陳麗 應(yīng)?；?涂建飛 張登科 吳發(fā)宗 紀(jì)建松

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）死亡率居全球第三位[1]，而中國(guó)肝癌患者的年發(fā)病及死亡病例數(shù)均超過(guò)全球總數(shù)的50%[2]。對(duì)于腫塊直徑≥3 cm 的部分HCC，由于病灶數(shù)量、位置、血管侵犯等原因不能進(jìn)行手術(shù)切除，因此介入微創(chuàng)綜合治療手段的聯(lián)合應(yīng)用成為了治療的主要方式。對(duì)于此類患者，目前的診療指南建議一線給予肝動(dòng)脈化療栓 塞 術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合索拉菲尼等靶向藥物治療。但由于中國(guó)肝癌患者的特殊性，實(shí)際使用此種方案的患者非常少。微創(chuàng)介入治療手段的綜合應(yīng)用成了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，但如何合理序貫應(yīng)用以及各種治療手段聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)缺點(diǎn)臨床上爭(zhēng)議較多，本文將近期此方面的研究進(jìn)展綜述如下。

一、TACE 與射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）的聯(lián)合應(yīng)用

RFA 治療目前已成為治療早期肝癌的一線選擇方案之一[3-6]。但是對(duì)于病灶較大的患者，如直徑為3.0 cm 以上的肝內(nèi)惡性腫瘤，采用RFA 治療的病灶緩解率僅為52.2%，中位腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間為8個(gè)月，主要原因是單點(diǎn)RFA 治療較難達(dá)到完全消融，尤其是5.0 cm 以上的腫瘤病灶壞死率更低[7-9]。目前研究顯示，單純RFA 最適合的消融對(duì)象為病變?cè)缙谀[瘤，特別是肝內(nèi)孤立且直徑小于5 cm 的病灶，或者是3 個(gè)以內(nèi)且直徑小于3 cm 的病灶[10]。雖然眾多專家嘗試改進(jìn)消融技術(shù)，如多面體幾何模型的多針多點(diǎn)布針方案、多針組合雙極RFA 等，雖取得了一定的效果，但總體仍不能令人滿意[7]。

由于RFA 的不足，尤其對(duì)于病灶直徑在3 cm以上的患者，采用TACE 聯(lián)合RFA 治療原發(fā)性肝癌初治或者復(fù)發(fā)患者，以及肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性肝癌甚至肝血管瘤的患者，可以取得1+1 大于2 的協(xié)同效果，延長(zhǎng)了患者的總生存期和腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間[9，11-13]。Peng 等[9]開展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，入組的人群為HCC 患者189 例，均是病灶直徑小于7 cm，病灶數(shù)目小于3 個(gè)的患者，其中單純RFA 組95 例，TACE 聯(lián)合RFA 治療組94 例，治療后1、3、4 年，聯(lián)合組的總生存率分別為92.6%、66.6%、61.8%，高于RFA 組的85.3%、59.0%、45.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）；聯(lián)合組的腫瘤無(wú)進(jìn)展率為79.4%、60.6%和54.8%，高于RFA 組的66.7%、44.2%和38.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009），即聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單純RFA 治療。本研究組曾針對(duì)15 例直徑＞10 cm 的肝血管瘤采用肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）聯(lián)合RFA 治療，術(shù)前病灶的平均直徑為（13.0±2.2）cm，序貫治療1 個(gè)月后，病灶直徑縮小到（6.1±2.0）cm，治療6 個(gè)月后，縮小至（4.9±1.6）cm，表明TAE 聯(lián)合RFA 治療大血管瘤的效果良好[14]。而最近一項(xiàng)納入了19 個(gè)研究的Meta 分析也證實(shí)了聯(lián)合治療的價(jià)值∶TACE 聯(lián)合RFA 治療可以獲得更高的生存率[13]。但是對(duì)于病灶≤3 cm 的患者，TACE 聯(lián)合RFA 治療并不能明顯獲益，Shibata等[5]開展的一項(xiàng)小樣本隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，TACE 聯(lián)合RFA 治療組患者1、2、3、4 年的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率為14.4%、17.6%、17.6%及17.6%，RFA 組則為11.4%、14.4%、14.4%及14.4%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.797）；聯(lián)合組1、2、3、4 年的總生存率為100%、100%、84.8%及2.7%，RFA 組為100%、88.8%、84.5%及74.0%，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.515）。以上研究提示∶對(duì)于直徑大于3 cm 的部分中晚期肝惡性腫瘤，聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一治療，但是必須嚴(yán)格篩選患者。

