浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動，它既是生理上的感覺也是心理上的體驗。疼痛包涵兩種成分，即痛的感覺分辨(sensory-discriminative)與痛的情緒反應(yīng)(emotional-affective dimensions)。痛的感覺分辨，指的是感受痛刺激的性質(zhì)、強(qiáng)度和位置等屬性；痛的情緒體驗，則包括焦慮、厭惡、恐懼等負(fù)性情緒。因此，國際疼痛研究會對痛的定義是：“痛是一種與組織損傷或潛在的損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情緒體驗?！睆?qiáng)烈的情緒色彩始終是痛區(qū)別于機(jī)體感受其他刺激的一個顯著特征[1]。

臨床上慢性痛患者常常由于長期忍受疼痛而誘發(fā)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，以及由慢性疼痛引起學(xué)習(xí)、記憶能力減退等問題。負(fù)性情緒狀態(tài)會顯著影響患者的痛感受和病情變化，甚至嚴(yán)重影響患者的日常生活。痛感覺與痛情緒往往會相互影響，逐步形成疼痛誘發(fā)焦慮，焦慮又加重疼痛的惡性循環(huán)[2-4]。因此，由疼痛特別是慢性痛導(dǎo)致的負(fù)性情緒問題已經(jīng)成為一個公共健康問題，越來越受到人們的關(guān)注。

神經(jīng)肽S(neuropeptide S,NPS)是近年來發(fā)現(xiàn)的新神經(jīng)肽，通過其受體神經(jīng)肽S受體（NPS receptor,NPSR）發(fā)揮生理作用，和調(diào)節(jié)覺醒與睡眠、焦慮與抑郁、學(xué)習(xí)與記憶、攝食與能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和抗氧化等多種重要的生理病理過程相關(guān)[5-6]。有研究表明,杏仁核(amygdala)神經(jīng)通路與疼痛行為及痛情緒反應(yīng)聯(lián)系密切，抑制杏仁核活動可以明顯緩解疼痛行為相關(guān)癥狀。同時，NPS與杏仁核神經(jīng)回路的激活有潛在的聯(lián)系，NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)在杏仁核活動的信號傳輸機(jī)制中扮演著重要角色[7]。由此可見，NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)與杏仁核調(diào)節(jié)疼痛行為和痛情緒反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)。本文將簡要總結(jié)杏仁核NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)參與緊張、焦慮、厭惡等痛情緒過程的研究進(jìn)展，旨在為臨床治療痛情緒提供新思路。

1 杏仁核與痛情緒關(guān)系

1.1 杏仁核概述 杏仁核又稱杏仁核復(fù)合體，于大腦顳葉背內(nèi)側(cè)部，居海馬旁回溝的深部，側(cè)腦室下腳尖端。杏仁核與皮層、下丘腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及扣帶回、海馬等有廣泛的聯(lián)系，是邊緣系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)。杏仁核復(fù)合體可分為13個核團(tuán)，通常將其分為兩個主要的核群：基底外側(cè)核群和中央核群。基底外側(cè)核群包括外側(cè)核（lateral amygdala,LA）、基底外側(cè)核（basolateral amygdala,BLA）和基底內(nèi)側(cè)核（basomedial amygdala,BMA），是杏仁核復(fù)合體的信息輸入端；中央核群包括中央杏仁核內(nèi)側(cè)部（medial subdivision of the central nucleus of the amygdala,CeM）和中央杏仁核外側(cè)部（lateral subdivision of the central nucleus of the amygdala,CeL），是杏仁核復(fù)合體的信息輸出端。兩大核群之間是插入細(xì)胞群，由γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric aeid,GABA）能神經(jīng)元組成[8]。

