魏曉晶，高彥露，康志霞，苗 晶綜述，朱 丹，于雪凡審校

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運(yùn)動神經(jīng)元的慢性致死性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力和萎縮，進(jìn)行性加重。其病因、發(fā)病機(jī)制均不明確，迄今為止還未發(fā)現(xiàn)特效治療方法，患者平均生存期僅3～5 y。其中5%～10%為家族性ALS(fALS)，90%～95%為散發(fā)性ALS(sALS)。本文綜述ALS在臨床表現(xiàn)及相關(guān)生物標(biāo)記物等方面的發(fā)展歷程，重點(diǎn)介紹ALS神經(jīng)電生理及神經(jīng)影像等技術(shù)的應(yīng)用，利于臨床明確診斷。

1 臨床表現(xiàn)

長久以來,肌萎縮側(cè)索硬化一直被認(rèn)為是一種僅局限于運(yùn)動神經(jīng)元變性的疾病,隨著相關(guān)研究的不斷豐富，目前發(fā)現(xiàn)其可出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)、錐體外系和認(rèn)知功能等多系統(tǒng)的非典型臨床表現(xiàn)。

針對運(yùn)動系統(tǒng)的受損，肌萎縮側(cè)索硬化以腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、肌萎縮、肌無力、肌束顫動等上、下運(yùn)動神經(jīng)元損害為主要癥狀。隨著病情進(jìn)展，呼吸肌受累無力并進(jìn)行性加重，最終因呼吸衰竭或球部癥狀引起吸入性肺炎及肺部感染影響壽命。ALS起病形式具有異質(zhì)性，多為單一部位起病，隨后進(jìn)展至縱向解剖部位相鄰的下一區(qū)域，臨床主要分為肢體起病(約65%)及球部起病(30%)。既往研究提示起病部位不同對于終點(diǎn)事件及生存時間的影響亦不相同，ALS具有區(qū)域易感性的特點(diǎn)，呼吸功能的完成主要依靠膈肌作用，其主要由頸髓支配，與支配上肢的頸膨大與球部的延髓和高頸髓距離較近，故球部和上肢起病患者更易出現(xiàn)呼吸肌無力及萎縮，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。相比之下，下肢起病患者球部受累相對延遲，是一個相對良性的病程。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，ALS感覺系統(tǒng)不受累，但隨著診斷技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)ALS患者存在多種感覺異常癥狀，如痛溫度覺障礙，少數(shù)可合并振動覺、關(guān)節(jié)位置覺障礙[1]。此外，目前越來越多研究顯示部分ALS患者病程中可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，且考慮患者運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前，認(rèn)知及行為損害便已存在。隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)心理檢查量表、神經(jīng)病理學(xué)及神經(jīng)免疫學(xué)等深入研究以及相應(yīng)篩查技術(shù)在臨床應(yīng)用，對于ALS合并認(rèn)知損害的認(rèn)識不斷提高。臨床大約50%的患者可合并認(rèn)知及行為的改變，10%～15%患者達(dá)到額顳葉變性的程度[2]。ALS患者合并輕度認(rèn)知及行為受損表現(xiàn)類似于額顳葉功能異常，多為執(zhí)行功能受累，早期表現(xiàn)為語言流暢性受累和注意力缺失，國外研究提示球部起病患者較易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，關(guān)于機(jī)制的假說[3]有：球部皮質(zhì)代表區(qū)較接近額葉，出現(xiàn)癥狀時患者額顳葉結(jié)構(gòu)也受到損害，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙等相關(guān)表現(xiàn)。一項(xiàng)關(guān)于ALS合并額顳葉變性患者影像相關(guān)研究顯示，其中將患者的氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描圖像(FDG-PET)進(jìn)行NeuroQ分析顯示，均呈現(xiàn)額葉或顳葉為主的低代謝，并未見頂葉及大腦后部皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)出現(xiàn)病變，進(jìn)一步支持患者視知覺、視空間等功能相對保留，目前尚無ALS患者合并視空間障礙相關(guān)報道。ALS患者疾病后期出現(xiàn)走路不穩(wěn)，甚至跌倒，考慮除雙下肢無力引起之外，亦存在共濟(jì)失調(diào)。除運(yùn)動、感覺系統(tǒng)受累外，ALS患者亦可出現(xiàn)便秘、尿急、勃起功能障礙、直立性低血壓等自主神經(jīng)功能受損癥狀。近年來關(guān)于ALS睡眠障礙的關(guān)注逐漸增加，ALS患者終末階段常常伴隨多種困擾，活動障礙、肌束震顫、吞咽困難、肌肉痙攣、唾液分泌增多、呼吸費(fèi)力等疾病相關(guān)癥狀致使患者覺醒次數(shù)增多，導(dǎo)致睡眠破碎。以及疾病進(jìn)展中對患者的創(chuàng)傷，引起焦慮、抑郁的情緒，引起患者入睡困難。ALS患者病程中可出現(xiàn)呼吸肌無力，患者夜間睡眠呼吸障礙(SDB)包括中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(CSAHS)、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)、和混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(MSAHS)。早期對ALS患者睡眠呼吸障礙研究提出并無OSAHS出現(xiàn)[4]。疾病早期階段，中樞性事件發(fā)生比例較高，且多于快速眼動相(REM)出現(xiàn)，考慮為REM睡眠期主要依靠膈肌收縮維持同時患者膈肌受累，部分也由于患者夜間呼吸中樞興奮性減低。 隨著疾病進(jìn)展，呼吸肌受累嚴(yán)重逐漸無力，以及部分患者伴有球麻痹，均有OSAHS發(fā)生。