TACE 聯(lián)合RFA 治療能發(fā)揮協(xié)同效果的原因主要有∶（1）在RFA 之前栓塞動(dòng)脈能減少肝內(nèi)腫瘤的血供，RFA 時(shí)減少熱量的流失，產(chǎn)生更大的球形消融區(qū)域，擴(kuò)大消融范圍[10]。（2）通過(guò)動(dòng)脈栓塞使腫塊內(nèi)發(fā)生壞死，破壞腫瘤內(nèi)間隔，增強(qiáng)消融效果；且腫瘤內(nèi)的碘油沉積增加了熱傳導(dǎo)效應(yīng)。（3）RFA 前通過(guò)1～3 次TACE 治療使病灶發(fā)生部分或完全壞死，提高了RFA 的病灶壞死率，增加了部分高危區(qū)域RFA 的安全性[15]。（4）聯(lián)合TACE 治療能夠發(fā)現(xiàn)一些微小轉(zhuǎn)移灶，RFA 前行常規(guī)肝臟CT 平掃，可通過(guò)觀察是否存在局部碘油沉積來(lái)發(fā)現(xiàn)部分影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)的病灶，若存在則及時(shí)處理，這對(duì)于延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間和腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間具有很大的幫助。

二、RFA 聯(lián)合經(jīng)皮無(wú)水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）

RFA 治療存在一定局限性∶首先在標(biāo)準(zhǔn)的RFA治療中，雖然可以通過(guò)增加足夠的溫度（＞50 ℃）使組織產(chǎn)生凝固性壞死，但是，在壞死中心區(qū)的周圍仍然有很多腫瘤組織沒有達(dá)到凝固性壞死的程度，因此對(duì)于病灶≥3.0 cm 的患者，其完全消融率很低，Ji 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，RFA 治療直徑≤3.0 cm 的小肝癌，僅有12%的患者短期內(nèi)出現(xiàn)局部進(jìn)展，而對(duì)于直徑3.1～5.0 cm 的肝癌，56%的患者出現(xiàn)進(jìn)展，表明RFA在治療大肝癌上存在明顯不足。其次，病灶不規(guī)則或者鄰近肝包膜、膈肌、膽囊及重要血管等位置，導(dǎo)致腫瘤消融不徹底，從而致使病灶易復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]。對(duì)于消融不足的部分，聯(lián)合治療成了重要的補(bǔ)充選擇，PEI 是最便宜而又十分有效的局部消融手段，因此應(yīng)用較為廣泛。RFA 聯(lián)合PEI 治療的優(yōu)勢(shì)主要有∶（1）PEI 通過(guò)破壞腫瘤血管能在RFA 時(shí)減少熱沉降效應(yīng)，進(jìn)而提高了腫瘤組織內(nèi)的熱傳導(dǎo)效果。（2）RFA 聯(lián)合PEI 較單純的熱消融能取得更好的治療效果。（3）PEI 能彌散到腫瘤消融區(qū)域不足的地方，間接擴(kuò)大了消融范圍[17]。聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單一RFA 治療，尤其是針對(duì)較大的病灶和鄰近重要部位的病灶[18-21]。Li 等[19]開展了一項(xiàng)Meta 分析∶納入13 個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)共計(jì)1 621 例患者，結(jié)果顯示相對(duì)于單純RFA 治療，RFA 聯(lián)合PEI 治療能明顯增加患者1.5 年、2 年、3 年的總生存率，并減少了腫瘤的局部復(fù)發(fā)率。Zhu 等[20]入組了8 個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)，其中3 個(gè)為多中心前瞻性臨床研究，也證實(shí)了聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)。但臨床也有少量不同的報(bào)道，Wong 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)高危區(qū)域的肝癌，RFA 聯(lián)合PEI 治療并不能改善腫瘤的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。

