陸正齊，宋康宇

我國目前正在邁入老年化時代，與老年相關(guān)的腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）越來越多。約80%的65歲以上老年人和幾乎所有的90歲以上老年人都會受其影響[1]，并且25%的卒中和45%的癡呆病例是由CSVD造成的[2]。除了年齡增長以外，CSVD常見的危險因素還包括高血壓、糖尿病、吸煙等。隨著現(xiàn)代影像學(xué)檢查（尤其是MRI）的發(fā)展，可檢測到腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、腔隙性腦梗死、腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces，EPVS）等大腦內(nèi)部的細微改變，對于CSVD的關(guān)注也越來越多。本文將首先從危險因素、發(fā)病機制、病理特點、影像學(xué)分別對深穿支動脈?。╠eep perforating arteriopathy，DPA）和腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）進行綜述，再討論其重疊率和可能存在的交互作用，為深入探索CSVD提供新的思路。本文描述的增齡相關(guān)性腦小血管病譜系（spectrum of age-related cerebral small vessel diseases，ArCSVDS）包括以下三種：DPA、CAA及DPA合并CAA。

1 危險因素

年齡、血管危險因素、遺傳因素[如載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型]均參與了ArCSVDS的發(fā)病。其中DPA的危險因素包括高血壓（＞140/90 mm Hg）、高同型半胱氨酸血癥、吸煙、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、慢性腎病及皮質(zhì)下分支動脈粥樣硬化性疾病等[3]。CAA分散發(fā)性和遺傳性，前者的危險因素主要是高齡和高血壓，這兩者能影響血漿β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的清除；后者的危險因素主要是ApoE基因。遺傳性CAA患者的發(fā)病年齡早于散發(fā)性患者。

2 發(fā)病機制

由于年齡和高血壓等血管危險因素的作用，引起腦小血管壁增厚、管腔狹窄和閉塞，腦血流（cerebral blood flow，CBF）自我調(diào)節(jié)障礙、CBF減少和低灌注，血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞是DPA的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

Aβ由細胞（如神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞）跨膜淀粉樣前體蛋白的酶切產(chǎn)生?？扇苄訟β通過酶降解、周細胞內(nèi)化、BBB轉(zhuǎn)運、細胞間液沿血管細胞基底膜的流動或淋巴系統(tǒng)膠質(zhì)水通道排至顱外淋巴系統(tǒng)清除。上述從大腦中消除Aβ的機制依賴于大腦微血管的完整性，不論是CAA還是DPA，其微血管的完整性都會隨著年齡的增長而逐漸被破壞，因此，這可能是這兩種疾病之間的共同特性[4]。

血管內(nèi)皮細胞清除Aβ必須通過特殊的轉(zhuǎn)運體，例如低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體。周細胞相關(guān)的Aβ清除似乎更依賴于LRP1和ApoE的相互作用[5]。血漿Aβ也可通過可溶性轉(zhuǎn)運蛋白，如可溶性糖基化終末產(chǎn)物特異性受體（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）進入細胞間質(zhì)。而可溶性LRP與循環(huán)中的Aβ結(jié)合，阻止自由Aβ進入大腦[4，6]。此外基底膜相關(guān)Aβ引流的動力與動脈脈搏波的定向運動有關(guān)[7-8]。

年齡、血管危險因素、遺傳因素均與神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU）和小血管壁改變有關(guān)，而后兩者又似乎是影響Aβ從腦中消除的關(guān)鍵。首先，年齡本身對Aβ清除途徑的不同方面有幾個不利影響：BBB完整性損傷，內(nèi)皮LRP1表達減少，基底膜相關(guān)的Aβ清除減少[6，9]。其次，Aβ的清除受到血管危險因素的干擾。有研究提示，高胰島素血癥可損害Aβ的酶促降解，糖尿病可抑制Aβ的細胞間液清除途徑，慢性高血壓可能激活有利于腦實質(zhì)Aβ再攝取的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）[10-12]。