影像學(xué)、分子生物學(xué)、藥理學(xué)等多方面的研究均為杏仁核參與疼痛感知及鎮(zhèn)痛過程提供了證據(jù)。Simons[9]等總結(jié)了杏仁核內(nèi)信息傳遞的兩條主要途徑：一條起自脊髓背角Ⅰ層和三叉神經(jīng)核的神經(jīng)元，經(jīng)過臂旁核，最后投射到CeL，主要傳遞單純的傷害性信息，被稱為“脊髓-臂旁核-杏仁核通路”；另一條起自大腦皮層和丘腦，經(jīng)過LA和BLA(此時基底外側(cè)網(wǎng)絡(luò)會對信息進(jìn)行情緒加工)，最后投射到中央杏仁核(central nucleus of the amygdala,CeA)，主要傳遞多模態(tài)感覺信息(包括傷害性感覺信息)。然后CeA可以利用與前腦和腦干(包括額葉皮層、海馬、前扣帶回、外側(cè)下丘腦、臂旁核、孤束核及參與內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)的腦干核團(tuán))的廣泛雙向纖維聯(lián)系，來調(diào)節(jié)疼痛的情感和情緒反應(yīng)[10]。

通過以上的信息傳遞途徑，可以發(fā)現(xiàn)杏仁核不但能從相關(guān)核團(tuán)接受痛信息，而且能實現(xiàn)對這些信息的情緒加工，實現(xiàn)疼痛信息與情緒成分的整合，將來自內(nèi)外環(huán)境的感覺信息整合成情緒反應(yīng)的初始動力，并進(jìn)而投射到皮層、下丘腦及腦干諸核團(tuán)，這樣便構(gòu)成了杏仁核參與痛情緒反應(yīng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

1.2 杏仁核與痛情緒 杏仁核功能復(fù)雜，與疼痛及其伴發(fā)的痛情緒聯(lián)系密切。目前大多數(shù)研究者均認(rèn)為杏仁核涉及疼痛相關(guān)的負(fù)性情緒，損毀杏仁核雖然不影響基礎(chǔ)痛閾，但可以減弱對于疼痛刺激的情緒反應(yīng)[10]。利用功能磁共振成像的方法發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予被試者足夠引起強(qiáng)烈情緒反應(yīng)的疼痛刺激時，杏仁核的信號增強(qiáng)[11]。Neugebauer等[12]發(fā)現(xiàn)杏仁核活動的強(qiáng)弱已經(jīng)成為影響動物疼痛模型中情緒行為的重要因素。病變或通過藥物干預(yù)來減少杏仁核活動可以抑制不同模型中的疼痛相關(guān)情緒反應(yīng)。重要的是，在沒有任何組織病理學(xué)的情況下，正常條件下外源增加的杏仁核活動可能產(chǎn)生或加劇這種情緒反應(yīng)。Zussy等[13]認(rèn)為杏仁核內(nèi)特定神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的激活可以消除持續(xù)性疼痛的感覺和情感癥狀，例如對疼痛的高度敏感、焦慮和抑郁相關(guān)行為。

LA-BLA和CeA神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性在引起疼痛相關(guān)的情緒行為方面起著十分重要的作用。中央外側(cè)核囊部(laterocapsular division of the central nucleus of the amygdala,CeLC)從脊髓和腦干區(qū)域接受特異性傷害信息，同時通過LA-BLA網(wǎng)絡(luò)接收高度加工的多態(tài)信息(包括來自丘腦和皮質(zhì)的傷害性信息)。在疼痛模型中，BLA到CeLC的信息傳遞可產(chǎn)生突觸可塑性，其可塑性由CeLC神經(jīng)元的反應(yīng)性和輸出增加決定，因而疼痛相關(guān)行為具有明顯的杏仁核依賴性[14]。多項研究表明，杏仁核內(nèi)的信號處理依賴于興奮性的投射神經(jīng)元和抑制性的GABA能神經(jīng)元。存在于LA-BLA和CeA之間的GABA能神經(jīng)元，也被稱為GABA能插入細(xì)胞(intercalated cell mass,ITC)，可以作為前饋抑制門來控制CeA的信息輸出，這被認(rèn)為是負(fù)性情緒如焦慮、抑郁等消退的關(guān)鍵機(jī)制[15]。

