郭麗君

100191 北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科

一直以來，人們對于生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold，BRS)的熱衷，即期待它能成為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療領(lǐng)域的又一里程碑式突破。BRS的兩個重要特點(diǎn)是既要保留藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的物理和生物學(xué)優(yōu)勢，同時還要具有支架框架和涂層材料隨時定期降解吸收的作用。理論上講，BRS的優(yōu)勢應(yīng)包括支架結(jié)構(gòu)材料的降解吸收可使血管張力得到完全恢復(fù)、避免長期雙抗血小板治療的需求、防止長期金屬遺留物對血管壁的潛在惡化作用(如誘發(fā)炎癥反應(yīng)、再狹窄、新生內(nèi)膜粥樣硬化和極晚期支架血栓)、有利于靶病變節(jié)段血管的再次經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或外科冠狀動脈旁路移植術(shù)血管吻合等。

BRS的核心是具有高度生物相容性的可吸收高分子材料，包括支架框架和載藥涂層。第一代BRS的代表應(yīng)屬雅培的Absorb BVS，其框架平臺是左旋聚乳酸(PLLA)，載藥(依維莫司)涂層是外消旋聚乳酸(poly D， L-lactide，PDLLA)，這些高分子材料完全降解吸收需要3年甚或高達(dá)5年時間。Absorb BVS自2006年起至2017年9月宣布停止市場銷售的10年時間內(nèi)，全世界有超過15萬例的患者接受了這種支架的治療。ABSORB Ⅱ和Ⅲ、ABSORB China和Japan的系列臨床研究的薈萃分析顯示，BVS術(shù)后1年內(nèi)，無論是患者相關(guān)事件(patient-oriented composite endpoint，POCE)，還是靶病變失敗和支架血栓發(fā)生率，均不劣于DES[1]。然而，2016年發(fā)布的ABSORB Ⅱ研究的3年結(jié)果則顯示，與DES比較，BVS有更多的晚期管腔丟失和POCE，尤其是靶病變相關(guān)心肌梗死和1年后支架血栓發(fā)生率顯著增加。ABSORB Ⅲ的2年隨訪結(jié)果也有類似的發(fā)現(xiàn)，分析將BVS事件率升高的原因歸于小血管病變(直徑≤2.25 mm)。而2013年啟動的ABSORB China研究的3年隨訪結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)BVS的上述事件率高于DES[2]?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報道的BVS亞急性的、可能與支架相關(guān)的血栓發(fā)生率為0.42%～1.37%，并且在急性冠狀動脈綜合征患者中最高達(dá)1.42%，整體略高于最新一代DES。ABSORB Ⅱ研究4年和5年的隨訪結(jié)果已經(jīng)發(fā)布，BVS和DES的POCE，包括支架血栓發(fā)生率并無差異。

正當(dāng)全世界都在矚目BRS時代已經(jīng)到來的時刻，美國雅培公司于當(dāng)?shù)貢r間2017年9月8日以市場銷量未達(dá)預(yù)期為由宣布了停止BVS全球市場銷售的聲明。所謂一石激起千層浪，促使人們對BRS反思和再認(rèn)識，如它發(fā)揮了人們對它的預(yù)期作用嗎？支架血栓等事件發(fā)生率增加的原因是什么？患者和(或)靶血管/病變因素？置入技術(shù)操作因素？支架材料/設(shè)計(jì)因素？

我們應(yīng)該承認(rèn)，第一代BRS并未滿足人們對它的所有期許，臨床研究顯示的病變治療作用只是不劣于DES，而適應(yīng)證范圍不及DES，安全性終點(diǎn)(術(shù)后1年)似乎高于DES，結(jié)構(gòu)降解吸收時間長達(dá)3年以上，大大超過個體血管自然愈合的時長。的確，考慮影響支架失敗的3個因素，我們通過選擇適當(dāng)大小的靶血管、對病變充分預(yù)擴(kuò)張、影像學(xué)指導(dǎo)的支架大小選擇和理想后擴(kuò)張結(jié)果評價(PSP技術(shù))，某種程度上改善了BRS的效果，特別是術(shù)后1年的結(jié)果。但現(xiàn)有研究顯示，BRS極晚期支架血栓好發(fā)于術(shù)后16～27個月[3]，光學(xué)相干斷層成像提供的病理學(xué)機(jī)制包括42%的支架血栓病變處可見支架結(jié)構(gòu)不連續(xù)，其次是貼壁不良和新生內(nèi)膜粥樣硬化各占18.4%，而僅有不到20%的病變表現(xiàn)為支架擴(kuò)張不足及支架結(jié)構(gòu)非內(nèi)皮化等。這些結(jié)果提示，BRS支架材料和設(shè)計(jì)本身可能是其極晚期失敗的重要原因。

