楊洋 張曉紅 黃鶴

230061 合肥市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性全身炎癥性疾病，影響約1%的人口，典型病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。流行病學(xué)研究表明，RA患者的心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)風(fēng)險(xiǎn)增加，傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的存在并不能解釋這一人群心血管事件發(fā)生率升高的原因。在RA患者中，以血清炎癥介質(zhì)升高和內(nèi)皮功能障礙為特征的炎癥環(huán)境，為動(dòng)脈粥樣硬化和心肌細(xì)胞功能障礙的發(fā)生發(fā)展提供了適宜的條件。評(píng)估和預(yù)測(cè)RA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)是非常困難的，部分原因是缺乏有效的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算模型。因此，評(píng)估預(yù)測(cè)CVD風(fēng)險(xiǎn)并優(yōu)化管理對(duì)于RA患者仍然是一個(gè)重大的臨床難題。本文旨在從流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制上總結(jié)目前對(duì)RA患者CVD的認(rèn)識(shí)，并對(duì)RA患者的CVD評(píng)估和管理的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 流行病學(xué)

大量研究和薈萃分析表明，RA患者具有較高的CVD發(fā)病率和死亡率。在一項(xiàng)包括911 618例RA患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，CVD占所有死亡原因的39.6%[1]。另一項(xiàng)包括14項(xiàng)觀察性研究的薈萃分析指出，RA患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了48%，其中心肌梗死和充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了68%和87%[2]。最近，瑞典一項(xiàng)基于全國(guó)性人口的隊(duì)列研究報(bào)告稱，RA患者的急性冠狀動(dòng)脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加了約40%(HR=1.41，95%CI：1.29～1.54)，而且RA患者可能出現(xiàn)比急性冠狀動(dòng)脈綜合征更嚴(yán)重的短期結(jié)果[3]。

另外一項(xiàng)基于一般人群的大型研究將年齡≥15歲的RA患者與無(wú)RA的個(gè)體進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，RA患者和無(wú)RA個(gè)體的死亡率分別為232/10 000人年(95%CI：228～236)和184/10 000人年(95%CI：182～186)?？傮w而言，RA患者全因死亡率增加，但年齡特定死亡率分析表明，45歲以下患者的死亡率過(guò)高是由呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)疾病造成的[4]。大多數(shù)以一般人群為基礎(chǔ)的研究來(lái)自歐洲和北美，而最近對(duì)中國(guó)患者進(jìn)行的橫斷面研究顯示，與年齡和性別匹配的對(duì)照相比，RA患者的缺血性心臟病和慢性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加了約兩倍[5]。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

2.1 全身炎癥和內(nèi)皮功能紊亂

RA和一些CVD被認(rèn)為是慢性炎癥性疾病。在RA的臨床前階段，免疫系統(tǒng)的自我耐受性降低，產(chǎn)生各種自身抗體，從而激活免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞向關(guān)節(jié)滑膜浸潤(rùn)這一臨床癥狀階段的發(fā)生。這是一個(gè)涉及大量細(xì)胞因子的復(fù)雜過(guò)程，包括腫瘤壞死因子α(tumer necrosis factor α，TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)。而TNF-α、IL-17、IL-6和IL-1β等細(xì)胞因子在RA和CVD患者中水平均較高[6]。它們參與內(nèi)皮細(xì)胞活化，是滑膜組織中形成血管翳的關(guān)鍵步驟，也是動(dòng)脈粥樣硬化性CVD的發(fā)病機(jī)制。內(nèi)皮活化誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)趨化因子和粘附分子，使白細(xì)胞遷移到關(guān)節(jié)腔或血管內(nèi)膜，進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞招募，從而導(dǎo)致局部炎癥形成和發(fā)展。IL-17是誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)促進(jìn)中性粒細(xì)胞招募的一種趨化因子。局部T1輔助細(xì)胞釋放干擾素-γ，與TNF-α和IL-17一起，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，消除內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用[7]。在RA的炎癥環(huán)境中，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊極不穩(wěn)定，容易破裂。TNF-α和IL-17還能抑制一氧化氮和血栓素合成，并與IL-1一起增加組織因子的產(chǎn)生和活化。同樣，IL-6增加纖維蛋白原水平，而IL-6受體信號(hào)通路在冠心病中起重要作用[8]。

