趙韌 韓雅玲

110016 沈陽，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科 全軍心血管病研究所

自介入心臟病學奠基人Gruentzig于1977年完成醫(yī)學史上具有劃時代意義的首例經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)開辟冠心病非外科手術(shù)治療的新時代起，經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)技術(shù)經(jīng)歷了從PTCA到金屬裸支架(bare metal stent，BMS)再到藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)時代的變遷，特別是2001年問世的DES，使PCI術(shù)后靶血管再狹窄率顯著下降至5%～10%，DES逐步成為PCI治療的主流策略。但是，隨著臨床研究的深入及病例的長期隨訪，發(fā)現(xiàn)DES遠未達到PCI技術(shù)的完美境界，如金屬框架和載藥涂層聚合物的永久存留，會繼發(fā)一系列血管壁病理生理過程，并影響患者隨后的客觀評價和治療選擇。在此情形下，“介入無置入”的新理念首先在歐洲應(yīng)運而生，其中脫穎而出的是藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)，它是目前最成熟的無置入介入技術(shù)，這也從此開啟了PCI治療領(lǐng)域的又一次革命。

1 “介入無置入”理念的興起與應(yīng)用

DCB是將球囊導(dǎo)管作為把抗增生藥物輸送至血管病變局部的工具，到達病變部位后，通過球囊擴張與血管內(nèi)膜的短時間(30～60 s)接觸完全釋放抗增生藥物，由此抑制內(nèi)膜增生而達到降低再狹窄的目的，同時由于沒有異物殘留在血管壁，可避免金屬異物存留及藥物聚合物載體的持續(xù)刺激，降低炎癥及血栓發(fā)生率。DCB結(jié)合了單純球囊擴張術(shù)和藥物洗脫支架術(shù)的雙重優(yōu)勢，使這一新技術(shù)獨樹一幟，近年來逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，開始引領(lǐng)PCI技術(shù)朝向最前沿的方向發(fā)展。

早在1991年，Harvey Wolinsky就提出使用紫杉醇DCB來預(yù)防PTCA后的再狹窄，但在如何增加球囊與血管壁接觸瞬間血管壁對藥物的攝取率、發(fā)揮抗內(nèi)皮細胞增生的藥效上遇到了瓶頸。直到2000—2002年間，有研究者篩選出了一種基于將紫杉醇和造影劑碘普羅胺混合的藥物涂層方法，使PCI后新生內(nèi)膜面積減少63%，從而顯著降低了再狹窄發(fā)生率，并且血管內(nèi)皮化良好，未發(fā)生術(shù)后血栓，從而奠定了DCB技術(shù)的核心內(nèi)容即藥物混合基質(zhì)涂層的堅定基石。

2004年，Bruno Scheller等在Circulation雜志上發(fā)表了關(guān)于DCB預(yù)防PTCA后再狹窄的動物研究數(shù)據(jù)，驗證了DCB輸送抗增生藥物和抑制增殖的有效性，證明了DES的藥物緩釋技術(shù)對于預(yù)防再狹窄并非必需。此項研究結(jié)果促使研究者們開始尋求DCB在支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)、小血管病變、分叉病變等各類病變治療中的可行性，不斷豐富臨床循證證據(jù)。

2006年起，陸續(xù)發(fā)表的PACCOCATH ISRⅠ/Ⅱ、PEPCADⅡ、KurashikiⅠ/Ⅱ、ISAR DESIRE Ⅲ、SEDUCE、PEPCAD DES和PEPCAD China ISR等多個DCB對比傳統(tǒng)球囊血管成形術(shù)或BMS或一代及二代DES的臨床研究，給出了DCB在治療各類ISR療效及安全性方面的豐富而確鑿的循證數(shù)據(jù)。

相應(yīng)地，多個國際指南/共識/文件開始涉及DCB的臨床應(yīng)用推薦。2010年，歐洲心臟病協(xié)會聯(lián)合歐洲心胸外科學會(ESC/EACTS)共同發(fā)布的心肌血運重建指南就將DCB推薦用于治療BMS-ISR。2014年，ESC/EACTS的指南更將DCB的適應(yīng)證更新為適用于各類ISR(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))。同時，DCB也成為了第一個被英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)評估項目推薦的器械。DCB被正式提升至治療ISR金標準的地位，“介入無置入”的理念從此得到廣泛認可并快速傳播。

中國歸屬于PCI數(shù)量大國，2018年全國PCI超過90萬例。隨著支架使用數(shù)量的增加，ISR問題也日益嚴重，DCB無置入介入治療技術(shù)無疑革新了國內(nèi)眾多介入醫(yī)生的理念。早在2012年，國內(nèi)首次發(fā)起了在中國人群中評價DCB對比紫杉醇藥物洗脫支架(paclitaxel-eluting stent，PES)治療DES-ISR的安全性及有效性研究，即PEPCAD China ISR研究，這是一項前瞻性、多中心(國內(nèi)17家中心220例DES-ISR)隨機對照研究，2年隨訪結(jié)果顯示，DCB治療DES-ISR的療效及安全性與PES比較差異無統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果不僅填補了DCB在中國人群中應(yīng)用研究的空白，也進一步提高了國內(nèi)醫(yī)生進行“介入無置入”實踐的信心。2014年，由原沈陽軍區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士牽頭的中國人群的BEYOND研究是另一項前瞻性、多中心(國內(nèi)10家中心入選222例分叉病變)隨機對照優(yōu)效設(shè)計的研究，主要探討國產(chǎn)DCB治療分叉病變的安全性和有效性。結(jié)果顯示，與對照組比較，DCB顯著降低了靶病變直徑狹窄程度。研究中使用的DCB已于2017年12月6日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市，成為第一個國產(chǎn)DCB品牌，也是國際首個獲批應(yīng)用于分叉病變的DCB。

