孫燕紅,陳天玉綜述，梁建民審校

睡眠障礙疾病在兒童及青少年中較常見。兒童及青少年處于生長發(fā)育關鍵時期，良好睡眠可促進生長發(fā)育、提高機體免疫力，與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶存儲功能密切相關。各種睡眠障礙疾病導致睡眠時間及質(zhì)量不足，常與多種精神疾病伴發(fā)，會影響兒童及青少年身體健康、智力發(fā)育，導致情緒、認知和社會心理問題。兒童及青少年常見睡眠障礙疾病包括：失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病、異態(tài)睡眠、周期性肢體運動障礙、不寧腿綜合征。盡管睡眠障礙性疾病在兒童及青少年期較常見且危害嚴重，但人們對此類疾病的認識和關注較成人睡眠障礙疾病仍顯不足。本文就兒童及青少年期常見睡眠障礙性疾病進行綜述。

1 正常兒童睡眠

睡眠尤其對于發(fā)育中腦組織屬重要的神經(jīng)活動。睡眠包括快動眼睡眠和非快動眼睡眠，與覺醒狀態(tài)構成動態(tài)復雜的神經(jīng)生理過程，受大腦皮質(zhì)調(diào)控的腦干激活-抑制網(wǎng)狀神經(jīng)通路調(diào)節(jié)，涉及神經(jīng)通路激活和抑制機制。目前認為，睡眠由晝夜節(jié)律系統(tǒng)和睡眠/喚醒平衡系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)[1]。晝夜節(jié)律系統(tǒng)包括睡眠/覺醒周期、體溫調(diào)節(jié)周期、激素分泌(褪黑素和皮質(zhì)醇)和血壓調(diào)節(jié)等循環(huán)變化，由外環(huán)境中信號分子介導同步化，如光照激活視網(wǎng)膜的光感受器，抑制松果體分泌褪黑素，促進覺醒。睡眠/喚醒平衡系統(tǒng)可通過生物驅(qū)動維持體內(nèi)平衡。腺苷是大腦生化活動副產(chǎn)物(ATP脫磷酸作用)，在腦內(nèi)積累會促進睡眠，經(jīng)睡眠及休息時腺苷減少則促進覺醒。研究表明，腺苷直接注射到動物模型大腦睡眠相關腦區(qū)可使睡眠增加[1]。由于兒童及青少年大腦發(fā)育特點，兒童睡眠生理與成人不同，需要更長的睡眠時間。美國睡眠醫(yī)學會推薦：4～12月嬰兒推薦睡眠時間為12～16 h/d(包括小憩，以下相同);1～2歲兒童為11～14 h/d;3～5歲兒童應定期睡眠10～13 h/d;6～12歲兒童為9～12 h/d;13～18歲青少年為8～10 h/d[2]。

2 兒童睡眠障礙性疾病

睡眠障礙是指在具有足夠睡眠時間及良好的睡眠環(huán)境條件下，睡眠過程中出現(xiàn)的各種影響睡眠的異常表現(xiàn)。睡眠障礙在兒童及青少年期較常見，流行病學資料顯示，約25%的兒童曾出現(xiàn)過一種或以上的睡眠問題，當合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(如注意力缺陷多動障礙、孤獨癥、癲癇、頭痛等)，兒童及青少年睡眠障礙的發(fā)生率更高[3，4]。睡眠障礙可破壞正常睡眠結構，影響睡眠持續(xù)時間及質(zhì)量，常與原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病形成惡性循環(huán)，影響疾病的整體治療結局。兒童及青少年睡眠障礙性疾病種類較多，常見疾病包括：失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、發(fā)作性睡病、異態(tài)睡眠、周期性肢體運動障礙、不寧腿綜合征。

2.1 失眠 失眠是最常見的兒童睡眠障礙疾病，兒童中失眠發(fā)生率約15%～30%[5～7]，當伴有神經(jīng)發(fā)育問題時發(fā)生率可高達30%～80%[7]。兒童失眠常與情緒障礙、抑郁、自殺行為及行為問題相伴[7]，需引起足夠重視。根據(jù)睡眠障礙國際分類第三版(ICSD-3)指南，兒童失眠定義為：在具有足夠睡眠時間及良好睡眠環(huán)境的前提條件下：(1)至少有以下癥狀之一(由患者本人或看護者提出)：入睡困難、維持睡眠困難、早醒、睡前阻力、或在沒有父母或看護者干預下難以入睡；(2)在(1)基礎上伴有睡眠困難帶來的日間功能受損：疲勞或嗜睡，學習、工作能力受限，認知功能受損、情緒障礙或注意力不集中等行為問題[3]。慢性失眠定義為上述癥狀每周至少3 d，至少持續(xù)3個月[3]。目前認為失眠是一種高興奮性表現(xiàn)，是由興奮系統(tǒng)高度活躍或睡眠誘導途徑低活躍狀態(tài)引起，或二者同時存在。研究表明，自閉癥兒童的失眠與內(nèi)源性褪黑素失調(diào)有關[6]。