Absorb BVS和目前在研的BRS的可吸收框架材料主要是PLLA，少部分是以鎂或鐵為材料基質(zhì)或聚碳酸酯，載藥涂層材料也基本類似。支架結(jié)構(gòu)厚度和寬度是提供血管壁徑向支撐力的物理基礎(chǔ)，但這些結(jié)構(gòu)參數(shù)恰恰早已被證實(shí)是支架失敗的客觀原因。與新近一代DES比較，Absorb BVS的結(jié)構(gòu)厚度為150～160 μm，幾乎是DES的3倍，因此，BVS術(shù)后可能誘發(fā)管腔血流湍流、內(nèi)皮化延遲而發(fā)生急性、亞急性和晚期支架血栓。在BRS材料降解吸收過程中，較大的結(jié)構(gòu)厚度和寬度也可能是材料降解不均勻、部分結(jié)構(gòu)脫垂誘發(fā)極晚期支架血栓的主要原因。第一代BRS均存在結(jié)構(gòu)偏厚的弊端，第二代BRS的研發(fā)主要致力于在保持足夠支撐力的前提下，減少結(jié)構(gòu)厚度和(或)寬度[4]，在研和已投入臨床研究的第二代BRS的結(jié)構(gòu)厚度正在逐漸變薄，同樣以PLLA為框架的第二代Absorb BVS的厚度≤99 μm，一些以鎂或鐵為框架基質(zhì)的BRS結(jié)構(gòu)厚度趨向更薄。改善BRS設(shè)計(jì)的第二個努力方向是減少載藥量，促進(jìn)快速內(nèi)皮化，以期減少降解過程中的結(jié)構(gòu)脫垂。然而，至今還未見加速高分子材料降解速度的報道。

基于BRS設(shè)計(jì)方面的改進(jìn)，其臨床應(yīng)用再現(xiàn)曙光，尤其是國內(nèi)BRS的研究正在如火如荼地進(jìn)行[5]。首先，國產(chǎn)BRS——NeoVas經(jīng)過近十年的研發(fā)，終于在2019年初獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市。NeoVas的框架同樣為PLLA，藥物載體為PDLLA，總體結(jié)構(gòu)厚度170 μm、寬度180 μm，載藥量(西羅莫司)15.3 μg/mm2。盡管仍有較厚的結(jié)構(gòu)厚度，但框架寬度略有減少。臨床隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，經(jīng)過嚴(yán)格的PSP操作，術(shù)后1、2和3年的患者或器械相關(guān)事件，包括支架血栓發(fā)生率類似于DES，好于ABSORB Ⅱ和Ⅲ的結(jié)果；OPC(Objective Performance Criteria)研究的2年結(jié)果顯示，NeoVas支架血栓發(fā)生率與金屬支架Xience相當(dāng)，并顯著低于第一代Absorb BVS支架。Firesorb是另外一種已進(jìn)入臨床研究的國產(chǎn)BRS，同樣以PLLA為支架框架和PDLLA為西羅莫司載體，結(jié)構(gòu)厚度100～125 μm。FUTURE Ⅰ，即這種薄壁BRS的FIM研究證實(shí)了其臨床應(yīng)用的可行性和較好的6個月和1年的臨床和影像學(xué)結(jié)果。同期，國產(chǎn)的XinSorb BRS也完成了FIM研究，隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中。除了以PLLA為BRS框架外，以Fe-N為基質(zhì)的BRS結(jié)構(gòu)總厚度減少至70 μm，西羅莫司載體仍是PDLLA，該支架設(shè)計(jì)各方面性能類似于Co-Cr Xience Prime支架。FIM臨床研究正在中國和馬來西亞進(jìn)行。

縱觀目前針對BRS研發(fā)理念的改進(jìn)和初步的臨床研究結(jié)果，人們對BRS的應(yīng)用前景仍充滿期望。未來的BRS將會更貼近理想化，支架材料會更具有生物相容性，薄壁的框架結(jié)構(gòu)將會提供有效的徑向支撐力和良好的腔內(nèi)血流，而支架結(jié)構(gòu)均勻一致的快速降解將是我們面臨的堅(jiān)硬堡壘。

利益沖突：無