段苡文，郭書萍

(山西醫(yī)科大學：1第一臨床醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，2第一醫(yī)院皮膚科，太原 030000)

帶狀皰疹后遺神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹最普遍的并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥50歲的帶狀皰疹患者在發(fā)生帶狀皰疹3個月后，其PHN的發(fā)生率為12.5%，而且比例隨年齡的增加急劇上升[1]。PHN常發(fā)生于免疫功能低下者或老年人，病程持續(xù)時間長，嚴重影響了患者的生活質量，同時給社會造成了巨大的經濟負擔。

1 PHN定義

PHN是水痘-帶狀皰疹病毒(varieella-zoster virus，VZV)感染皮損愈合后的慢性神經病理性疼痛，其疼痛性質表現(xiàn)多樣。關于PHN的定義，國內外研究者目前尚未統(tǒng)一。我國學者較為廣泛接受的PHN定義是帶狀皰疹皮疹消退后持續(xù)1個月及以上的疼痛[2]；而國外研究者認為，PHN指帶狀皰疹皮疹消退后疼痛持續(xù)3至6個月及以上者[3]。

2 發(fā)病機制

PHN的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前認為可能與神經損傷、外周及中樞機制、細胞免疫、大腦情緒調控及相關蛋白共同參與有關。(1)神經損傷。人體在初次感染VZV后，可表現(xiàn)為水痘或隱匿性感染，之后該病毒持久地潛伏于脊髓后根神經節(jié)的神經元中。在各種誘發(fā)刺激的作用下，VZV被再次激活，導致感覺神經節(jié)出現(xiàn)炎癥、出血或壞死，并可能出現(xiàn)受損神經節(jié)的萎縮或愈合后瘢痕的形成，使神經痛長期存在。(2)急性期炎癥破壞造成的外周和中樞神經病變[4]。疼痛發(fā)生的外周機制可能與以下3方面相關。①離子通道異常：神經損傷造成的離子通道表達異常降低了動作電位的閾值，神經末梢自發(fā)異常放電，從而產生生理性疼痛[5]；②傳入神經纖維受損： 持續(xù)疼痛的程度與Aδ纖維和C纖維的

激光誘發(fā)電位降低相關，且有研究顯示Aβ纖維的脫髓鞘改變參與了患者的陣發(fā)性疼痛[6]；③疼痛區(qū)域皮膚神經密度減少：PHN患者異常感覺的發(fā)生可能與受損區(qū)域皮膚神經密度的減少有關。另外，VZV也可以作用于中樞神經系統(tǒng)，具體機制可能與下調γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)水平和上調N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體功能相關，而NMDA受體上調又會導致大量鈣離子內流，造成中樞處于持續(xù)活躍狀態(tài)，使PHN患者更易于產生疼痛。(3)細胞免疫。有研究發(fā)現(xiàn)，T細胞免疫功能降低后，早期神經損傷得不到有效控制，由此進一步加重患者疼痛，造成疼痛-損傷-疼痛的惡性循環(huán)[7]。最近，有國外學者研究疼痛機制時發(fā)現(xiàn)[8]，疼痛可激活膠質細胞，并通過釋放炎癥因子維持疼痛狀態(tài)。因此，T淋巴細胞亞群的改變和炎癥因子的升高可能產生了免疫抑制，引起神經組織損傷，造成慢性神經痛。(4)情緒調控?；颊咔榫w狀態(tài)改變時，其體內激素水平會發(fā)生相應變化[10]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)伴隨焦慮或抑郁狀態(tài)的患者PHN發(fā)病率更高[9]，提示PHN的發(fā)生可能與大腦對情緒的調控有關，情緒改變引起的激素水平變化可能促進了神經痛的發(fā)生。(5)神經損傷誘導蛋白2(ninjurin 2，NINJ2)。NINJ2是一種參與神經損傷后促神經再生和修復的新型蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，NINJ2在未發(fā)展為PHN的急性帶狀皰疹患者血清中水平較發(fā)展為PHN的急性帶狀皰疹患者血清水平明顯升高[11]。因此，NINJ2可能參與到PHN的發(fā)病過程，但具體機制仍需更多研究證實。

