王學(xué)浩， 周浩明

1 我國肝癌外科的發(fā)展歷程

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,盡管我國肝癌的人口標準化發(fā)病率近年來逐步下降,但發(fā)病粗率仍相對較高。據(jù)國際癌癥研究署發(fā)布的全球惡性腫瘤疾病負擔(dān)報道,每年我國新發(fā)肝癌病例和肝癌死亡病例均約占了全球病例的一半。手術(shù)切除腫瘤是治療肝癌的最有效方法。肝癌外科始于1888年,德國外科醫(yī)師Langenbuch報道成功實施了第1例肝癌切除術(shù);此后,陸續(xù)有多位醫(yī)師報道了肝臟切除手術(shù),并進行了技術(shù)上的發(fā)展和創(chuàng)新。我國開展這項工作相對較晚,但發(fā)展迅速。20世紀50年代以前,國內(nèi)未見相關(guān)肝切除術(shù)的報道。直至1958年,夏穗生和裘法祖教授報告了肝切除治療原發(fā)性肝癌的經(jīng)驗,從而打破了國內(nèi)肝臟是外科手術(shù)“禁地”的傳統(tǒng)觀念[1]。隨后,伴隨著以甲胎蛋白(AFP)檢測和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用,肝癌早診早治體系逐步建立并完善。在針對肝癌腫瘤生物學(xué)行為研究的基礎(chǔ)上,以手術(shù)為主的肝癌個體化綜合治療理念逐步建立。技術(shù)方面,伴隨著術(shù)前肝儲備功能評估[2-3]、影像學(xué)評估[4]、肝臟血流控制技術(shù)、腹腔鏡/機器人技術(shù)以及能量器械應(yīng)用等技術(shù)[5]的發(fā)展,越來越多的手術(shù)禁區(qū)被打破,手術(shù)安全性和臨床預(yù)后得到了顯著提高。肝癌肝移植技術(shù)也逐步開展并推廣,為更多肝癌患者帶來了新的希望。同時,國家加強了對肝炎和肝癌疾病的科普宣傳,人民群眾的健康意識逐步增強,降低了肝癌發(fā)病的風(fēng)險,促進了肝炎和肝癌的早診早治,進一步提高肝癌的整體療效。

2 我國肝癌外科的現(xiàn)狀

2.1 肝臟儲備功能的評估 我國大多數(shù)肝癌患者均伴有不同程度的肝硬化,術(shù)前肝功能的評估和圍術(shù)期肝功能保護備受外科醫(yī)生的關(guān)注。目前肝臟儲備功能的評估方法較多,包括常規(guī)血生化、綜合評分系統(tǒng)、肝細胞代謝功能測定、肝體積測量等[2-3]。吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)清除試驗是一種動態(tài)、定量評估肝細胞代謝功能的檢查方法,通過CT掃描三維重建可獲得殘余肝臟體積,具有微創(chuàng)、可操作性強、敏感度和特異度高等特點,在臨床已被廣泛應(yīng)用。但由于肝臟不同病變狀態(tài)下肝實質(zhì)功能存在不均一性,故其準確性受到了一定影響。功能影像學(xué)檢查如99mTc-GSA SPECT動態(tài)斷層顯像、Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描等[6],一方面能評估肝細胞儲備功能,另一方面結(jié)合了形態(tài)學(xué)檢查,實現(xiàn)了功能和結(jié)構(gòu)的聯(lián)合評估,是評估肝臟儲備功能較為準確的檢查。然而目前尚無一種方法能夠非常準確地評估肝臟儲備功能。

2.2 微創(chuàng)和精準治療 微創(chuàng)和精準治療是現(xiàn)代肝癌外科追求的重要目標。自1991年Reich等人實施首例腹腔鏡肝切除以來,腹腔鏡肝切除已在世界范圍內(nèi)廣泛開展。有數(shù)據(jù)表明,腹腔鏡肝切除與開腹肝切除長期生存效果相當,而圍術(shù)期并發(fā)癥顯著降低。目前,不同大小和部位的肝臟腫瘤均可經(jīng)腹腔鏡途徑切除,但存在操作困難、學(xué)習(xí)曲線較長、推廣應(yīng)用局限等缺點,在不同中心發(fā)展不平衡。近年來,達芬奇機器人肝切除技術(shù)克服了傳統(tǒng)腔鏡的一些技術(shù)缺陷,顯著提高了腹腔鏡下復(fù)雜操作的能力,但該系統(tǒng)尚存在費用昂貴、設(shè)備系統(tǒng)復(fù)雜等問題,限制了其廣泛推廣使用。

