楊心怡 劉飛鳳 郝俊杰

側(cè)支循環(huán)作為動態(tài)腦保護系統(tǒng),被認為是大腦儲備功能的關(guān)鍵要素,當急性腦缺血事件發(fā)生時,可以為中斷血流提供旁路途徑維持腦灌注,挽救更多缺血半暗帶的腦組織,改善神經(jīng)功能預(yù)后。如在大腦中動脈(middle cerebral artery, MCA)閉塞患者中,因軟腦膜側(cè)支(leptomeningeal collaterals,LMCs)數(shù)量不同會造成最終梗死體積有很大差異[1]。研究證實,LMCs可以通過自身循環(huán)促進缺血半暗帶受損神經(jīng)細胞恢復(fù)、穩(wěn)定腦部血流量、減輕缺血缺氧對腦組織的損傷,從而改善患者臨床癥狀[2]?？旖荨蚀_的評估LMCs是缺血性腦卒中急性期血管開通治療中關(guān)鍵步驟,目前應(yīng)用較多的評估方式主要包括經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler sonography,TCD),電腦斷層血管攝影術(shù)(computed tomography angiography,CTA),多模式CT,多模式MRI,數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)等。除此之外,國內(nèi)外對于改善LMCs以期提高臨床預(yù)后也成為研究熱點。

一、側(cè)支循環(huán)的分級

側(cè)支循環(huán)根據(jù)解剖學結(jié)構(gòu)主要分為三級：一級側(cè)支即Willis環(huán),是最主要的代償途徑,為固有側(cè)支,難以調(diào)節(jié)及干預(yù);二級側(cè)支主要包括連接大腦前、中、后動脈遠端,以及大腦后部和小腦主動脈之間的LMCs,頸內(nèi)動脈分支(如眼動脈)和頸外動脈分支(如面動脈、上頜動脈、枕動脈)之間的吻合[3],MCA在Willis 環(huán)之外,因而MCA閉塞的患者主要通過次級側(cè)支——MCA與大腦前動脈(anterior cerebral artery,ACA)和(或)大腦后動脈(posterior cerebral artery,PCA)之間的LMCs來改善局部血供[4];三級側(cè)支循環(huán)即新生毛細血管,多在腦組織缺血3～4 d后建立,通過增加腦側(cè)支循環(huán)的面積及數(shù)量而提高缺血腦組織的血流灌注[5]。

二、LMCs的影像評估方法

LMCs的評估主要包括解剖評估與功能評估,目前評估的方法主要有TCD、CTA、多模式CT、多模式MRI、DSA等。

TCD是一項無創(chuàng)、經(jīng)濟、重復(fù)性強的檢查。當MCA閉塞時,TCD可見ACA和PCA的高速低阻血流信號,這一特征性的血流動力學表現(xiàn)稱為分流[6]。分流是MCA閉塞時LMCs存在的可靠證據(jù),與常規(guī)造影有良好的相關(guān)性,其敏感度為81%,特異度為76.7%[7]。由于TCD很難對三級側(cè)支進行準確評價,以及骨窗缺失、對操作醫(yī)生依賴性強等缺陷，在急診沒有得到廣泛應(yīng)用。

CTA無創(chuàng)、快捷、可靠的優(yōu)勢在急診的作用凸顯,可以使包括顱內(nèi)及顱外所有血管的側(cè)支血流同時可視,其臨床應(yīng)用不僅限于Willis環(huán)等大血管的評估,也能很好的評估LMCs。在病理狀態(tài)下,側(cè)支循環(huán)的顯示通常是延遲的。因此，應(yīng)用傳統(tǒng)的單時相CTA可能會低估側(cè)支循環(huán)的程度。多時相或動態(tài)CTA在傳統(tǒng)CTA基礎(chǔ)上,增加掃描時相,可分別對動脈期、靜脈期、靜脈后期進行多次掃描。根據(jù)軟腦膜血管內(nèi)的造影劑廓清情況、軟腦膜血管患側(cè)和健側(cè)強化程度的對比、軟腦膜血管相對于健側(cè)強化峰值的延遲來對腦側(cè)支循環(huán)進行分級評估。通過相關(guān)軟件的快速處理分析,得到臨床治療前腦側(cè)支循環(huán)的詳細情況,可信度高,有助于臨床決策和預(yù)測臨床預(yù)后[8]?；贑TA的側(cè)支循環(huán)ASITN/SIR評分在臨床試驗中應(yīng)用廣泛,與臨床結(jié)果有良好的相關(guān)性[9]。動態(tài)CTA可以提供顱底到顱頂?shù)哪X血管時間分辨圖像,可視化反映軟腦膜動脈等所有血管,軟腦膜動脈在大小及逆行充盈時間的變異性與血流調(diào)節(jié)相關(guān),與CTP聯(lián)合可以更好地闡釋潛在的生理機制及與臨床預(yù)后的關(guān)系[10],且在評估LMCs狀態(tài)上具有與DSA高度一致性的結(jié)論[11]。

磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)具備安全、無創(chuàng)的優(yōu)勢,三維時間飛躍法磁共振血管成像(3 dimension time of flight magnetic resonance angiography，3D-TOF MRA)最為常用,但是LMCs非常細小,3D-TOF MRA無法對其直觀評價。通過觀察MCA狹窄或閉塞患者影像,發(fā)現(xiàn)病變同側(cè)ACA、PCA較對側(cè)血管增粗、分支增多、末梢延長等,稱之為“偏側(cè)優(yōu)勢”,間接代表了MCA狹窄或閉塞時有效LMCs形成。Uemura等[12]將MRA與DSA進行比較,證實MCA中M1段閉塞患者中,PCA的偏側(cè)優(yōu)勢可以代表通過PCA的LMCs,液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上的血管高信號(hyperintense vessels on FLAIR,FHV)多見于缺血性腦卒中急性期,與血流動力學有關(guān),表示軟腦膜血管內(nèi)緩慢逆行的血流,也提示側(cè)支循環(huán)不足造成的嚴重缺血[13]。磁敏感成像(susceptibility-weighted imaging,SWI)是利用磁場中不同物質(zhì)的磁敏感性差異而成像的一種新型磁共振技術(shù),其中,LMCs的等級被證實與急性缺血性腦卒中SWI中的“顯著的皮層靜脈影”(prominent cortical veins,PCV)程度相關(guān)[14]。定量磁共振血管造影(quantitative magnetic resonance angiography,QMRA)可以同時反映顱內(nèi)主要血管的血流量,而不使用示蹤劑或造影劑,是頸內(nèi)動脈或MCA狹窄或閉塞的LMCs功能評估的方式之一[15]。灌注MRI也可用于LMCs的功能評估,軟腦膜區(qū)的灌注延遲即反映了LMCs的存在,與金標準DSA有良好的相關(guān)性[16]。

傳統(tǒng)DSA仍是檢查血管解剖結(jié)構(gòu)的金標準,可動態(tài)反映逆行側(cè)支灌注情況用于LMCs血流的評估[17]。大血管閉塞的腦卒中患者是取栓術(shù)及取栓前造影術(shù)的潛在人選,LMCs的血管造影評估有助于取栓術(shù)的評估。然而,基于其有創(chuàng)性、用時長的特點,通常用于可能需要接受血管內(nèi)治療的患者。

三、LMCs對缺血性腦卒中的影響

(一)LMCs對缺血性腦卒中發(fā)生的影響

LMCs在缺血性腦卒中的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。良好的LMCs會減少梗死病灶的數(shù)量,縮小最終梗死病灶體積[18]。WAISD研究證實豐富的側(cè)支循環(huán)開放能夠降低顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者缺血性腦卒中發(fā)生風險,其中LMCs狀態(tài)對同一腦血管供血區(qū)內(nèi)的腦卒中復(fù)發(fā)具有顯著的獨立預(yù)測價值,較好的LMCs代償可降低70%～99%狹窄癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者的腦卒中復(fù)發(fā)風險(P=0.0427),但會增加50%～69%狹窄癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者的腦卒中復(fù)發(fā)風險(P<0.0001),這可能與狹窄的不穩(wěn)定、粥樣斑塊移動、順行血流與側(cè)支血流競爭造成血流速度減慢有關(guān)[19]。近期研究提示,通過狹窄部位的順行血流與LMCs具有互補作用,嚴重粥樣硬化狹窄的患者更依賴于這些血流維持狹窄遠端腦灌注[20]。