對(duì)于聯(lián)合治療的技術(shù)細(xì)節(jié)，Kurokohchi 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，PEI 聯(lián)合RFA 治療導(dǎo)致腫瘤組織壞死所需的能量閾值降低，且PEI 和RFA 之間間隔5 min 的治療效果更好[23]。具體到聯(lián)合應(yīng)用的順序，一般采用先PEI 后RFA 的方法，當(dāng)然也可先RFA 后PEI，具體順序可以靈活應(yīng)用，但PEI 過(guò)程中最好采用多孔針，效果更好[17]。

三、RFA 聯(lián)合近距離放射療

總體而言，PEI 消融范圍較小，腫瘤組織內(nèi)間質(zhì)成分多，限制了PEI 的彌散，致使PEI 不能完全消融，且PEI 使用存在劑量受限的原因[24]。鑒于以上問(wèn)題，我中心嘗試在RFA 的基礎(chǔ)上聯(lián)用局部放射免疫治療技術(shù)，即使用131I 腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液（131I-chTNT，商品名唯美生注射液），其機(jī)制是唯美生注射液可以特異性地濃聚在壞死組織，前期通過(guò)TACE 或RFA，明顯增大了腫瘤的壞死區(qū)，后續(xù)給予唯美生注射液發(fā)揮放射殺傷作用，最終導(dǎo)致整個(gè)腫瘤產(chǎn)生“壞疽樣”效應(yīng)，這極大的提高了131I 腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單抗（chTNT-1/B）對(duì)腫瘤組織的靶向作用[25]，達(dá)到了擴(kuò)大消融病灶的目的，尤其是針對(duì)危險(xiǎn)區(qū)域的消融，起到了彌補(bǔ)消融不足的作用。且從長(zhǎng)期隨訪結(jié)果看，藥物注射后局部濃聚時(shí)間長(zhǎng)，能持續(xù)發(fā)揮對(duì)腫塊的抑制作用[26]。但是該方法對(duì)藥物的劑量要求較高，且也存在彌散的問(wèn)題。

考慮到患者經(jīng)濟(jì)承受能力、患者的防護(hù)等因素，臨床上開始采用放射粒子植入治療。這是一種將放射源植入腫瘤內(nèi)部，讓其持續(xù)釋放出射線以摧毀腫瘤的治療手段。目前，放射性粒子植入治療早期前列腺癌在美國(guó)等國(guó)家已成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段[27]，在國(guó)內(nèi)其治療理念也逐漸得到認(rèn)可[28-29]。其主要機(jī)制是腫瘤細(xì)胞因?yàn)榛虿环€(wěn)定對(duì)放射線比較敏感，而且受到傷害后修補(bǔ)的機(jī)制也不完全。近距離治療通過(guò)放射線的直接效應(yīng)或通過(guò)產(chǎn)生的自由基的間接作用來(lái)破壞DNA 雙鏈，達(dá)到治療腫瘤卻又不過(guò)度傷害正常組織的目的[27-28，30]。目前臨床常用的是125I 粒子，半衰期為59.43 d，有效放射半徑為1.0 cm。采用放射粒子植入可獲得更高的局部腫瘤控制效果且并發(fā)癥少[28，30]。