從遺傳角度考慮，ApoE ε4同工酶在介導(dǎo)Aβ消除方面不如ApoE ε3或ApoE ε2。ApoE ε4通過促炎癥特性（導(dǎo)致BBB/NVU損傷）減少了BBB途徑的Aβ清除。ApoE ε4相關(guān)的LRP1降低而RAGE水平升高或通過ApoE ε4陽性相關(guān)的基底膜改變實現(xiàn)[13]。

3 病理特點

3．1 深穿支動脈病 DPA主要影響小靜脈、小動脈、微動脈及起源于腦底部的血管、腦橋旁中央動脈[14]。血管內(nèi)皮和BBB破壞是DPA發(fā)生小動脈硬化、纖維素樣壞死、脂質(zhì)透明變性等病理改變的主要起始因素[15]。繼發(fā)于高血壓的病理改變包括玻璃樣變小動脈硬化、增生性小動脈硬化、節(jié)段性動脈紊亂和微動脈瘤。腦供血動脈的病理改變導(dǎo)致CBF降低，加重了繼發(fā)于缺氧、BBB滲漏、炎癥和水腫及少突膠質(zhì)細胞功能障礙所致的NVU功能障礙級聯(lián)反應(yīng)。髓磷脂的丟失和膠質(zhì)增生在MRI上表現(xiàn)為WMH[16-18]。小血管區(qū)域缺血導(dǎo)致小的皮層下梗死。微動脈瘤血液成分的泄漏可導(dǎo)致CMB，微動脈瘤破裂也是高血壓性腦出血的原因之一，主要發(fā)生在皮層下白質(zhì)和深部灰質(zhì)核團。

3．2 腦淀粉樣血管病 CAA的發(fā)病機制與其他類型的CSVD在解剖位置和機制上存在差異。CAA主要影響小到中等的皮質(zhì)和腦膜小動脈和中等大小的動脈。Aβ沉積在這些血管壁和周圍神經(jīng)氈上[14]。CAA患者可出現(xiàn)血管順應(yīng)性消失、腦血管反應(yīng)性降低、皮層CMB風(fēng)險增加、凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）、皮層淺表鐵質(zhì)沉積（cortical superficial siderosis，CSS）、更大范圍的WMH（后部優(yōu)勢）、結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接改變及皮層萎縮等病理變化和疾病[19]。CAA病理特征根據(jù)Aβ沉積分布的不同可分為1型CAA（毛細血管壁和周圍的神經(jīng)氈）和2型CAA（實質(zhì)和軟腦膜小到中等大小的動脈）。

3．3 深穿支動脈病與腦淀粉樣血管病重疊 雖然目前DPA和CAA常被分開考慮，但往往兩者會有重疊。兩者具有共同的危險因素：年齡、高血壓、Aβ的生成或清除障礙及共同的病理特征——CBF減少導(dǎo)致的小動脈功能損害、以微結(jié)構(gòu)白質(zhì)改變?yōu)樘卣鞯淖罱K腦損傷途徑、全腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)紊亂和神經(jīng)元退行性變[20-21]。

一項尸檢研究發(fā)現(xiàn)，病理診斷為CAA的52例患者中有39例（75%）出現(xiàn)與DPA相關(guān)的小動脈硬化[22]。另一項尸檢研究表明，孤立性CAA在腦葉出血中少見（16%），其常與其他小血管病變（81%）同時發(fā)生[23]。還有兩項研究報道顯示19%～23%的病例中表現(xiàn)出DPA和CAA的重疊模式[24-25]，其中一例腦葉出血和深部微出血患者的尸檢發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的皮質(zhì)CAA伴隨嚴(yán)重的白質(zhì)動脈硬化[24]。

4 影像學(xué)