(二)LMCs對缺血性腦卒中進展的影響

LMCs循環(huán)與缺血性腦卒中急性期進展相關(guān)。通過造影對永久性MCA閉塞的實驗動物LMCs進行評估,證實其與早期梗死增長率的指數(shù)相關(guān),且能預(yù)測梗死體積漸進性生長[21]。Marks等[22]對60例MCA閉塞患者分組進行側(cè)支循環(huán)評分,發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)良好的患者神經(jīng)功能缺損輕,梗死體積小,且發(fā)生梗死體積擴大的風險明顯降低。不僅如此,利用多相CTA對MCA閉塞缺血性腦卒中患者的LMCs進行評分,發(fā)現(xiàn)其可獨立預(yù)測進展為惡性大腦中動脈型腦梗死的風險,對再灌注治療提供了依據(jù)[23]。

(三)LMCs在缺血性腦卒中再灌注治療中的作用

良好的LMCs循環(huán)有助于缺血性腦卒中患者狹窄血管再通、提高再灌注治療成功率、延長血管內(nèi)介入治療的時間窗、降低發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率及復(fù)發(fā)的風險。通過造影評估LMCs的研究,證實了LMCs條件不良與溶栓后出血轉(zhuǎn)化及大量出血轉(zhuǎn)化(>25 mL)相關(guān)。其中LMCs不良組出血及大量出血的概率分別達到40.6%和25%,而LMCs良好組僅為18.1%和2.78%,這與LMCs不良者梗死體積大、缺血區(qū)灌注延遲有關(guān)[24]。研究顯示[25],血管內(nèi)介入治療的再通率高于靜脈溶栓,但血管再通率與臨床結(jié)局并不匹配,可能由個體間LMCs差異引起。Ribo等[26]發(fā)現(xiàn),對于LMCs循環(huán)較好的缺血性腦卒中患者,癥狀出現(xiàn)起超過5 h接受血管內(nèi)治療仍能取得良好預(yù)后。ESCAPE試驗在血管內(nèi)治療入組標準中增加了多相CTA上LMCs循環(huán)開放≧50%的的要求并取得陽性結(jié)果,也證實LMCs的評估對治療決策的制定有重要意義[27]。

(四)LMCs對缺血性腦卒中預(yù)后的影響

豐富的LMCs也是近端顱內(nèi)血管閉塞患者長期良好預(yù)后的獨立預(yù)測因子[28]。Madelung等[29]對187例MCA閉塞患者研究提示,基線時CTA上反映的LMCs狀態(tài)能夠預(yù)測接受靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的患者的早期神經(jīng)功能改善、功能預(yù)后、死亡及出血轉(zhuǎn)化,將LMCs分成良好、中等和較差3組,其中側(cè)支狀態(tài)良好的患者中,72.7%的患者獲得了良好的功能預(yù)后,而側(cè)支循環(huán)一般及較差的患者中分別只有43.2%和22.7%。Galego等[30]通過TCD、DSA、CTA等檢查對大動脈閉塞型腦卒中患者急性期進行LMCs的評估,證實LMCs不良與患者接受再灌注治療后24 h的嚴重腦水腫相關(guān),其比例高達43.6%,而腦水腫可導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、腦疝、臨床表現(xiàn)惡化和預(yù)后不佳等。通過4D CTA對LMCs進行評分,證實了良好的LMCs可以預(yù)測心源性栓塞型腦卒中患者的良好預(yù)后,而不是大動脈粥樣硬化型腦卒中患者。這可能是由于大動脈粥樣硬化型腦卒中患病前側(cè)支循環(huán)大多已代償良好,繼之的慢性動脈狹窄則易造成深部梗死,LMCs無法挽救[31]。