2 “介入無置入”理念的前景

DCB治療現(xiàn)已是多個指南推薦的ISR標準適應(yīng)證，并成為中國專家共識中治療小血管病變、分叉病變的優(yōu)選方案。此外，DCB技術(shù)仍在不斷拓展其新的適應(yīng)證，例如，單純DCB治療冠狀動脈近端大血管病變的研究結(jié)果十分喜人。2018年，EuroPCR大會上公布了首個評估DCB治療冠狀動脈大血管病變效果的隨機對照(DCB比BMS)研究的9個月隨訪結(jié)果，顯示DCB治療的主要不良心血管事件發(fā)生率明顯低于BMS(1.9%比12.4%，P=0.00034)，且術(shù)后僅接受1個月的雙聯(lián)抗血小板治療，DCB組的靶病變血管重建率為0，提示對于高齡、需要抗凝或存在出血高風險的患者，DCB可以作為冠狀動脈原位大血管病變的介入治療方案之一[1]。目前，國內(nèi)很多專家也具有應(yīng)用單純DCB治療冠狀動脈大血管病變的經(jīng)驗，不少學者認為DCB對部分患者人群的冠狀動脈大血管病變療效甚至有可能趕超小血管，我們期待這個推測能在之后更大規(guī)模人群的研究中得到更有力的循證支持。

DCB用于治療基線ST段抬高型心肌梗死的相關(guān)臨床研究較少，但2019年EuroPCR大會上公布的REVELATION研究結(jié)果則帶來了令人鼓舞的消息，DCB治療急性冠狀動脈綜合征的療效和安全性不劣于DES[2]。國內(nèi)也有學者正在及計劃在國人中開展DCB治療ST段抬高型心肌梗死的臨床研究，結(jié)果讓我們拭目以待。DCB在其他心血管疾病如冠狀動脈慢性完全閉塞病變、長彌漫、靜脈橋血管、周圍血管疾病等領(lǐng)域的應(yīng)用也一直在研究中，雖目前公布的相關(guān)研究尚少，但相信隨著更多研究者的介入，亦將成為今后的研究熱點。

此外，DCB產(chǎn)品本身也在不斷升級優(yōu)化中，如對其核心技術(shù)藥物涂層的研發(fā)。目前，國際及國內(nèi)大規(guī)模使用的DCB產(chǎn)品均采用紫杉醇與藥物載體碘普羅胺的混合基質(zhì)涂層。與此不同，現(xiàn)在臨床廣泛應(yīng)用的DES所載藥物均為西羅莫司或其衍生物類，研究已證實從療效和安全性上考慮，西羅莫司或其衍生物類DES要優(yōu)于第一代PES。因此，新一代DCB的研發(fā)中，西羅莫司衍生物將是替代紫杉醇的絕好藥物，不過這種設(shè)計的DCB是否能帶來比紫杉醇更好的療效和安全性尚不清楚。Ali等[3]最新發(fā)表在JACC： Cardiovascular Interventions雜志上的一項隨機、多中心臨床對照試驗顯示，一款新型西羅莫司涂層球囊(4 μg/mm2)與臨床證實的紫杉醇涂層球囊(3 μg/mm2)相比，在治療冠狀動脈再狹窄病變中有等同的療效[術(shù)后6個月，紫杉醇涂層球囊組節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失為(0.21±0.54)mm，西羅莫司涂層球囊組為(0.17±0.55)mm，兩組間12個月的臨床事件亦無差異]。雖然該研究樣本數(shù)量有限(50例)，但毫無疑問給予了我們更多的信心投入到西羅莫司涂層球囊的深入探索中。由于西羅莫司本身的特性，其較紫杉醇進入血管壁的時間長，而從藥物球囊與血管壁需要短時接觸快速起效的作用方式上來講，用何種藥物載體或賦形劑對于西羅莫司涂層球囊就顯得尤為重要。正在研究中的藥物載體或賦形劑有丁基化羥基甲苯、微孔球囊、磷脂賦形劑及細胞吸附技術(shù)等，以優(yōu)化西羅莫司被血管壁吸收后的藥代動力學過程。期盼這些新一代DCB在臨床試驗及循證過程中有更好的表現(xiàn)。

總之，DCB作為“介入無置入”理念的最成熟代表，從出現(xiàn)到被世人所認知、接受與認可，走過了一段快速發(fā)展的道路。隨著更多DCB臨床數(shù)據(jù)的驗證及臨床病例實踐和隨訪的積累，相信“介入無置入”的理念及DCB技術(shù)能真正惠及越來越多的心血管病患者。

利益沖突：無