3T場強掃描MRI序列在診斷DPA和CAA中的應(yīng)用最為廣泛，而目前擁有更高的信噪比、空間分辨率的7T場強MRI可以直接觀測小血管（如豆紋動脈、白質(zhì)動脈、皮層動脈）的管腔和管壁，為更深層次研究和診斷提供線索。目前的影像學(xué)研究認(rèn)為，常見的DPA和CAA出血性影像學(xué)特點包括以下4項：自發(fā)性腦出血（intracerebral haemorrhage，ICH）、CMB、CSS、cSAH。非出血性影像學(xué)特點包括以下4項：血管源性腔隙、新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死（recent subcortical small infarct，RSSI）、皮質(zhì)微梗死、血管源性WMH及血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）。

4．1 影像學(xué)的出血性標(biāo)志物

4．1．1 自發(fā)性腦出血 嚴(yán)格意義上講，DPA的ICH與深部（基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦、腦橋）ICH有關(guān)；CAA與腦葉或腦葉的皮質(zhì)下ICH有關(guān)，主要位于額葉、頂葉和枕葉，偶見小腦皮質(zhì)[23]。然而在DPA中，腦葉也可發(fā)生ICH。DPA合并CAA患者則在皮質(zhì)、基底節(jié)均可發(fā)生ICH。

4．1．2 腦微出血 微血管損傷引起紅細胞外滲在影像學(xué)上的證據(jù)為血管周圍吞噬血清鐵蛋白的巨噬細胞、血清鐵蛋白沉積或完整紅細胞[26]。在DPA中，CMB常見于腦深部灰質(zhì)和白質(zhì)及幕下灰質(zhì)（腦干，小腦深部）[27]。CMB發(fā)生于腦葉（皮質(zhì)-皮質(zhì)下）對于診斷CAA具有高度特異性[28]，然而最近的一項分析表明，部分CAA患者中，Aβ陰性的小血管周圍也存在CMB[29]。CMB混合分布則更常見于DPA合并CAA。

4．1．3 腦表面鐵沉積和腦凸面自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血 軟腦膜內(nèi)Aβ沉積導(dǎo)致小血管滲漏可引起大腦凸面CSS或非創(chuàng)傷性cSAH[30]。有研究顯示，伴CSS與無CSS的CAA患者相比，5年內(nèi)癥狀性ICH的風(fēng)險大約高出3倍[31]。

4．2 影像學(xué)的非出血性標(biāo)志物

4．2．1 新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死和血管源性腔隙RSSI是由于丘腦穿通小動脈、豆紋動脈或腦橋旁中小動脈的DPA所致，部位多位于基底節(jié)區(qū)[32]。同樣部位的深部腔隙是圓形或卵圓形充滿液體（腦脊液相似信號）的腔隙灶[27]。而皮質(zhì)的微梗死或半卵圓中心的腔隙常見于CAA。

4．2．2 腦白質(zhì)高信號 腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常在T2WI和FLAIR加權(quán)像上表現(xiàn)為WMH[33]。BBB功能障礙、相應(yīng)的間質(zhì)液體含量增加，少突膠質(zhì)細胞成熟、髓鞘修復(fù)受損可能是WMH發(fā)病的關(guān)鍵。WMH還與CBF減少和腦血管損傷有關(guān)[34]。DPA的WMH多發(fā)生在深部的基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦及腦橋；CAA的WMH多見于枕部，往往兩側(cè)不對稱[35]。

4．2．3 血管周圍間隙 PVS是沿著穿支小血管的被軟腦膜圍繞的充滿液體的空間，是從腦中排除“廢物”的主要管道。在所有的MRI序列上，PVS的信號強度與腦脊液類似[27]。DPA和CAA的PVS部位分布特點與血管源性腔隙的分布相似。

綜上所述，隨著年齡的增長，在高血壓等血管危險因素和（或）ApoEε4基因的共同作用下，腦小動脈的管壁增厚、管腔變窄、脂質(zhì)透明變性或纖維素樣壞死，既可引起影像學(xué)上看得見的出血改變，如ICH、CMB、CSS及cSAH，又可引起影像學(xué)的缺血改變，如RSSI、腔隙、WMH和PVS，但DPA和CAA的出血或缺血部位有所不同。而且，約1/3以上的患者DPA和CAA可以疊加，應(yīng)該引起臨床高度重視。