季 景 陳小平 壽張飛 劉劍飛

慢性腎臟病(CKD)患者進展至終末期腎病(ESRD)時必須依賴腎臟替代治療維持生命。因此,CKD進展至4期時應開始為腎臟替代治療做準備,但不同的CKD4期患者進展至腎臟替代治療的時間差異較大,目前尚未明確造成這種差異的危險因素,本研究旨在探討CKD4期患者發(fā)生終點事件的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。選擇2014年5月1日—2016年4月30日間在安吉縣中醫(yī)院和安吉縣人民醫(yī)院住院或門診診斷為CKD4期的患者共210例,其中慢性腎炎93例,糖尿病腎病61例,高血壓腎病22例,梗阻性腎病10例,小管間質腎病7例,多囊腎5例,病因不明確12例;所有患者估算腎小球濾過率(eGFR)為15～＜30 m L/(min·1.73m2)。排除標準:① 無法提供知情同意,或不能確保按要求完成程序;②所需各項研究資料有缺如項;③ 有其他嚴重疾病預計對生存時間有影響;④ 在CKD基礎上可能存在急性腎損傷。

1.2 診斷標準 CKD分期診斷:以改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)2012版指南為診斷依據,并應用其推薦的CKD流行病學合作組(CKDEPI)2009肌酐方程[1]計算eGFR。糖尿病腎病診斷:有病理診斷依據,或已確診糖尿病且尿白蛋白/肌酐比值(ACR)＞30 mg/g,持續(xù)時間＞3個月,同時排除由其他原因所致的蛋白尿。高脂血癥診斷:依據2007年《中國成人血脂異常防治指南》,血脂超過合適范圍標準上界。高尿酸血癥診斷:參考2013年《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》,男性血尿酸水平＞420μmol/L,女性＞360μmol/L。高血磷診斷:參考KDIGO 2012版指南,血磷水平＞1.45 mmol/L。低白蛋白診斷:血漿白蛋白水平＜30 g/L。中重度貧血診斷:血紅蛋白水平＜90 g/L。血壓控制不良診斷:參考2013年歐洲高血壓學會(ESH)/歐洲心臟病學會(ESC)高血壓治療指南,隨訪時平均收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。

1.3 方法 將入選時間記為生存時間起點,終點事件為腎臟替代治療或全因死亡,隨訪終止時間為2017年4月30日。每3個月至少隨訪1次,記錄患者的性別、年齡,以及糖尿病腎病、高脂血癥、高尿酸血癥、高血磷、低白蛋白血癥、中重度貧血和血壓控制不良的患者構成比;記錄發(fā)生終點事件患者入選至終點事件發(fā)生的時間,以及未發(fā)生終點事件患者在隨訪截止時的存活時間。記錄并比較隨訪過程中,有無發(fā)生終點事件的患者血脂、血尿酸、血磷、血白蛋白、血紅蛋白水平和收縮壓。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示,計數資料以百分率(%)和構成比(n/N)表示。采用Cox比例風險回歸模型分析(向前:LR法)終點事件發(fā)生的危險因素,篩選出的危險因素行比例風險假定檢驗,采用Kaplan-Meier(K-M)法繪制生存曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 210例患者中,男102例(48.6%)、女108例(51.4%);年齡18～80歲,平均年齡為(59.17±8.58)歲;其中年齡＞60歲111例(52.9%),≤60歲99例(47.1%)。所有患者均獲隨訪,平均隨訪時間為(21.17±6.01)個月,發(fā)生終點事件患者從入選至終點事件發(fā)生的平均時間為(18.24±7.92)個月,未發(fā)生終點事件患者在隨訪截止時平均存活時間為(22.15±5.39)個月。發(fā)生終點事件83例(39.5%),其中腎臟替代治療79例,死亡4例,死亡原因均為心血管疾病;截至發(fā)生終點事件時該83例中有74例進展為CKD5期。未發(fā)生終點事件127例(60.5%),截至隨訪終止時44例進展為CKD5期。糖尿病腎病、高血脂、高尿酸、高血磷、低白蛋白血癥、中重度貧血、血壓控制不良患者構成比分別為29.0%(61/210)、27.1%(57/210)、59.5%(125/210)、32.9%(69/210)、24.3%(51/210)、23.8%(50/210)、31.4%(66/210)。