兒童失眠的臨床表現(xiàn)主要分為兩部分：夜間入睡和維持睡眠障礙及日間功能受損表現(xiàn)。研究表明，睡眠中斷對兒童情緒、記憶和行為有負面影響[6，7]，但具體機制不明。癲癇患兒中失眠發(fā)生率更高，失眠嚴重程度可隨癲癇發(fā)作增加而加重[4]，癲癇共患睡眠障礙通常會明顯影響患者的生活質(zhì)量，更易于出現(xiàn)抑郁癥狀[6，7]。失眠導致的睡眠時間及質(zhì)量不足會引起患兒白天疲乏、注意力不集中、學習能力下降，進而導致性格缺陷[7]。

診斷失眠關鍵在于詳細采集病史、量表測量、客觀評估。調(diào)查問卷是常用的病史采集方法，如兒童睡眠習慣問卷調(diào)查(CSHQ：包括睡眠時間、白天困倦、夜間醒來、習慣性入睡時間、打鼾等)。睡眠日記由患者或看護者連續(xù)記錄2 w，包括睡眠時間、估計睡眠時間、夜間醒來時間、起床時間和午睡時間，對失眠診斷有幫助。此外，活動記錄也可提供輔助客觀評估資料。

失眠的治療應基于詳細臨床評估(可能的誘發(fā)因素、睡眠習慣、共患病等)。病因治療是失眠治療的前提和基礎。兒童慢性失眠的一線治療方法是認知行為療法(cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I)，包括良好的睡眠衛(wèi)生和行為干預。目前尚無美國食品藥品監(jiān)督管理局或歐洲藥品管理局批準用于治療兒童失眠的藥物。當兒童及青少年失眠合并精神發(fā)育障礙時，褪黑素、抗組胺藥、抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物常被標簽外使用。美國DSM-V指南建議：當失眠作為共患病時，可確立失眠診斷，并針對失眠和共患病同時給予治療[3]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA) OSA是兒童睡眠相關呼吸障礙中的最常見類型，兒童發(fā)病率為1%～5%，部分由扁桃體肥大引起[7]。根據(jù)ICSD-3，兒童OSA需同時滿足以下A和B條件：A滿足以下≥1項：(1)打鼾；(2)睡眠中有屏氣、反常呼吸或呼吸暫停；(3)白天嗜睡，多動，行為或?qū)W習障礙。B多導睡眠監(jiān)測中有以下≥1項：(1)睡眠中發(fā)生≥1次/h阻塞性或混合性呼吸暫停/低通氣事件；(2)阻塞性低通氣模式(定義，≥25%全睡眠時間PaCO2>50 mmHg)，伴以下≥1項：a打鼾；b吸氣時鼻內(nèi)壓波形扁平；c胸腹反常呼吸運動[3，7]。

OSA臨床表現(xiàn)輕重不一，所有患兒均需臨床觀察及隨診，嚴重者需及時治療。打鼾是該病最常見表現(xiàn)，根據(jù)美國兒科學會修訂指南建議，多導睡眠檢查及專家意見評估是OSA的初篩手段，增值腺扁桃體肥大患兒的一線治療方案是手術切除，術后評估是否需聯(lián)合其他治療。對于手術禁忌證或術后輕癥患兒可經(jīng)鼻吸入皮質(zhì)類固醇激素治療[7]，對于肥胖或超重患兒建議控制體重。

2.3 發(fā)作性睡病 發(fā)作性睡病是一種以嗜睡為主要特征的的睡眠-覺醒障礙疾病，多發(fā)生于快眼動睡眠期。常見的臨床表現(xiàn)為日間過度睡眠、猝倒發(fā)作、入睡前/睡眠幻覺、睡眠麻痹。兒童及青少年發(fā)作性睡病一般起病在5歲以后，高峰為15歲[3]。根據(jù)國際睡眠障礙分類第3版(ICSD-3)將發(fā)作性睡病分為兩型：(1)發(fā)作性睡病1型(伴有猝倒)，以腦脊液下丘腦分泌素1(hypocretin-1，Hcrt-1)水平顯著下降為重要指標；(2)發(fā)作性睡病2 型(多不伴有猝倒)，通常腦脊液中Hcrt- 1水平無顯著下降[3]。