3 危險因素

(1)年齡與性別。有研究指出，年齡≥60歲為PHN發(fā)生的預測因子[12]?？紤]原因為帶狀皰疹是一種細胞介導的免疫反應，而老年人隨著年齡升高，其機體免疫功能逐漸降低，因此導致患PHN概率增加。也有研究發(fā)現(xiàn)隨年齡的增長，不僅PHN發(fā)病率顯著上升，而且女性PHN患病率還高于男性[13]，考慮原因為女性機體自身對潛伏性病毒易感性高于男性。(2)前驅痛及急性期神經痛程度。研究認為，前驅痛、帶狀皰疹急性期劇烈疼痛為PHN發(fā)生的危險因素[14]。前者可導致早期出現(xiàn)神經損傷，后者則容易導致更大區(qū)域的神經損傷，而這些因素可能是發(fā)生慢性神經病理性疼痛的誘因。(3)皮損類型及皮損面積。周武等[15]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，皮損類型與皮損面積均與PHN的發(fā)生相關。皮損類型嚴重、皮損面積大時，可能導致皮損局部感染風險增加，且可能致皮損愈合及恢復時間延長，造成了PHN的高發(fā)。(4)合并基礎疾病及伴情緒狀態(tài)。近期一項針對帶狀皰疹患者發(fā)生PHN的影響因素分析顯示[16]，合并基礎疾病的患者患PHN的比例顯著高于未合并基礎疾病的患者，該研究認為合并基礎性疾病的患者免疫功能降低，在感染VZV后所致的周圍神經炎癥更加嚴重，使受損的神經對痛覺更加敏感，故發(fā)生PHN概率更高。而陳盼等[10]研究發(fā)現(xiàn)，合并焦慮或抑郁的帶狀皰疹患者更易將精力集中在瘙癢、疼痛等異常感覺上，造成睡眠質量下降，神經修復能力進一步降低，導致PHN更易于發(fā)生。(5)其他。研究發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹急性期皮損局部的高體表溫度、合并消化性潰瘍、創(chuàng)傷后腦損傷及營養(yǎng)不良都會導致PHN的發(fā)生[12，17-19]，考慮與患者免疫力降低有關。

4 預防

4.1 及時有效抗病毒

研究認為，早期足量應用抗病毒藥物可有效降低VZV的含量與毒性，而在病毒未造成進一步的神經損傷前抑制病毒復制可減少PHN的發(fā)生風險[20]。Gan等[21]研究表明，在帶狀皰疹發(fā)病72 h內應用抗病毒藥物能有效減少PHN的發(fā)病率，且療程應盡可能達到14 d，但應用于特殊患者時可適當延長。

4.2 糖皮質激素

在帶狀皰疹病程中聯(lián)合應用糖皮質激素是否能有效預防PHN的發(fā)生，目前仍存在爭議。一項薈萃分析[22]顯示，沒有足夠的數(shù)據(jù)證實在帶狀皰疹急性期聯(lián)合應用糖皮質激素可預防PHN的發(fā)生，因此仍需進一步展開大樣本高質量評估糖皮質激素作用的研究。但近期的一項隨機對照試驗結果[23]表明，在帶狀皰疹患病早期，皮下注射糖皮質激素可有效預防PHN。

4.3 物理預防

中波紫外線(ultraviolet B，UVB，280～320 nm)具有較好的抗炎作用。Brzezinski等[24]發(fā)現(xiàn)，UVB能夠減少神經損傷，認為在帶狀皰疹治療中聯(lián)合UVB可能達到預防PHN的效果。此外，經皮電神經刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)在治療帶狀皰疹患者時，也被發(fā)現(xiàn)可以減少PHN的發(fā)生[25]。TENS禁忌證少，可被用于合并基礎疾病的老年患者，但其安全性及有效性仍需更多的臨床試驗證實。

4.4 神經阻滯

在神經干、叢、節(jié)的周圍注射局麻藥，阻滯其沖動傳導，使所支配的區(qū)域產生麻醉作用，稱為神經阻滯。神經阻滯是目前治療急性帶狀皰疹的有效方法之一，可阻斷帶狀皰疹神經痛的惡性循環(huán)，阻斷感覺神經的傳導通路，改善血液循環(huán)。韓國一項薈萃分析顯示，早期神經阻滯不僅可以緩解帶狀皰疹患者的急性期疼痛，也可預防PHN[26]。其機制有兩點。(1)神經阻滯通過改善帶狀皰疹急性期外周神經的損傷，減小疼痛感受器的敏感性，促進神經組織正常愈合；(2)神經阻滯還可以通過降低損傷對中樞神經的后續(xù)影響，減少中樞敏化等重塑現(xiàn)象，預防PHN的發(fā)生。但應嚴格掌握神經阻滯的禁忌證，有凝血功能障礙、穿刺部位有感染灶、對所用藥物過敏的患者應避免使用此療法，以防不良反應的發(fā)生。

4.5 VZV疫苗

目前，VZV減毒活疫苗是較為公認的預防帶狀皰疹和PHN的方法。Shapiro等[27]發(fā)現(xiàn)，帶狀皰疹疫苗能夠減少2/3 PHN的發(fā)生及50%帶狀皰疹的發(fā)病率。而近期有臨床試驗[28]證實，該疫苗可減少90%帶狀皰疹及89%PHN的發(fā)生率。但VZV減毒活疫苗在特殊人群中應用的安全性及有效性尚無統(tǒng)一定論，仍需大量的臨床試驗證實。同時，疫苗的使用應嚴格掌握其適應證及禁忌證。