ALS發(fā)病機(jī)制尚不清，存活期較短，給患者及每個家庭帶來極大的創(chuàng)傷。近幾年來，探索能夠反映疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物成為研究的熱點(diǎn)，缺乏評估患者預(yù)后的特異性指標(biāo)，目前相關(guān)檢查主要如下。

2 生物標(biāo)記物

2.1 神經(jīng)電生理學(xué) ALS診斷主要基于臨床癥狀、體征及肌電圖檢查，缺乏有效的其他的檢查方法，ALS的肌電圖的主要表現(xiàn)為進(jìn)行性失神經(jīng)(纖顫電位和正銳波)與慢性神經(jīng)再生(運(yùn)動單位電位時限延長、波幅增高)，在臨床出現(xiàn)無力的臨床癥狀或體征之前，對應(yīng)的肌肉運(yùn)動單位數(shù)目已經(jīng)大量丟失，肌電圖檢測時通常表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害，因此臨床確診ALS要求肌電圖檢查于(延髓、頸、胸、腰骶)中至少有3個區(qū)域存在神經(jīng)源性損害，廣泛神經(jīng)源性損害的肌電圖改變并非僅見于ALS，亦可見于如肯尼迪病、脊髓性肌萎縮、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、遺傳性運(yùn)動神經(jīng)病、多灶性運(yùn)動神經(jīng)病、頸椎病合并腰椎病、慢性周圍神經(jīng)病等。ALS不影響感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路。2008 年提出的Awaji 標(biāo)準(zhǔn)[5]特別強(qiáng)調(diào)了束顫電位對ALS 的診斷意義，認(rèn)為束顫電位是神經(jīng)源性損害的肌肉正在進(jìn)行失神經(jīng)支配的重要證據(jù)，在疾病初期未發(fā)現(xiàn)纖顫電位和正銳波的肌肉中，束顫電位可作為急性失神經(jīng)改變的證據(jù)，意義等同于纖顫電位和正銳波。既往研究提示束顫電位對早期ALS及特定部位失神經(jīng)支配具有一定診斷意義。但肌電圖為有創(chuàng)檢查，可重復(fù)性較低，因此肌肉超聲及RNS隨之出世。

Bromberg 等[6]曾在ALS患者中觀察到低頻重復(fù)電刺激波幅衰減，近年來有研究表明，曾有文獻(xiàn)報道單纖維肌電圖能夠判斷ALS預(yù)后，因此推測RNS 也可應(yīng)用于ALS預(yù)后判斷。近年來專家逐漸意識到出現(xiàn)RNS可能機(jī)制為ALS的病理過程是一個下運(yùn)動神經(jīng)元不斷變性和肌纖維“ 失神經(jīng)-神經(jīng)再支配-失神經(jīng)”的連續(xù)過程，新生的神經(jīng)肌肉接頭沒有足夠的時間成熟，由于非成熟的軸突芽生釋放乙酰膽堿(Ach)減少，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭的傳遞非常不確定。另外，由于ALS起病隱襲，不同患者的耐受程度不同，有些患者在體格檢查時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)明顯無力，但仍認(rèn)為自己的肢體力量正常，這顯然會影響對病程的準(zhǔn)確判斷，也可能成為影響結(jié)果的一個因素。

2.2 神經(jīng)生化 ALS臨床起病形式多樣化，早期識別困難，可能引起發(fā)病至診斷存在一定延遲，國內(nèi)外報道顯示診斷延遲時間為8～14個月,因此，醫(yī)學(xué)工作者一直致力于尋找可以早期診斷及判斷疾病進(jìn)展和預(yù)后的有價值的生物標(biāo)記物。多數(shù)報道均提示神經(jīng)絲蛋白是有效的生物標(biāo)記物，對于診斷ALS具有較好的靈敏性和特異性。研究提示在病情進(jìn)展快速的ALS及以上運(yùn)動神經(jīng)元損害為主的ALS患者中，腦脊液磷酸化重鏈(pNfH)具有較高的水平。而神經(jīng)絲輕鏈(NFL)則于疾病早期階段明顯增高，對患者預(yù)后有一定警示作用。ALS發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前提出很多假說，主要有氧化應(yīng)激、神經(jīng)興奮毒性等。臨床研究顯示[7]血清尿酸與ALS疾病進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)，通過增強(qiáng)神經(jīng)元抗氧化應(yīng)激能力，尿酸對神經(jīng)元變性、氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有一定保護(hù)作用。既往研究顯示血肌酐可以對肯尼迪病患者運(yùn)動障礙程度給出反映并預(yù)測患者預(yù)后[8]，既往一項(xiàng)關(guān)于ALS與健康對照的回顧性研究指出，血肌酐下降可能反映疾病進(jìn)展[9]。對此相關(guān)的研究數(shù)據(jù)將患者基線期血肌酐水平與ALSFRS-R評分和FVC值進(jìn)行分析，提示ALS患者基線期血肌酐水平可能反映疾病嚴(yán)重程度，一定程度上還可能預(yù)測疾病進(jìn)展速度，并推測血肌酐可能對某一特定類型具有強(qiáng)預(yù)測性。國內(nèi)亦有相關(guān)報道[10]顯示高甘油三酯可能對ALS具有保護(hù)性作用。