2 NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)與痛情緒

2.1 NPS、NPSR概述 NPS是由一個相對短的前體蛋白(例如在人類前體蛋白只有89個氨基酸殘基)裂解產(chǎn)生的含有20個氨基酸的多肽。通過比較不同種類的NPS的主要結(jié)構(gòu),可以發(fā)現(xiàn)絲氨酸(單一氨基酸編碼“S”)始終是所有物種的氨基酸殘基，因此Reinscheid等根據(jù)這種結(jié)構(gòu)特征將其命名為神經(jīng)肽S。

NPS本身的主要結(jié)構(gòu)與其他已知的神經(jīng)肽相比沒有顯示出同源性。NPS前體顯示出典型的神經(jīng)肽前體蛋白的結(jié)構(gòu)特點，其在蛋白質(zhì)的氨基末端有一段疏水的信號肽和一對堿性氨基酸的酶切位點[16]。NPS的序列在脊椎動物中高度保守，其鏈中部和C末端變化較多而N末端相對較少。魚類和無脊椎動物基因組中均不存在NPS基因序列，這表明在脊椎動物進(jìn)化中NPS基因是相對較晚出現(xiàn)的神經(jīng)肽基因。這種特殊的進(jìn)化分布情況顯示NPS在脊椎動物中可能執(zhí)行著特殊的生理功能[17]。

2.2 NPS、NPSR定位分布 Xu等[18]用定量RT-PCR實驗發(fā)現(xiàn)，NPS及其受體NPSR在各種組織，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛。隨后Xu等[18]又通過原位雜交實驗研究了大鼠腦內(nèi)NPS及NPSRmRNA的定位分布情況。NPS前體mRNA散在高表達(dá)于腦干中，如藍(lán)斑核(locus coeruleus,LC)、三叉神經(jīng)感覺主核(principle sensory trigeminal nucleus,Pry)和臂旁核(lateral parabrachial nucleus,LPB)；中等程度表達(dá)于杏仁核和下丘腦。Xu等[19]首次提出在LPB中，NPS陽性神經(jīng)元與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropinreleasing factor,CRF)共存；而在Pry區(qū)，NPS與囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運體共存。

與NPS的特異性表達(dá)不同，NPSRmRNA在大腦中的分布十分豐富，在嗅球、梨狀核、杏仁核、下丘腦、丘腦和腦干中都有檢測到[20]。Xu等[19]描述了NPSR在大鼠全腦的表達(dá)分布。NPSR mRNA在和參與焦慮和緊張情緒調(diào)節(jié)有關(guān)的許多腦區(qū)都有表達(dá)，特別是嗅部、杏仁核以及邊緣區(qū)域。NPSR mRNA在海馬體的輸出和輸入?yún)^(qū)域以及包括背內(nèi)側(cè)核、腹內(nèi)側(cè)核和后弓狀核等多個下丘腦區(qū)域的高度表達(dá)，也說明NPS在學(xué)習(xí)、記憶以及能量調(diào)節(jié)中的重要作用。

總之，NPS及其受體NPSR解剖分布的廣泛性，提示由NPS激活的NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)在各種生理功能中的重要作用。

2.3 杏仁核內(nèi)NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)與痛情緒壓力和創(chuàng)傷事件可以產(chǎn)生厭惡情緒，從而誘發(fā)焦慮。NPS是大腦中廣泛的生理活動的重要內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)，在緊張、焦慮行為的調(diào)節(jié)方面發(fā)揮了重要作用[20]。NPSR基因編碼的遺傳學(xué)研究表明NPS系統(tǒng)與緊張壓力的調(diào)節(jié)、精神疾病以及免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病有很重要的聯(lián)系。在嚙齒類動物模型中，NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)被認(rèn)為在焦慮的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，在提高覺醒相關(guān)行為的同時誘發(fā)焦慮效應(yīng)[21-22]。杏仁核內(nèi)存在的大量NPS結(jié)合位點表明，NPS系統(tǒng)在杏仁核的多種生理功能中起到了至關(guān)重要的作用。大量研究證實，大鼠和小鼠的杏仁核有高密度的NPSR mRNA表達(dá)，因而杏仁核被認(rèn)為是NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)調(diào)解壓力和抗焦慮樣行為的關(guān)鍵場所[23-24]。因此，NPS可以調(diào)節(jié)杏仁核應(yīng)激誘導(dǎo)的過度興奮，從而調(diào)節(jié)應(yīng)激誘導(dǎo)引起的情緒行為的變化。