聯(lián)合術(shù)前影像學(xué)檢查和三維重建技術(shù)、精準手術(shù)規(guī)劃、術(shù)中超聲技術(shù)、ICG熒光影像技術(shù),顯著提高了肝癌精準治療能力。通過術(shù)前薄層掃描、三維成像和3D打印技術(shù),能夠充分顯示肝臟病變與周圍管道組織解剖關(guān)系,有助于制定手術(shù)規(guī)劃,為患者提供個體化精準治療。術(shù)中行超聲檢查,可以協(xié)助確定腫瘤位置,顯示重要管道結(jié)構(gòu),決定切緣和斷肝實質(zhì)平面。ICG熒光影像技術(shù)能夠精準定位腫瘤、顯示膽道、標記肝段并實現(xiàn)術(shù)中可視化實時導(dǎo)航,為腹腔鏡手術(shù)中發(fā)現(xiàn)微小病灶,實施解剖性肝切除提供了有利工具[6-7]。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心也已自2016年開始引進使用術(shù)前三維成像系統(tǒng)和ICG熒光系統(tǒng),目前已常規(guī)應(yīng)用于腹腔鏡肝癌肝切除治療。隨著這些技術(shù)的不斷應(yīng)用與完善,將極大地促進肝癌外科精準治療的發(fā)展。

2.3 斷肝器械的發(fā)展 肝臟實質(zhì)離斷方式直接關(guān)乎肝臟手術(shù)成敗以及患者術(shù)后康復(fù)。合適的肝臟切除線/平面的選擇、肝血流控制技術(shù)、以及能量外科器械的選擇,都是保證肝臟離斷順利和手術(shù)成功的關(guān)鍵。切肝方式從指捏法、鉗夾法、刮吸法,發(fā)展到目前綜合使用超聲刀、CUSA超聲吸引裝置、LigaSure結(jié)扎速血管閉合系統(tǒng)、Habib射頻止血切割器、TissueLink組織連接器等諸多先進能量器械的使用,經(jīng)歷了由淺入深、逐步精細化的發(fā)展過程[8]。合理地使用能量外科器械能縮短手術(shù)時間,減少出血量,保護殘存肝功能。具體的選擇方法尚無統(tǒng)一標準,而需根據(jù)醫(yī)院條件、術(shù)者經(jīng)驗、病灶位置、周圍脈管結(jié)構(gòu)關(guān)系、肝臟質(zhì)地等綜合因素考慮,因地制宜,靈活應(yīng)用。

2.4 以手術(shù)切除為主的肝癌個體化綜合治療 伴隨對肝癌研究的不斷深入,越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤的生物學(xué)行為特性才是決定患者預(yù)后的最重要因素。因此,在制定肝癌治療方案時,在一定的適應(yīng)癥范圍內(nèi),應(yīng)以肝臟外科為主,聯(lián)合腫瘤科、放射科、病理科、介入科、感染科等多個相關(guān)學(xué)科,開展多學(xué)科(MDT)討論,為患者制定個體化、全程綜合治療方案[9],在以手術(shù)切除為主的基礎(chǔ)上,配合經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療、分子靶向治療、免疫治療、放療、化療等,以進一步提高肝癌的整體療效[10]。

2.5 肝癌肝移植 肝移植是治療肝癌的根治性手段之一,我國肝癌肝移植患者占了肝移植總數(shù)近50%。供肝資源匱乏,為了進一步提高肝癌肝移植的療效,肝移植受體的選擇、術(shù)前降期/輔助治療、抗病毒治療、免疫抑制劑應(yīng)用和術(shù)后復(fù)發(fā)的防治等,仍是目前肝癌肝移植研究的熱點和難點[13]。

我國自2015年啟動了心臟死亡器官捐獻(donation after cardia death,DCD)移植試點工作,現(xiàn)在DCD已成為我國肝移植供肝的主要來源。對于肝移植受體的選擇,目前國際上主要采用米蘭標準、美國加州大學(xué)舊金山分校標準等。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準,廣大醫(yī)務(wù)工作者結(jié)合中國肝癌患者的特征,制定杭州標準[14]、上海復(fù)旦標準[15]、華西標準和三亞共識[16]等。由于供肝缺乏,肝癌肝移植患者等待時間較長,可能導(dǎo)致肝癌進展和候選患者的退出。因此,國內(nèi)大多數(shù)中心采取等待期進行降期輔助治療,包括射頻/微波消融治療、經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、肝切除等等,但具體療效仍有待進一步確定。中國肝癌肝移植受者大部分與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染相關(guān)。HBV感染和復(fù)發(fā)直接影響肝癌肝移植療效。圍手術(shù)期良好的病毒控制治療,有助于降低肝移植術(shù)后乙型肝炎病毒和肝癌復(fù)發(fā),提高受體長期生存率[17]。目前,肝移植術(shù)后需常規(guī)應(yīng)用免疫抑制治療,其中以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑方案和糖皮質(zhì)激素方案常見。如何合理地使用和調(diào)整免疫抑制劑,對于降低肝癌復(fù)發(fā)、減少排斥反應(yīng)意義重大[18]。

肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的防治策略包括肝癌復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)、免疫抑制方案的調(diào)整和輔助治療,如手術(shù)切除、再次肝移植、靶向治療、局部消融、TACE等[19]。

3 研究成果——以南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽中心為例

1986—2018年,我中心共完成各類肝癌切除術(shù)10 000余例。2007—2016年,手術(shù)治療患者的1、3、5、10年生存率分別為83%, 64%, 52%, 36%。比較肝癌解剖性切除與非解剖性切除的累積生存率,我們發(fā)現(xiàn)對于中國分期Ⅰ/Ⅱ期的肝癌患者,非解剖性切除優(yōu)于解剖性切除;對于AJCC分期Ⅰ期的肝癌患者,兩者無明顯差異;而對于AJCC分期Ⅱ期的肝癌患者,非解剖性切除優(yōu)于解剖性切除。

我中心自1995—2018年開展各種術(shù)式肝移植1 000余例,取得了良好的療效,肝癌肝移植達到國際先進水平,最長存活18年。肝癌肝移植和肝切除生存率比較發(fā)現(xiàn),無血管侵犯(Ⅰ期、Ⅱ期)肝癌患者肝移植5年內(nèi)生存率略差于肝切除,但長期生存略優(yōu)于肝切除;有血管侵犯的肝癌患者肝移植和肝切除5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

我中心還在國內(nèi)首次、國際率先開展肝動脈油劑造影診斷肝癌,為肝癌的現(xiàn)代介入治療奠定了基礎(chǔ)[11]。1986年10月,我中心在國際上首次報道用125I-碘化油為載體集局部放療、化療與栓塞治療為一體的肝癌現(xiàn)代介入治療,取得了很好的效果,并將此技術(shù)向全國推廣,每年數(shù)以萬計的中晚期肝癌患者因此受益。

鑒于肝癌的腫瘤生物學(xué)特性,我中心堅持以手術(shù)切除為主的肝癌個體化綜合治療。積極開展術(shù)前MDT討論,建立腫瘤組織標本庫和隨訪平臺,并優(yōu)化整合建立了手術(shù)、介入治療、化療、免疫靶向治療和重癥監(jiān)護ICU小組,使肝癌患者得到了全程綜合管理,既方便了患者就醫(yī),又提高了肝癌診治質(zhì)量。外科技術(shù)方面,我中心借鑒國內(nèi)外先進經(jīng)驗,尤其是美國Pittsburgh大學(xué)醫(yī)院Starzl組的經(jīng)驗,對肝臟外科手術(shù)作了若干重要改進,早年報道了包括選用雙側(cè)肋緣下屋頂形(rooftop) 切口、可調(diào)框架式腹腔牽開器的應(yīng)用,改善了術(shù)野暴露,避免了開胸手術(shù)創(chuàng)傷、縮短了手術(shù)時間,減少了術(shù)后并發(fā)癥[12]。近年來,我中心還牽頭開展了人源腫瘤異種移植模型(SuperPDTX)指導(dǎo)肝癌精準預(yù)后及治療的多中心臨床協(xié)作研究,可有效預(yù)測患者對藥物的敏感性,為肝癌患者術(shù)后的個體化、綜合化、規(guī)范化治療提供了理論依據(jù)和實踐基礎(chǔ)。

4 展望

伴隨著相關(guān)器械和外科醫(yī)師操作水平的提高,肝癌外科目前在技術(shù)上發(fā)展迅速,手術(shù)的安全性顯著提高,患者得以快速康復(fù)。然而,如何從腫瘤生物學(xué)特性出發(fā),進一步認識肝癌發(fā)生發(fā)展機制,為患者制定規(guī)范、個體化的精準治療方案至關(guān)重要。在強調(diào)外科手術(shù)技藝的基礎(chǔ)上,加強肝癌基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究,重視肝炎和肝癌預(yù)防,探索和優(yōu)化新的治療方案,完善和推進肝癌綜合治療,實現(xiàn)對患者的全程綜合管理,以進一步提高以手術(shù)切除為主的肝癌綜合治療療效,將成為今后肝癌外科研究和發(fā)展的重要方向。