目前普遍認為發(fā)作性睡病1型是由于下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素(Hcrt)神經(jīng)元特異性喪失相關。下丘腦神經(jīng)元刺激不同部位腦神經(jīng)元，產(chǎn)生單胺、組胺和乙酰膽堿等遞質(zhì)來維持人體清醒狀態(tài)，1型患者因其神經(jīng)元特異性喪失而導致嗜睡發(fā)作。食欲素可以維持清醒狀態(tài)，發(fā)作性睡病患者存在食欲素缺乏[1]。此外，發(fā)作性睡病與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)具有高度相關性。不同資料顯示，90%以上1型患者攜帶HLA-DQB1*06:02[6，8]，但這種神經(jīng)元缺失的機制尚不清楚。研究表明，甲型鏈球菌和H1N1流感病毒感染與1型發(fā)病有關[8]?？傊l(fā)作性睡病1型被認為是一種免疫性疾病，但目前尚缺乏敏感記物。

發(fā)作性睡病的核心特征是慢性(3 m)，日間過度睡眠，猝倒發(fā)作，入睡前/睡眠幻覺和睡眠麻痹。幾乎每位患兒均有睡眠增多，部分患兒表現(xiàn)出多動和行為過激，可能與掩飾自身困倦疲乏感，最后出現(xiàn)記憶力減退、易激惹等行為問題，導致社會功能及學習功能受損，非故意傷害行為等安全問題也相應增加。出現(xiàn)猝倒發(fā)作的兒童發(fā)作性睡病約占60%～70%。研究表明，猝倒發(fā)作的臨床特征屬于復雜性低肌張力運動障礙，常表現(xiàn)為局部骨骼肌無力，如面部松弛、眼瞼下垂、張口、舌脫垂及僵硬等面部表情，稱為“猝倒面容”，不易被情感所誘發(fā)。此外，也可出現(xiàn)發(fā)作時言語含混不清。大多數(shù)兒童發(fā)作性睡病早期無猝倒發(fā)作，但在病程大約1 y后可能發(fā)展為猝倒癥。發(fā)作性睡病的另一個特點是，患者會快速進入快眼動睡眠，部分患兒可有視覺幻覺，在睡眠開始或覺醒時形成影子形狀的幻覺[6]，多數(shù)患兒幻覺形式趨于簡單化，如看見彩色圓圈、動物或者人物影像。另外，睡眠癱瘓通常持續(xù)數(shù)十秒至數(shù)分鐘，可由家長觸碰、搖晃或與其講話時終止。此時需注意與癲癇發(fā)作鑒別。此外，肥胖與性早熟，復雜性運動障礙，焦慮或抑郁均可見于發(fā)作性睡病患兒[6]。

事實上，半數(shù)以上成人發(fā)作性睡病患者起病于兒童時期，因?qū)Υ瞬≌J識不足，從起病到確診時間中位數(shù)可長達10.5 y。發(fā)作性睡病診斷以詳細的病史為基礎，并依賴以下方面：(1)系統(tǒng)體格檢查，尤其神經(jīng)系統(tǒng)檢查除外中樞性嗜睡；(2)量表檢測，如兒童日間嗜睡量表；夜間多導睡眠圖檢查(nocturnal polysomnogram，nPSG)、次日白天多次小睡潛伏期試驗(multiple sleep latency test，MSLT)；(3)基因亞型測定；腦脊液中Hcrt-1水平測定。發(fā)作性睡病1型的診斷標準需同時滿足患兒存在白天難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至少3個月以上；且滿足以下其中之一：(1)猝倒發(fā)作；(2)或經(jīng)過標準的多次MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象(sleep onset rapid eye movement sleep periods，SOREMP)，nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代一次白天MSLT中的SOREMP，或免疫反應法檢測腦脊液中Hcrt-1濃度≤110 pg/ml或<正常參考值的1/3。發(fā)作性睡病2型的診斷標準需同時滿足以下5點：(1)患者存在白天難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至少3個月以上；(2)標準MSLT檢查平均睡眠潛伏期 ≤8 min，且出現(xiàn)≥2次SOREMP，nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代一次白天MSLT中的SOREMP；(3)無猝倒發(fā)作；(4)未檢測腦脊液中Hcrt-1濃度，或免疫反應法測得Hcrt-1濃度≤110 pg/ml或>正常參考值的1/3；(5)嗜睡癥狀和/或MSLT結果無法用其他睡眠障礙如睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、睡眠時相延遲障礙、藥物使用或撤藥所解釋。