5 治療藥物

盡管有大量治療方法已經應用于PHN的臨床治療，仍沒有一種可以起決定性作用、長期治愈PHN的方法，許多己采用的治療方法其臨床效果也存在一定爭議。但對治療PHN的主要目標非常明確，即緩解疼痛、改善睡眠和提高生活質量。具體治療藥物分述如下。

5.1 三環(huán)類抗抑郁藥

三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants，TCAs)是當前治療PHN 的一線用藥，它不僅能通過減輕患者的抑郁、焦慮狀態(tài)來改善患者對于疼痛的過分關注，而且還可以通過抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取阻斷神經元Na+通道，封閉腎上腺素能α2受體，抑制涉及痛覺的脊神經元，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，緩解PHN 患者的疼痛。目前常用的TCAs有阿米替林、多慮平和去甲替林等，且主張從低劑量開始。雖然TCAs治療PHN效果較好，但并不適用于所有患者，尤其針對老年人或患有心血管系統(tǒng)疾病、低鉀血癥的患者，應在用藥前行心電圖檢查以排除可能出現(xiàn)的副作用[29]。值得注意的是，TCAs的主要不良反應包括排尿困難、便秘、視力模糊、口干、嗜睡及青光眼、體位性低血壓等。

5.2 抗癲癇藥

抗癲癇藥主要通過抑制神經傳導過程、阻滯痛覺傳導來治療PHN?？拱d癇藥主要包括卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林等。其中卡馬西平通過抑制高頻表達的離子通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用； GABA的衍生物加巴噴丁和普瑞巴林可能是通過抑制中樞神經系統(tǒng)鈣通道，減少興奮性遞質的釋放及阻斷NMDA受體，從而抑制神經元的異常放電，起到鎮(zhèn)痛作用。加巴噴丁和普瑞巴林作為近年來新型的抗癲癇藥，已被大量臨床試驗證實其對PHN的治療效果明顯，不良反應少，成為目前治療PHN的一線用藥之一。值得注意的是，此類抗癲癇藥也存在不良反應，主要為嗜睡及頭暈等。

5.3 阿片類鎮(zhèn)痛藥及非甾體類抗炎藥

用于治療PHN的非甾體類抗炎藥主要包括阿司匹林、布洛芬等，其鎮(zhèn)痛作用明確，但僅對部分PHN患者有效。不良反應主要為胃腸道反應，可聯(lián)合應用胃黏膜保護劑以減輕胃腸道黏膜的損傷。阿片類鎮(zhèn)痛藥通過抑制疼痛中樞，降低神經元細胞興奮性和傷害性沖動傳遞，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，主要包括嗎啡、哌替啶、羥考酮、可待因等，其常見不良反應有藥物依賴、嗜睡、便秘、精神錯亂、惡心嘔吐等。

5.4 局部治療

目前臨床上治療PHN的常見外用藥物為利多卡因和辣椒素，并已獲FDA批準。此類藥物特點是易穿透皮膚，并且作為一種外用藥物，全身不良反應少、易耐受，是合并多種基礎疾病老年患者的最佳選擇。其治療機制為：利多卡因通過阻滯鈣離子通道及降低疼痛感受器的異常沖動達到鎮(zhèn)痛效果；辣椒素通過降低皮膚神經纖維的敏感性和抑制疼痛的傳導達到鎮(zhèn)痛效果。這些藥物最常見的不良反應為用藥局部出現(xiàn)紅腫、疼痛、瘙癢及丘疹等。

5.5 新型藥物

近年來，一些新型藥物包括A型肉毒素(BTX-A)、EMA401等被研究發(fā)現(xiàn)可以作用于神經病理性疼痛。BTX-A是一種由肉毒梭菌產生的嗜神經性細胞外毒素，可作用于神經突觸。當作用于運動神經突觸時，可通過影響乙酰膽堿的釋放造成肌肉松弛；當作用于節(jié)后副交感神經突觸時，能夠減少汗腺的分泌。BTX-A可以通過抑制神經遞質的釋放減少傳入神經沖動，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[30]。另有報道稱，EMA401作為一種新型的小分子高選擇性血管緊張素Ⅱ2型受體拮抗劑，對神經痛有明顯效果[31]。同時有研究通過隨機對照試驗證實，EMA401能夠緩解PHN患者的疼痛，且患者對此藥具有良好的耐受性[32]。

6 展望

盡管PHN的發(fā)生率日益增高，但其病因及發(fā)病機制尚不完全清楚，治療方法仍然有限。該病持續(xù)時間較長，疼痛劇烈，為患者及家庭造成了負擔。因此，明確PHN的危險因素，及早識別高?；颊卟⒓皶r預防PHN的發(fā)生至關重要。同時，需繼續(xù)積極研究PHN的相關疼痛機制，尋找治愈PHN的方法。對于已確診PHN的患者，應正確選擇治療方案，必要時綜合治療，以提高患者生活質量。