Ebner等[23]用腦微透析結(jié)合高度敏感的放射免疫分析研究自由移動的大鼠杏仁核內(nèi)NPS的釋放。NPS在BLA透析液中不斷被檢測到，并且在局部去極化以及電泳壓力下，NPS釋放量大大增加。他們的數(shù)據(jù)首次表明，情緒應(yīng)激誘導(dǎo)的杏仁核內(nèi)NPS的釋放支持內(nèi)源性NPS在壓力、焦慮相關(guān)現(xiàn)象中的功能作用。Chauveau等[24]將選擇性NPSR拮抗劑在小鼠應(yīng)激狀態(tài)下注射到LA中。10天后，實驗組檢測到了小鼠的焦慮樣行為。壓力傷害性刺激使得LA神經(jīng)元突觸興奮性增加，從而增加了小鼠的焦慮樣行為。而杏仁核NPS可防止應(yīng)激誘導(dǎo)的負(fù)性情緒行為的加重，并讓持續(xù)高水平的突觸活動回到正?；顒铀?。這些結(jié)果表明,NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)與杏仁核將壓力和傷害性信息轉(zhuǎn)化為焦慮行為的機(jī)制有著密不可分的聯(lián)系。

行為學(xué)研究證實了NPS在腦中的抗焦慮作用。NPS的腦室內(nèi)給藥在各種測定中皆具有抗焦慮作用。Zhang[25]等提出嚙齒動物的周圍神經(jīng)持續(xù)性損害后會誘發(fā)焦慮樣行為。與焦慮有關(guān)的內(nèi)源性NPS在腦區(qū)的表達(dá)和釋放，減少了嚙齒動物疼痛傷害和焦慮樣行為。而外源性NPS注射到腦室中也能改善疼痛和焦慮相關(guān)行為。Smith等[26]證實腦室注射NPS可以明顯減輕大鼠的焦慮行為。金旭等[27]通過實驗證明側(cè)腦室連續(xù)注射高劑量NPS可以有效抑制慢性壓迫性神經(jīng)損傷(chronic constriction injury,CCI)大鼠焦慮和疼痛行為。在CCI大鼠慢性疼痛和焦慮共病的發(fā)生發(fā)展過程中，伴隨著NPSR的明顯下調(diào)；補(bǔ)充NPS后焦慮和疼痛行為均有改善，NPSR表達(dá)明顯增加，因而腦室內(nèi)給予外源性NPS能夠同時改善傷害感受和焦慮狀態(tài)。Grund 等[28]將微量的 NPS（0.2nmol/0.5μl）注射到成年雄性大鼠雙側(cè)腦室杏仁核內(nèi)，行為學(xué)結(jié)果顯示大鼠焦慮相關(guān)的行為大大減少。Wegener等[29]用不同的抑郁癥動物模型描述了NPS對抑郁癥和焦慮樣行為的影響，提出在不同的動物模型中NPS都有明顯的抗焦慮作用，但是對抑郁相關(guān)的行為沒有任何影響，不能逆轉(zhuǎn)由基因介導(dǎo)的抑郁癥表型。以上實驗結(jié)果表明，缺乏NPS表型特征的嚙齒動物選擇性使用NPS受體激動劑或拮抗劑引起的藥理作用和效果將極大地擴(kuò)展我們對鎮(zhèn)痛與焦慮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識[30]。