細(xì)胞因子靶向治療的研究結(jié)果證實(shí)了細(xì)胞因子和炎癥在RA發(fā)病機(jī)制中的作用。例如，在冠心病患者中，抗Il-1β治療顯著降低了隨后心血管事件的發(fā)生率，且與降脂無(wú)關(guān)[9]。此外，IL-6受體抑制減少了急性心肌梗死后肌鈣蛋白T的炎癥反應(yīng)和釋放[10]。血管內(nèi)皮功能障礙與血管擴(kuò)張受損，與高炎癥標(biāo)記物，如高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)呈正相關(guān)[11]。此外，RA人群冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-介質(zhì)厚度增加[12]。而NLRP3炎癥小體可能是RA并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥過(guò)程的一個(gè)潛在機(jī)制[13]。

2.2 脂質(zhì)紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化

RA和其他全身炎癥性疾病均與一種獨(dú)特的血脂異常有關(guān)，其特征是三酰甘油含量高、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平低。雖然脂蛋白水平很低，但心血管風(fēng)險(xiǎn)卻出現(xiàn)了矛盾的增加。這種“脂質(zhì)悖論”的解釋是，低脂蛋白水平與炎癥狀態(tài)相關(guān)，炎癥與心血管事件獨(dú)立相關(guān)，因此脂蛋白水平比膽固醇水平更具解釋意義。低脂蛋白水平與血沉和CRP升高有關(guān)。此外，臨床上HDL在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生了變化，它不僅沒有抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用，反而增強(qiáng)了LDL的氧化和泡沫細(xì)胞形成[14]。這種促炎HDL因蛋白質(zhì)組的改變，并不能有效地結(jié)合卵磷脂-膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致膽固醇清除不充分，從而發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)。促炎HDL水平與急性期蛋白(包括血清淀粉樣蛋白A和補(bǔ)體因子)和RA疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)。隨著炎癥得到控制，LDL水平上升，而HDL逐漸轉(zhuǎn)為抗炎形式。因此，hs-CRP在兩年以上降低至少10 mg/L與LDL升高和HDL膽固醇流出能力增加有關(guān)[15]。

2.3 高凝狀態(tài)

不斷有證據(jù)表明RA患者存在高凝狀態(tài)。上文闡述了細(xì)胞因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞影響的一些相關(guān)病理生理學(xué)機(jī)制，同樣在RA患者中，纖維蛋白原、血管性血友病因子、D-二聚體、組織纖溶酶原激活物抗原和血小板的濃度是升高的。CD40-CD40L通路可能是導(dǎo)致RA患者高凝狀態(tài)增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的另一途徑，它在RA中被強(qiáng)化，并與CD40的遺傳變異相關(guān)。對(duì)CVD中這一途徑的研究表明，可溶性CD40L水平可預(yù)測(cè)心肌梗死的發(fā)生，并與斑塊破裂和血栓形成有關(guān)[16]。

2.4 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥和肥胖已被證實(shí)與一般人群中CVD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在RA患者中，吸煙會(huì)增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而高血壓甚至?xí)黾幽贻p人患CVD的風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析顯示，高血壓(RR=2.24，95%CI：1.42～3.06)、吸煙(RR=1.5，95%CI：1.15～1.84)、肥胖(RR=1.16，95%CI：1.03～1.29)、2型糖尿病(RR=1.94，95%CI：1.58～2.30)、高膽固醇血癥(RR=1.73，95%CI：1.03～2.44)均可增加CVD的發(fā)病率[17]。傳統(tǒng)上，CVD與腹部肥胖和體質(zhì)指數(shù)升高有關(guān)，雖然這些關(guān)聯(lián)仍然適應(yīng)于RA患者，但體重減輕和低體質(zhì)指數(shù)與RA患者CVD死亡率密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與RA患者死亡率下降有關(guān)，這一“肥胖悖論”似乎是代謝性體重減輕導(dǎo)致炎癥增加帶來(lái)死亡率升高的結(jié)果[18]。此外，RA患者有更高的代謝綜合征(肥胖、葡萄糖耐受不良、血脂異常和高血壓)發(fā)病率，這進(jìn)一步表明了RA和CVD之間的相互作用所涉及的各種因素是非常復(fù)雜的，不止一條途徑參與其中。