RFA 聯(lián)合放射粒子植入治療主要是針對(duì)消融的高危區(qū)域或者影像學(xué)檢查提示消融不足的部分，利用125I 粒子組織穿透力弱的特點(diǎn)，避免出現(xiàn)大劑量放療造成的肝損傷，同時(shí)在局部持續(xù)對(duì)放射敏感的增殖期（G2～M 期）腫瘤細(xì)胞起作用，從而破壞腫瘤的繁殖能力。且在TACE 和RFA 后腫瘤的主要血供消失，對(duì)于周邊部分新生血管形成的狀態(tài)，125I 粒子更容易發(fā)揮殺傷作用，有效地提高了局部控制率。其次由于腫瘤殘留區(qū)域范圍較小，少量粒子就可獲得媲美射頻消融的效果，使患者獲益更明顯。還有就是針對(duì)高危區(qū)域，放射粒子植入更具安全性[31]。本課題組前期開展的一組臨床回顧性對(duì)照研究，針對(duì)RFA 術(shù)后腫瘤殘余的患者進(jìn)行125I 放射性粒子植入42 例肝癌患者，平均隨訪25 個(gè)月，結(jié)果示聯(lián)合組和RFA 組的腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間為18 個(gè)月vs.9 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026），總生存期為33 個(gè)月vs.28 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.441），初步結(jié)果顯示RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子治療具有優(yōu)勢(shì)。Chen 等[3]開展了一項(xiàng)針對(duì)直徑≤3 cm肝癌的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果示RFA 聯(lián)合放射粒子植入組1 年、3 年、5 年的復(fù)發(fā)率分別為4.5%、22.1%、39.8%，明顯低于RFA 的14.8%、35.3%、57.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）；且聯(lián)合組的局部和肝內(nèi)復(fù)發(fā)率也明顯低于RFA 組（7.3%vs.22.0%，P=0.012；17.6%vs.32.3%，P=0.041）。

四、RFA 與微波消融治療（microwave ablation，MWA）消融的區(qū)別

MWA 最早出現(xiàn)在20 世紀(jì)80、90 年代，主要在中國(guó)和日本應(yīng)用較多，近年來(lái)隨著第二代、第三代MWA 設(shè)備的改進(jìn)，MWA 在歐美等國(guó)的應(yīng)用逐漸增多，目前療效已經(jīng)和RFA 相媲美[32-35]。RFA 的原理是在高壓電流作用下，腫瘤體內(nèi)極性分子會(huì)高速運(yùn)轉(zhuǎn)，產(chǎn)生熱量達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。MWA 消融則有3 種不同的加熱模式∶（1）熱生產(chǎn)，呈正比的能量傳遞到組織內(nèi)，與組織之間的能量交互產(chǎn)生，這種交互產(chǎn)生的能量隨著MWA 針與組織間距離的增加而迅速減少。（2）熱傳導(dǎo)的方式，獲得的熱量是通過(guò)擴(kuò)散能量傳播到組織，不同的組織有不同的導(dǎo)電特性。（3）熱對(duì)流，耗散的熱量是由流體運(yùn)輸時(shí)穿過(guò)加熱組織?？偟膩?lái)說(shuō)，這3 種現(xiàn)象的熱量平衡取決于MWA 電極與組織的距離，能量傳遞的類型和數(shù)量，消融時(shí)間的長(zhǎng)短以及組織的類型和組織內(nèi)血管化的程度[36]。與RFA 相比，MWA 凝固并壞死相同體積組織所需的時(shí)間較RFA 縮短50%。

RFA 與MWA 的臨床治療效果大致相仿。Ginsburg 等[33]開展的一項(xiàng)研究選取了89 例肝癌患者，其中TACE 聯(lián)合RFA 治療38 例，TACE 聯(lián)合MWA 治療51 例，結(jié)果示TACE 聯(lián)合RFA 組的腫瘤完全壞死率為80.4%，TACE 聯(lián)合MWA 組為76.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.67），TACE 聯(lián)合RFA 組的總體無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）和中位PFS 分別為20.8 個(gè)月和9.3 個(gè)月，TACE 聯(lián)合MWA組為21.8 個(gè)月和9.2 個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.72、0.32）；TACE 聯(lián)合RFA 組的中位生存時(shí)間為23.3 個(gè)月，TACE 聯(lián)合MWA 組為42.6 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.10）。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MWA對(duì)較大病灶更具優(yōu)勢(shì)。Sheta 等[37]在一組隨機(jī)對(duì)照研究中，將50 例單發(fā)病灶且不能切除的肝癌患者分成3 組，分別為TACE 組、TACE 聯(lián)合RFA 組及TACE 聯(lián)合MWA 組，治療后6 個(gè)月，3 組的有效率分別為50%、70%和80%，對(duì)于直徑4 cm 以上的患者，MWA 消融的短期效果更明顯。Lee 等[38]針對(duì)一組26 例肝癌患者的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，MWA 組的5 年生存率為73.1%，RFA 組為46.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.082），但進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑3.5 cm 以上的肝癌，MWA 組的5 年生存率高于RFA 組（75.0%vs.28.6%，P=0.022），MWA 組的腫瘤無(wú)進(jìn)展率高于RFA 組（25.0%vs.4.8%，P=0.027）。有篇Meta分析也證實(shí)上述觀點(diǎn)，即對(duì)于較大的病灶，MWA 更具優(yōu)勢(shì)[39]。