2.2 隨訪過程有無終點事件發(fā)生的患者血指標和血壓比較 發(fā)生終點事件的患者血尿酸、血磷水平和收縮壓均顯著高于未發(fā)生終點事件患者(P值分別＜0.01、0.05),血紅蛋白水平顯著低于未發(fā)生終點事件患者(P＜0.01)。見表1。

表1 發(fā)生終點事件與未發(fā)生終點事件患者的血指標和血壓比較(±s)

表1 發(fā)生終點事件與未發(fā)生終點事件患者的血指標和血壓比較(±s)

與發(fā)生終點事件患者比較:①P＜0.01,②P＜0.05

患者 N 總膽固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)血尿酸(mmol/L)血磷(mmol/L)血白蛋白(g/L)血紅蛋白(g/L)收縮壓(mmHg)發(fā)生終點事件 83 1.76±0.51 4.82±0.97 1.16±0.26 2.75±0.81 395.62±98.38 1.45±0.54 39.72±8.21 109.01±14.63 130.68±9.94未發(fā)生終點事件127 1.61±0.67 4.66±1.02 1.28±0.47 2.90±0.62 366.37±103.73①1.27±0.66② 39.14±9.59 117.42±15.80①124.90±12.33②

2.3 發(fā)生終點事件的危險因素分析 將性別、年齡(老年≥60歲),以及是否存在糖尿病腎病、高脂血癥、高尿酸血癥、高血磷、低白蛋白血癥、中重度貧血或血壓控制不良等因素引入Cox比例風險回歸模型,以α=0.05為檢驗水準,結果顯示,糖尿病腎病(OR=4.902,95%CI為3.048～7.884)、高尿酸血癥(OR=3.306,95%CI為1.944～5.622)、高血磷(OR=2.801,95%CI為1.799～4.359)、中重度貧血(OR=1.755,95%CI為1.129～2.727)為CKD4期發(fā)生終點事件的危險因素(P值均＜0.05)。

圖1 有無糖尿病腎病的CKD4期患者K-M生存曲線

圖2 有無高尿酸血癥的CKD4期患者K-M生存曲線

圖3 有無中重度貧血的CKD4期患者K-M生存曲線

采用K-M法繪制生存曲線,對Cox比例風險回歸分析篩選出的危險因素進行比例風險假定檢驗,結果顯示,以有無糖尿病腎病、有無高尿酸血癥和有無中重度貧血為分組依據的生存曲線無交叉(圖1～3),滿足Cox回歸分析的前提條件,表明糖尿病腎病、高尿酸血癥、中重度貧血是CKD4期發(fā)生終點事件的危險因素,CKD4期的糖尿病腎病患者發(fā)生終點事件的風險是非糖尿病腎病的4.902倍(95%CI為3.048～7.884),高尿酸血癥患者是非高尿酸血癥患者的3.306倍(95%CI為1.944～5.622),中重度貧血患者是非中重度貧血患者的1.755倍(95%CI為1.129～2.727);以有無高血磷為分組依據的生存曲線有交叉(圖4),不滿足Cox回歸分析的前提條件,表明高血磷不是CKD4期發(fā)生終點事件的危險因素。

圖4 有無高血磷的CKD4期患者K-M生存曲線

3 討 論

加速CKD患者腎功能進展的因素多而復雜,2007年歐洲的一項隊列研究[2]結果顯示,男性CKD患者進入終點事件的風險是女性患者的1.6倍;2014年伊朗學者對CKD3或4期患者的隊列研究[3]結果表明,≥60歲CKD4期患者發(fā)生腎功能進展的風險是＜60歲者的4.5倍。CKD發(fā)展至不同時期,其疾病特點存在差異,各種危險因素在CKD各期的危險度有所不同。因此,某些因素并未被本研究列入,如尿蛋白水平,因“大量蛋白尿加速腎損傷”這一結論已得到證實,同時考慮到CKD4期大部分腎小球已喪失功能,在該期尿蛋白量的意義相對于CKD早中期要小得多。根據CKD4期的疾病特點,本研究采用K-M法繪制生存曲線,對篩選出的危險因素進行比例風險假定檢驗的結果顯示,糖尿病腎病、高尿酸血癥和中重度貧血是CKD4期發(fā)生終點事件的危險因素。