2.5 家族史及遺傳因素

關(guān)于家族史如何影響RA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)存在相互矛盾的證據(jù)。然而，這兩者之間的遺傳聯(lián)系在其他地方得到了證實(shí)。一項(xiàng)研究表明，擁有HLA-DRB1*04抗原等位基因的RA患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，且與HLA-DRB1*0404的相關(guān)性更強(qiáng)。HLA-DRB1*04等位基因也與RA治療耐藥、內(nèi)皮功能障礙和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)有關(guān)。除了與HLA-DRB1*表面抗原等位基因相關(guān)外，位于HLA內(nèi)外的其他基因多態(tài)性似乎同樣影響著RA的CVD患病風(fēng)險(xiǎn)。IL-6-174C等位基因與RA患者的CVD增加有關(guān)，這與載體血清中IL-6水平升高相對(duì)應(yīng)。其他遺傳關(guān)聯(lián)包括TNF超家族基因，特別是編碼TNF-α和TNF-β細(xì)胞因子的基因。這些已被提出為RA發(fā)展的危險(xiǎn)因素，并與血管炎癥有關(guān)。在RA患者中存在特定等位基因已被證實(shí)會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)[19]。

3 RA患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

鑒于RA患者的CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，及時(shí)診斷和評(píng)估CVD至關(guān)重要，由于涉及不同因素，對(duì)這些患者而言心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估十分復(fù)雜。為了降低臨床實(shí)踐的復(fù)雜性，一些計(jì)算一般人群CVD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具已發(fā)生了重大變化。其中一個(gè)工具是SCORE，它可估計(jì)10年致命CVD風(fēng)險(xiǎn)[20]。其他還包括弗拉明漢分?jǐn)?shù)、QRISK1和QRISK2及PROCAM，同樣可評(píng)估10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。除了QRISK2之外，其他工具并未考慮RA的存在，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了這些人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)[21]。因RA增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，而獨(dú)立于其他因素，2016年更新的 EULAR建議當(dāng)評(píng)估RA患者時(shí)，心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)算數(shù)值應(yīng)乘以1.5。另外，由于風(fēng)險(xiǎn)取決于疾病活動(dòng)，建議每5年對(duì)RA患者進(jìn)行1次CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[22]。在RA中，血清生物標(biāo)記物已經(jīng)研究證實(shí)可作為心血管終點(diǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)?？紤]到hs-CRP在整個(gè)CVD過(guò)程中的作用，Renold評(píng)估方法將其納入了風(fēng)險(xiǎn)模型[23]。血液流動(dòng)介導(dǎo)的擴(kuò)張和臂動(dòng)脈反應(yīng)測(cè)試有助于估計(jì)內(nèi)皮功能，通過(guò)血流介導(dǎo)的擴(kuò)張來(lái)測(cè)量?jī)?nèi)皮功能已被證實(shí)可獨(dú)立預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件，并且早期跡象表明，通過(guò)臂動(dòng)脈法估計(jì)內(nèi)皮功能障礙可以用于RA患者的早期預(yù)測(cè)[24]。心臟CT和CAC評(píng)分是用于量化RA患者風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)代成像技術(shù)。眾所周知，與超聲技術(shù)類似，CAC可有效預(yù)測(cè)一般人群心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[25]。此外，遺傳和血清學(xué)標(biāo)記物正在研究中，以評(píng)估CVD在RA患者中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。人類白細(xì)胞抗原、細(xì)胞因子、脂肪因子、內(nèi)皮細(xì)胞活化標(biāo)志物及其相關(guān)基因均與RA患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)展顯著相關(guān)[19]。年齡調(diào)整也應(yīng)考慮在RA患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，因?yàn)槟贻p的RA患者往往有較高的冠心病發(fā)病率。此外，如前所述，血脂異常同樣值得特別注意[26]。