2.4 杏仁核內(nèi)NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)作用的相關(guān)通路與痛情緒 越來越多的證據(jù)表明，NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)痛情緒相關(guān)的抗焦慮作用是通過杏仁核神經(jīng)通路的活動實現(xiàn)的。Meis等[31]發(fā)現(xiàn)了一條NPS相關(guān)的神經(jīng)通路，此通路從小鼠內(nèi)梨狀皮質(zhì)(endopiriform cortex,EPC)至BLA：NPS引起細(xì)胞膜電位去極化，引起神經(jīng)細(xì)胞的興奮性活動增加，EPC的投射神經(jīng)元通過谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)將興奮傳遞至BLA，引起B(yǎng)LA的投射神經(jīng)元和中間神經(jīng)元興奮，同時該中間神經(jīng)元又可通過抑制性的GABA遞質(zhì)對BLA投射神經(jīng)元形成前饋抑制，這表明NPS通過BLA環(huán)路進(jìn)行信息處理，從而實現(xiàn)對疼痛負(fù)性情緒的調(diào)控。Jungling等[32]通過小鼠行為研究和電生理體外實驗表明，往BLA中注射NPS，能夠激活突觸前投射神經(jīng)元上的NPSR，增加BLA向谷氨酸能的突觸傳遞，進(jìn)而通過GABA能抑制CeA的活動而產(chǎn)生抗焦慮效果。

Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)，往中樞中注射NPS，能夠增加MeA的中間神經(jīng)元的GABA能活動，促進(jìn)杏仁核內(nèi)的抑制性突觸傳導(dǎo)，進(jìn)而緩解生理傷害導(dǎo)致的焦慮樣行為。Ren等[14]認(rèn)為NPS可以通過對抑制性ITC細(xì)胞的直接作用來控制杏仁核輸出和疼痛相關(guān)情感行為。研究發(fā)現(xiàn)NPS選擇性地增強(qiáng)了ITC依賴的CeA神經(jīng)元的前饋抑制以產(chǎn)生強(qiáng)大的抗焦慮作用[12]。數(shù)據(jù)表明，NPS可以增加ITC細(xì)胞的突觸驅(qū)動和輸出，從而增強(qiáng)CeLC中與疼痛加工相關(guān)的前饋抑制，并減少疼痛相關(guān)的行為[14]。Zhang等[33]通過電生理實驗證明NPS通過激活NPSR抑制大鼠杏仁核中超極化激活環(huán)核苷酸門控（hyperpolarization-activated cyclic nucleotidegated,HCN）的活動，而HCN活動的抑制具有明顯的抗傷害誘導(dǎo)的焦慮樣行為的作用。NPS對HCN活動的抑制作用加速了谷氨酸釋放到杏仁核中的GABA能神經(jīng)元中，同時也促進(jìn)GABA能神經(jīng)元釋放到錐體狀神經(jīng)元中，從而產(chǎn)生抗焦慮效果。

綜上所述，NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)的抗焦慮作用明確，在疼痛伴發(fā)的焦慮、緊張等負(fù)性情緒的調(diào)控中扮演著重要的角色。無論是內(nèi)源性NPS系統(tǒng)還是外源性NPS/NPSR受體激動劑的應(yīng)用，都通過杏仁核相關(guān)神經(jīng)通路在調(diào)控疼痛及其伴發(fā)的痛情緒過程中發(fā)揮了重要作用。

3 展望

隨著近年來NPS的作用越來越受到人們的關(guān)注，NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)作為一個新的相關(guān)疾病治療的關(guān)鍵靶點，越來越被研究者重視。此次綜述中，筆者簡要回顧了該領(lǐng)域主要研究進(jìn)展，得出結(jié)論：NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)通過作用于杏仁核信息傳遞相關(guān)通路參與調(diào)控疼痛伴發(fā)的厭惡、焦慮、恐懼等痛情緒行為，并在其中發(fā)揮了重要的作用。NPS受體激動劑或拮抗劑的應(yīng)用極大地擴(kuò)展了我們對鎮(zhèn)痛與焦慮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識，為治療疼痛行為以及抗焦慮提供新的認(rèn)識。

當(dāng)今社會中，慢性痛伴發(fā)的痛情緒深深困擾著人們，在患者生活中造成各種問題。因此，深入研究NPS/NPSR神經(jīng)肽系統(tǒng)在痛情緒行為中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，有望為臨床治療慢性痛以及其伴發(fā)的痛情緒提供新的治療思路與手段。