2.3 神經(jīng)遺傳 ALS病因及致病機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果，主國為長期的環(huán)境暴露(農(nóng)藥[11]、金屬元素[12]、病毒感染、神經(jīng)毒素)，隨著測序技術(shù)及分子生物學(xué)的飛速進(jìn)展，自1993年在ALS患者中發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突變后，陸續(xù)有新的致病基因被發(fā)現(xiàn)，臨床上對于ALS患者進(jìn)行的基因檢測也越來越廣泛。目前發(fā)現(xiàn)大約2/3的fALS和5%的sALS與這些基因突變相關(guān)[13]。提示在ALS發(fā)病中遺傳因素的作用可能遠(yuǎn)超出我們的預(yù)想。

一項(xiàng)薈萃分析顯示由于地區(qū)及種族之間的差異，亞洲人群ALS與歐洲突變譜并不一致。對于基因突變的發(fā)生率，其中歐洲較高的依次為C9orf72、SOD1、TARDBP、肉瘤融合基因，與之不同的，亞洲人群為SOD1、肉瘤融合基因、C9orf72、TARDBP。房效莉等[14]詳細(xì)報道了ALS與神經(jīng)變性病，如帕金森病、額顳葉癡呆、阿爾茨海默病(AD)、包涵體肌炎(IBM)在基因、發(fā)病機(jī)制及病理上存在部分重疊。在病理中發(fā)現(xiàn)特異性的病理學(xué)包涵體為神經(jīng)變性病的特異性表現(xiàn)。值得注意的是，ALS及以上所有神經(jīng)變性病的主要蛋白組成部分均包含TDP-43，這也為間接證實(shí)了它們?yōu)橐粋€疾病譜。

2.4 神經(jīng)影像 目前對于ALS患者下運(yùn)動神經(jīng)元的損害可以通過肌電圖早期發(fā)現(xiàn)，并且通過對ALS功能評分間接反映下運(yùn)動神經(jīng)元損害。對于上運(yùn)動神經(jīng)元的損害，只能根據(jù)病理征、腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、假性球麻痹等體征來評價。近年來，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注MRI對于ALS的意義。新的影像技術(shù)的出現(xiàn)極大地推動了ALS研究的快速發(fā)展，國內(nèi)外均有報道[15，16]揭示應(yīng)用磁共振波譜來檢測腦中央前回皮質(zhì)下、內(nèi)囊后肢和大腦腳等椎體術(shù)走行部位的N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)等代謝物濃度來反映神經(jīng)組織生化代謝改變，以此評估ALS的上運(yùn)動神經(jīng)元損害情況。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究顯示[17]，與健康對照相比， 而對于血氧水平依賴(BOLD)功能核磁共振成像(fMRI)應(yīng)用于ALS的研究，主要分為任務(wù)太fMRI和靜息態(tài)fMRI兩種，前者主要將獲取的數(shù)據(jù)與特定的運(yùn)動及運(yùn)動外任務(wù)結(jié)合，后者針對于存在運(yùn)動障礙不能配合前者完成任務(wù)的患者，對靜息狀態(tài)下腦功能活動進(jìn)行研究，幫助我們在探索ALS運(yùn)動系統(tǒng)受累之外，其他領(lǐng)域累及情況。磁共振彌散張量成像(DTI)在評價ALS患者的錐體束損傷方面的作用越來越受到重視,國內(nèi)一項(xiàng)對照研究[18]顯示,通過對比ALS與健康對照患者大腦腳和內(nèi)囊后肢FA值以及內(nèi)囊后肢ADC值,考慮其對評估上運(yùn)動神經(jīng)元受損有一定輔助診斷意義。這與國外報道結(jié)果[19]一致。

綜上所述,ALS是一種累及多系統(tǒng)的變性疾病,并與FTD、AD等神經(jīng)變性病在發(fā)病機(jī)制、病理學(xué)、基因等多方面存在部分重疊，隨著神經(jīng)遺傳、神經(jīng)生化、神經(jīng)電生理及神經(jīng)影像等方面研究的深入進(jìn)展，更多有效的、可靠的生物標(biāo)志物組合起來應(yīng)用于臨床診斷及評估預(yù)后，對于ALS的早期診斷及病情評估與監(jiān)測具有重要臨床意義。