目前發(fā)作性睡病的治療分為非藥物治療和藥物治療兩方面。非藥物治療：如健康教育、處理猝倒發(fā)作及規(guī)律性日間小睡，良好的睡眠衛(wèi)生以減少日間過度睡眠。藥物治療：目的在于改善癥狀以維持接近或高于正常的覺醒度及社會功能。近年來主要使用精神興奮類藥物，如莫達非尼、哌甲酯改善日間過度睡眠。抗抑郁藥，如文拉法辛等控制猝倒發(fā)作。

2.4 異態(tài)睡眠 異態(tài)睡眠(parasomnias)通常被解讀為在進入睡眠或睡眠過程中出現(xiàn)的不正常身體事件或經(jīng)歷。異態(tài)睡眠可發(fā)生在非快眼動睡眠(NREM睡眠)或快眼動睡眠(REM睡眠)期，如噩夢、睡眠麻痹。異態(tài)睡眠的覺醒障礙是在NREM睡眠和完全醒來之間的分隔狀態(tài)。提高NR EM睡眠深度(如催眠藥物或剝奪睡眠)或增加睡眠中皮質(zhì)刺激(如環(huán)境聲音或其他睡眠障礙)可能會加重異態(tài)睡眠行為。異態(tài)睡眠的不穩(wěn)定狀態(tài)、循環(huán)交替模式的腦電圖生物標志物，被描述為一種具有睡眠副皮質(zhì)興奮的內(nèi)在振動。如多動癥、睡眠障礙性呼吸、先天遺傳因子和外部感染(如嘈雜環(huán)境)可能會增加循環(huán)交替模式活動，并促進異態(tài)睡眠。另一種解釋異態(tài)睡眠的原因是，在NREM睡眠期間，額葉激活導致基底神經(jīng)節(jié)受抑制，在行為發(fā)生期間激活中樞模式發(fā)生器(即運動神經(jīng)元功能組)引起。夢游包括走路或其他復雜行為，這些行為在慢波睡眠期發(fā)生，包括定向障礙、對問題的不完全反應、逆行性記憶障礙等。

夜驚和夢游常見于學齡前兒童，夜間恐怖發(fā)生率在3歲時可達21%，5歲時為13%。夢游在3歲時的發(fā)生率為2.6%，5歲時為5%[6]。夢游患兒較非夢游者更易出現(xiàn)困倦、疲勞、失眠、抑郁和焦慮癥狀，影響生活質(zhì)量。部分性覺醒是夢游的主要特征，表現(xiàn)為定向障礙，有時會感到不安，有時會從慢波睡眠被迫醒來，持續(xù)時間通常為5～15 min，也可持續(xù)數(shù)小時。夜驚常突然發(fā)生，表現(xiàn)為極度焦慮、恐懼和困惑，常伴哭泣或尖叫，以及自主神經(jīng)活動增強證據(jù)(如換氣過度、心動過速、發(fā)汗和肌動病)。夜驚常于學齡兒童，5歲時發(fā)生率達峰值(34%)，7歲時最低(10%)[6]。因夜驚和夢游與部分性覺醒屬同一范疇，5歲后夜驚患兒發(fā)生夢游的的可能性是無夜驚患兒的兩倍。夢游特征是起床后移動或其他復雜行為，夢游過程中可表現(xiàn)出困惑或茫然，眼睛常睜開，偶爾焦躁不安，可能伴有不尋常動作或發(fā)生危險傷害事件(如跌傷或墜樓)。癲癇發(fā)作易發(fā)生于NREM睡眠期，可能導致NREM期覺醒增多。兒童及青少年期常見睡眠障礙(如夜驚、夢魘與夢游癥)可能被誤診為癲癇性肌陣攣或其他癲癇發(fā)作，需注意鑒別。

異態(tài)睡眠的診斷主要建立在詳細臨床病史及相關錄像記錄基礎上。家族史也是重要線索，夢游患兒家庭成員有相似病史的可能性較普通人群高兩倍。引起睡眠剝奪的原因包括：睡眠剝奪本身(慢波睡眠補償性增加)、酒精、藥物(如苯二環(huán)類藥物抑制慢波睡眠)和不良環(huán)境刺激(如慢波睡眠中突然出現(xiàn)噪音)。若臨床病史提示非典型特征、伴隨睡眠障礙(如阻塞性睡眠呼吸暫停)、潛在傷害性行為或癲癇發(fā)作鑒別時需要進行夜間多導睡眠檢查。