四、影響LMCs的危險因素及分子機制

高血壓能夠影響單側(cè)頸總動脈閉塞大鼠LMCs的生長,可能是通過抑制血管內(nèi)皮細胞功能、增加流體剪切力等機制,其中血管緊張素受體2拮抗劑可以預(yù)防這種情況發(fā)生[32]。Arsava等[33]證實,在近端MCA閉塞患者中,隨著年齡增長,LMCs的數(shù)量會減少并造成不良的臨床預(yù)后。 Chan等[34]發(fā)現(xiàn)高血壓伴隨高齡對小鼠LMCs的結(jié)構(gòu)有聯(lián)合的負面影響,使肌源性血管收縮反應(yīng)增加、血管舒張反應(yīng)受損,阻礙血流流動,最終導(dǎo)致LMCs稀疏,在MCA閉塞時導(dǎo)致更大的灌注不足和更少的可挽救組織,其機制可能與L型鈣離子通道有關(guān)。Seeters等[35]研究發(fā)現(xiàn),入院時較低的血糖水平與LMCs的代償相關(guān),應(yīng)激性高血糖不利于急性缺血性腦卒中患者側(cè)支循環(huán)的建立。Menon等[36]回顧性分析206例單側(cè)MCA閉塞患者資料發(fā)現(xiàn),代謝綜合征、高尿酸血癥、高齡與急性缺血性腦卒中患者的基線不良LMCs狀態(tài)獨立相關(guān),其中,代謝綜合征和高尿酸血癥是可改變的決定因素,運動、高纖維和低脂飲食、體重減輕、二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、他汀類藥物、血管緊張素受體拮抗劑、低嘌呤飲食、黃嘌呤氧化酶抑制劑和促尿酸排泄劑都是潛在的干預(yù)措施。LMCs的形成也受到腦白質(zhì)疏松嚴重程度的影響,研究表明,LMCs形成的程度與腦白質(zhì)疏松呈負相關(guān)[37]。

LMCs的發(fā)生、生長與多種因子相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達決定了LMCs的密度[38]。Chalothorn等[39]的動物實驗證實,細胞內(nèi)的氯化物通道4(chloride intracellular channel-4 protein,CLIC4)能夠調(diào)節(jié)胚胎LMCs的形成,對于出生后新生側(cè)支的數(shù)量直徑的穩(wěn)定起重要作用,無CLIC4基因的大鼠LMCs循環(huán)血管顯著減少,從而使MCA閉塞后梗死面積顯著增加。當頸總動脈閉塞時,粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)能夠增強LMCs循環(huán),減少MCA閉塞后的梗死體積[40]。Yukami等[41]證實糖尿病造成腦血管慢性低灌注,與腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)慢性刺激腦血管有關(guān),造成內(nèi)皮功能障礙,而不僅僅是單純高血糖,在頸總動脈閉塞前減低TNF-α水平可恢復(fù)LMCs的生長。

五、改善LMCs的方法及思考

多項動物實驗增加軟腦膜血供以期減少梗死體積、改善臨床預(yù)后也被證實有效,如高劑量白蛋白[42]、短暫的主動脈阻塞(transient aortic occlusion,TAO)[43]、定期進行有氧運動(regular aerobic exercise,RAEx)[44]等,增強側(cè)支血流是恢復(fù)缺血區(qū)的重要方法,然而我們對人體內(nèi)LMCs循環(huán)的作用機制仍有限,包括國內(nèi)外在內(nèi)的很多臨床試驗都以期有突破性的進展,然而大型隨機試驗很少在急性缺血性腦卒中患者當中進行,并經(jīng)常提示陰性結(jié)果,比如ALIAS研究證實高劑量白蛋白并不能改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)及功能預(yù)后[45]。利用NeuroFlo部分阻塞主動脈的SENTIS研究以增強腦灌注也只證實了其安全性而未證明其改善預(yù)后的有效性[46]。這些失敗的原因是多方面的,如需進一步研究需要嚴格篩選患者,充分評估干預(yù)措施。研究證實多種藥物都能夠促進側(cè)支循環(huán),從而改善血供,如他汀類、尤瑞克林和丁苯酞等,但這幾種藥物都是促進新生毛細血管、改善微循環(huán)而起效,作用于二級側(cè)支并起效的藥物仍亟待研究[47,49]。

六、展望

LMCs對缺血性腦卒中急性期發(fā)病程度、臨床治療策略、病情發(fā)展及遠期臨床預(yù)后發(fā)揮重要作用,改善LMCs是腦卒中二級預(yù)防的重要組成部分,促進其生長的影響因子及影響機制眾多,當前認識有限,臨床試驗有待進一步研究,以期獲得重大突破。