比較MWA 與RFA 治療肝轉(zhuǎn)移瘤效果的文獻(xiàn)很少。Ierardi 等[40]認(rèn)為對(duì)于直徑＞3 cm 或者靠近血管的轉(zhuǎn)移性病灶，RFA 應(yīng)用受到限制，MWA 是個(gè)較好的選擇。也有研究發(fā)現(xiàn)MWA 治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率更低[41]。

總體而言，兩者區(qū)別在于∶（1）MWA 是主動(dòng)性消融，而RFA 為被動(dòng)性消融。MWA 的傳導(dǎo)不需要依賴組織的導(dǎo)電性，受組織炭化及脫水影響小，因此MWA 的消融范圍更大，且腫瘤內(nèi)的溫度足夠高，消融時(shí)間更短，腫瘤滅活更完全。對(duì)較大病灶可采用一次多點(diǎn)進(jìn)針或者多針同步消融，能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到更大的消融范圍，尤其對(duì)于較大病灶，MWA 具有一定優(yōu)勢(shì)。（2）與RFA 相比，MWA 受血流灌注引起的冷卻效應(yīng)的影響較小，對(duì)于部分RFA 受限的部位，MWA 也能均勻滅活[35，39]。（3）MWA 儀器便宜，治療費(fèi)用較低，基層醫(yī)院較易開展。

五、RFA 聯(lián)合外科切除

對(duì)于肝臟局部孤立性或者數(shù)目小于3 個(gè)的小腫瘤，RFA 與手術(shù)結(jié)果大致相仿。具體采用何種一線治療方案目前仍有一定的爭(zhēng)議。最近一項(xiàng)Meta分析入組了1 411 例肝癌患者，其中744 例接受RFA 治療，667 例接受外科切除，隨訪發(fā)現(xiàn)外科切除組的3 年生存率（OR=0.56，95%CI∶0.44～0.71）、5年生存率（OR∶0.60，95%CI：0.36～1.01）稍優(yōu)于RFA組，但兩組的局部復(fù)發(fā)差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[42]。目前已有多個(gè)中心將RFA 列為直徑＜2 cm 肝癌病灶的一線治療方案[43]。

對(duì)于多發(fā)性占位的肝腫瘤，且單一手術(shù)切除十分困難或者沒有手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，近年來(lái)相繼提出了局部區(qū)域治療聯(lián)合外科切除的方法。Choi 等[43]入組了53 例肝癌148 個(gè)病灶采用外科手術(shù)+RFA 方法治療的患者，其中82 個(gè)病灶采用手術(shù)切除，直徑為1.3～21.0 cm，66 個(gè)病灶采用RFA 治療，直徑為0.8～3.5 cm；隨訪發(fā)現(xiàn)RFA 的有效率為98%（65/66），患者累積生存率在1、2、3、4 和5 年分別為87%、83%、80%、68%及55%。肝癌肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，也可以嘗試手術(shù)切除原發(fā)灶，同步針對(duì)轉(zhuǎn)移灶給于RFA 治療，這樣可使更多的患者獲得治愈的機(jī)會(huì)。但是需要重視潛在的風(fēng)險(xiǎn)，也需要更多的研究來(lái)證實(shí)[44]。對(duì)于部分結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，RFA 聯(lián)合外科手術(shù)切除可能是個(gè)更好的選擇[45]。

目前介入微創(chuàng)手段繁多，各種序貫治療手段能產(chǎn)生不同的協(xié)同效應(yīng)。因此在臨床上必須合理選擇患者，臨床多學(xué)科參與討論，采用MDT 的方式為患者制定個(gè)體化的序貫治療方案，這樣才可能為患者帶來(lái)獲益。也期待進(jìn)一步的RCT 研究來(lái)探討更好的聯(lián)合治療方案。