覺醒管理首先包括家長睡眠衛(wèi)生教育，讓家長知曉兒童此類疾病的自限性質(zhì)和良性預后。病期管理包括：注意安全措施(如使用臥室門窗鎖、報警系統(tǒng)等)，告知觸發(fā)因素和加劇因素。定期覺醒是一種對睡眠恐懼的管理技巧，有直接和遠期益處。每晚均發(fā)生異態(tài)睡眠時，定期覺醒可能有效，具體指導照護者在晚上入睡后癥狀發(fā)生前15～30 min叫醒患兒，持續(xù)2～4 w。若發(fā)生頻繁或嚴重事件，可能嚴重受傷、暴力行為或嚴重破壞家庭，可配合藥物治療。最常用的藥物是慢波睡眠抑制劑，主要是苯二氮卓類藥物或三環(huán)抗抑郁藥。

2.5 睡眠相關運動障礙 睡眠相關運動障礙的常見類型有周期性肢體運動障礙(periodic leg movement during sleep,PLMS)和不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)。PLMS特點是重復、刻板的下肢動作，呈持續(xù)動態(tài)過程。隨年齡增長PLMS發(fā)病率增加，可發(fā)生于其他睡眠障礙疾病和某些醫(yī)療條件下，更多見于RLS患者。PLMS與交感神經(jīng)活動增高有關，伴隨夜間血壓和心率突然增加，下肢肌肉關節(jié)伸展。PLMS不是一種簡單的運動現(xiàn)象，其與皮質(zhì)和自主覺醒間的相互作用是復雜動態(tài)過程，具體涉及的病理生理學機制尚不完全清楚[9]。

RLS特點是在夜間或靜止狀態(tài)下，腿部不自主移動、活動，運動后減輕?；純撼ｓw驗燒灼、抓撓或疼痛感覺，或有鯊魚撕咬等怪異描述，常有睡眠中斷、啟動和維持睡眠困難。2013年國際RLS研究小組發(fā)布兒童RLS診斷標準如下：(1)患兒自己描述有移動腿的沖動，通常但并不總是伴隨腿部不適感；(2)休息或不動時(躺或坐)，移動腿的沖動和不適感出現(xiàn)或惡化；(3)移動腿(行走或腿部伸展)時不適感部分或完全消失；(4)移動腿的沖動和不適感只在夜晚出現(xiàn)，或夜晚較白天嚴重；(5)上述癥狀需排除其他疾病癥狀(如肌痛、靜脈瘀滯、腿部水腫、關節(jié)炎、痛性痙攣、位置不適、習慣性頓足)[10]。RLS患兒伴生長痛者較普通人群常見，發(fā)生率分別為80.6%和63.2%[10]。因此，部分RLS患兒肢體疼痛不能除外生長痛引起。RLS患兒常伴精神障礙，49.5%有情緒負面影響，包括缺乏活力、不能專注于學習等[10]。

睡眠相關運動障礙的治療包括心理行為療法[11]、睡眠眠干預等[12]。多巴胺激動劑可用于治療PLMS[10]，但療效存在爭議。多數(shù)兒童RLS與血清鐵降低有關，血清鐵水平降低者可首選補充鐵劑治療[5]。

3 小 結

小兒睡眠受生理、生物節(jié)律、發(fā)育、社會環(huán)境、父母應激、學習訓練等眾多因素影響。 睡眠-覺醒周期和睡眠模式也處于不斷發(fā)育成熟階段?？傮w上，約有25%的小兒出現(xiàn)過睡眠問題，某些特殊群體小兒更易發(fā)生睡眠障礙，如精神發(fā)育遲滯、視力缺陷、注意缺陷多動綜合征、抽動障礙、癲癇、孤獨癥、Rett綜合征、急慢性疼痛、哮喘等。睡眠障礙疾病不僅影響睡眠本身，還與多種精神心理疾病相關或相互促進，約20%學齡兒童睡眠障礙可損害注意、認知、記憶、警覺和語言能力，造成學習和品行問題，影響親子關系和母親負面行為增多。隨年齡增長，可能成為成年后睡眠障礙的主要預測指標之一[13]。因此，小兒睡眠障礙迫切需要更多關注，正確診治和管理兒童睡眠障礙疾病尤其重要。