糖尿病導致腎損傷的機制與多種因素,如糖代謝紊亂(多元醇通絡的活化、蛋白激酶C的激活、糖基化終末產物的積聚)、血流動力學異常、氧化應激、細胞因子參與和遺傳因素等密切相關。高濃度的血糖本身即可導致腎小球的系膜細胞合成大量的細胞外基質,內皮細胞快速喪失功能,引起毛細血管收縮,腎小球基底膜增厚[4]。美國一項研究[5]結果表明,糖尿病和糖尿病腎病是CKD進展的獨立危險因素。本研究結果顯示,CKD4期的糖尿病腎病患者發(fā)生終點事件的風險是非糖尿病腎病者的4.902倍,可能與糖尿病腎病的特點有關,臨床中CKD4期的糖尿病腎病患者較非糖尿病腎病者更易發(fā)生嚴重的水潴留,致使患者需提前行腎臟替代治療。

既往研究[6]認為,血尿酸水平升高僅僅是腎功能減退的指標;近年來較多研究[7-8]發(fā)現(xiàn),尿酸在CKD的進展中發(fā)揮重要作用。尿酸致腎損害的病理生理學機制可能與血管內皮功能障礙、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎性細胞因子釋放和氧化應激增加等有關[9]。血尿酸水平低可延緩2型糖尿病患者腎衰竭的進展[10]。血清尿酸作為CKD進展的獨立危險因素在亞洲的流行病學研究中有報道[11]。Chonchol等[12]在心血管健康研究中發(fā)現(xiàn),血尿酸水平每升高1 mg/d L(1 mg/mL=59.5μmol/L),腎功能下降14%。本研究結果顯示,CKD4期的高尿酸血癥患者發(fā)生終點事件的風險是非高尿酸血癥者的3.306倍,亦支持上述研究結論。

當CKD進展至4期,患者普遍存在不同程度的貧血,根據該期特點本研究選擇中重度貧血作為發(fā)生終點事件的影響因素,結果顯示,CDK4期的中重度貧血患者發(fā)生終點事件的風險是非中重度貧血者的1.755倍。日本一項對71 802名健康居民發(fā)生ESRD的回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn),貧血是ESRD發(fā)生的獨立影響因素。Rossert等[14]認為,貧血可能加重腎功能惡化,兩者形成惡性循環(huán)。導致腎性貧血的原因主要為腎臟產生促紅細胞生成素減少,其他原因還包括鐵、葉酸和蛋白質等的缺乏,紅細胞生存時間縮短,失血,毒素對骨髓的抑制等。因為CKD的病因、病理機制不同,產生促紅細胞生成素的纖維母細胞損傷程度存在差異,即eGFR水平相同的患者纖維母細胞損傷程度可能并不相同,所以貧血程度可從另一方面間接地反映腎損傷程度,這可能是中重度貧血能增加終點事件發(fā)生風險的理論依據。

有研究[15-17]結果表明,高血磷與CKD的進展、ESRD的發(fā)生和移植腎功能減退相關;但另有研究[18]發(fā)現(xiàn),血清磷水平與CKD進展、ESRD的發(fā)生無關。本研究結果顯示,Cox比例風險回歸分析篩選出高血磷為CKD4期發(fā)生終點事件的危險因素;但經比例風險假定檢驗,以無高血磷為分組依據的生存曲線有交叉,不滿足Cox回歸分析的前提條件,表明高血磷不是終點事件發(fā)生的危險因素。此外,高血壓加劇腎功能減退已被證實,且有多項指南推薦了血壓控制目標,但本研究結果顯示,血壓控制不良不是CKD4期發(fā)生終點事件的危險因素。其原因可能與病例數較少、隨訪時間較短、入選病例CKD分期較局限(僅4期)等有關。此外,CKD的發(fā)展是慢性遷延的過程,也是本研究的不足之處。

綜上所述,CKD4期發(fā)生終點事件的危險因素為糖尿病腎病、高尿酸和中重度貧血。對不同臨床特征的腎臟病進行早期干預可減少終點事件的發(fā)生[19]。在患者被診斷為CKD4期至發(fā)生終點事件或隨訪終止的過程中,存在各種繁雜的影響因素,如治療情況、飲食起居情況、受其他疾病影響等。本研究抓住CKD4期的疾病特點,分析預測CKD4期患者預后的危險因素,為制定延緩CKD進展的決策提供了依據。