4 RA患者的管理

在RA人群中，慢性炎癥現(xiàn)已被認(rèn)為是加速動(dòng)脈粥樣硬化的驅(qū)動(dòng)因素。有效的疾病控制似乎是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及其后果的關(guān)鍵。RA患者使用的每一種藥物都有可能影響其CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。生物制劑與更好的CVD結(jié)果相關(guān)?？癸L(fēng)濕藥物，特別是甲氨蝶呤可降低50%的死亡率。此外，甲氨蝶呤的使用降低了血沉和CRP，并提高了總膽固醇和HDL水平。研究還表明，16個(gè)月的抗TNF治療不僅與較低的心血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而且影響疾病的嚴(yán)重程度和死亡率。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了這樣一個(gè)概念，即RA血管炎癥的減少與動(dòng)脈粥樣硬化的改善有關(guān)[27]。另外一項(xiàng)為期20年的隨訪研究證實(shí)了RA早期治療的益處，在這項(xiàng)研究中，44%的患者死亡，然而，在疾病發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)接受抗風(fēng)濕藥物治療的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)低于未接受治療的患者[28]。JAK抑制劑如托西珠單抗增加了患者體內(nèi)HLD-C和LDL-C含量，使用托法替尼的患者主要不良心血管事件發(fā)生率與安慰劑相似，隨著時(shí)間的推移，這種風(fēng)險(xiǎn)并未增加。然而，2017年發(fā)生的靜脈血栓栓塞事件導(dǎo)致FDA對(duì)JAK抑制劑發(fā)布了強(qiáng)制性報(bào)告，魯索替尼與門靜脈血栓形成有關(guān)，靜脈血栓栓塞被認(rèn)為是JAK抑制劑藥物一種重要不良反應(yīng)[29]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑與降低RA合并高血壓患者的心肌梗死的發(fā)生率有關(guān)，可能是與抗炎和抗高血壓效應(yīng)有關(guān)。對(duì)于RA患者，也應(yīng)考慮盡早啟動(dòng)他汀類藥物應(yīng)用，即使在沒有血脂異常的情況下也是如此，因?yàn)檫@類患者具有CVD的高風(fēng)險(xiǎn)特征，他汀的抗炎效果及降脂性能已被證實(shí)具有有效的預(yù)防和保護(hù)RA患者的作用[30]。吸煙不僅與CVD的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，也與RA相關(guān)疾病進(jìn)展和降低其他藥物療效相關(guān)。另外，需要更好的策略來(lái)解決高血壓等可改變的危險(xiǎn)因素，包括對(duì)患者的宣傳教育或迅速轉(zhuǎn)診至初級(jí)保健醫(yī)院，以改善這一脆弱患者群體的結(jié)局[31]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與一般人群相比，RA患者的兄弟姐妹患急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加了23%，這表明RA和急性冠狀動(dòng)脈綜合征之間可能存在共同的易感性。因此，在健康管理期間詢問RA家族史可能有助于檢測(cè)和解決在原本被認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)的患者中的亞臨床CVD風(fēng)險(xiǎn)[32]。

5 小結(jié)

雖然RA發(fā)生在大約1%的普通人群中，但CVD對(duì)RA患者的影響尤為嚴(yán)重，目前是RA患者發(fā)病和死亡的主要原因。慢性炎癥似乎是連接RA和CVD的主要潛在致病因素。這與內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)異常、高凝狀態(tài)和早期動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)?？癸L(fēng)濕藥物和生物制劑的使用已被證實(shí)不僅可以控制RA，還可以控制CVD風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)在這一高危人群中采用早期發(fā)現(xiàn)和積極管理CVD的方法，同時(shí)控制傳統(tǒng)的CVD危險(xiǎn)因素，包括高血壓、高脂血癥、吸煙和糖尿病等。另外仍需進(jìn)一步研究，以幫助確定和建立這一弱勢(shì)群體的理想管理策略，并為今后在這一領(lǐng)域制定準(zhǔn)則提供信息。

利益沖突：無(wú)