吳凌云，常春康

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科，上海 200233）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組發(fā)生在造血干細(xì)胞水平上的克隆性疾病,表現(xiàn)為外周血細(xì)胞一系或多系減少，骨髓病態(tài)造血、無效造血，且具有向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)。MDS 疾病異質(zhì)性大，對(duì)患者作出準(zhǔn)確診斷和分型至關(guān)重要。MDS 治療總體療效欠佳，目前異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT）仍然是唯一能治愈該病的手段。近年來，國際上對(duì)MDS 診斷和分型作了更新，并在MDS 治療方面取得了一些新的進(jìn)展，本文將就MDS 診斷和治療方面的進(jìn)展作一綜述。

MDS 的診斷和分型更新

一、最低診斷標(biāo)準(zhǔn)更新

大多數(shù)MDS 患者可以根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Heath Organization,WHO）標(biāo)準(zhǔn)直接診斷。但對(duì)于部分血細(xì)胞減少的患者，診斷或排除MDS存在困難。因此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、MDS 國 際工作組、歐洲白血病網(wǎng)的專家組在2006 年維也納MDS 工作組會(huì)議上制定了MDS 最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。近10 年來，隨著研究進(jìn)展和新的診斷方法及分子標(biāo)志物出現(xiàn)，2017 年，以上工作組對(duì)MDS 最低診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新[1]，主要更新內(nèi)容有以下幾個(gè)方面。①必要條件中，血細(xì)胞減少的時(shí)間界定從“持續(xù)≥6 個(gè)月”改為“持續(xù)≥4 個(gè)月”；一旦出現(xiàn)骨髓或外周血原始細(xì)胞≥5%或出現(xiàn)MDS 特征性核型異常，不需要滿足持續(xù)性血細(xì)胞減少≥4 個(gè)月；②主要標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)于出現(xiàn)SF3B1 突變的患者，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥5%即為滿足一項(xiàng)條件；③輔助標(biāo)準(zhǔn)中，MDS 骨髓功能相關(guān)的克隆性集落形成減少這一項(xiàng)，由于開展這一項(xiàng)目的中心較少，予以刪除。此外，對(duì)于血細(xì)胞減少的定義，更新的診斷標(biāo)準(zhǔn)建議，只要檢測(cè)值低于檢測(cè)單位的正常參考值下限就認(rèn)為是血細(xì)胞減少，沒有規(guī)定具體的檢測(cè)數(shù)值。

二、WHO 診斷分型更新

MDS 分型從一開始的法美英分型到WHO 的2001 年和2008 年分型，2016 年，WHO 再次對(duì)MDS分型進(jìn)行了修訂[2]，主要更新內(nèi)容包括以下幾點(diǎn)。①命名上的更新，其取消了“難治性貧血”、“難治性血細(xì)胞減少”，代以“MDS 伴單系或多系血細(xì)胞發(fā)育異?！?；②修訂了MDS 伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多（MDS with ring sideroblasts,MDS-RS）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，若檢測(cè)到SF3B1 基因突變，只要環(huán)狀鐵幼粒細(xì)胞≥5%即可診斷；③修訂MDS 伴單純del（5q）的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，提出可伴有除-7/del（7q）外的第二種其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常；④去除非紅系細(xì)胞計(jì)算原始細(xì)胞比例的規(guī)則，僅按照原始細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例，計(jì)算歸入AML 或MDS；⑤強(qiáng)調(diào)不能用流式細(xì)胞術(shù)CD34 陽性細(xì)胞百分比取代骨髓和外周血原始細(xì)胞百分比。

三、MDS 前驅(qū)疾病的定義

確診MDS 時(shí)需排除可能發(fā)展為MDS 的前驅(qū)疾病，包括潛質(zhì)未定的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）、意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥[idiopathic cytopenia of uncertain（undetermined）significance,ICUS]以及意義未明的克隆性血細(xì)胞減少癥（clonal cytopenias of undetermined significance，CCUS）。近年來的研究表 明，MDS 相關(guān)基 因突變 如DNMT3A、TET2、ASXL1 等可見于無血液系統(tǒng)疾病的正常老年人[3-4]，故當(dāng)基因變異等位基因頻率（variant allele frequency，VAF）≥2%、無血細(xì)胞減少及病態(tài)造血時(shí)診斷為CHIP[5]。ICUS 定義為僅有外周血細(xì)胞減少，但骨髓無病態(tài)造血。ICUS 的診斷需有一系或多系血細(xì)胞減少持續(xù)≥4 個(gè)月，且排除MDS 及其他導(dǎo)致血細(xì)胞減少的原因。ICUS 患者如檢出MDS 相關(guān)基因突變，則應(yīng)診斷為CCUS。CHIP 患者進(jìn)展為MDS 或AML 的概率相對(duì)較低，每年進(jìn)展率為0.5%～1.0%，約有25%的ICUS 患者最后進(jìn)展為MDS 或AML，5年進(jìn)展率為10%左右；CCUS 患者進(jìn)展的概率則更大，近年來的研究表明，CCUS 患者5 年進(jìn)展為MDS 或者AML 的概率約為80%，而其進(jìn)展的概率及速度與其突變基因類型有關(guān)[6-7]。

MDS 的治療進(jìn)展

由于MDS 疾病的高度異質(zhì)性，治療需要精準(zhǔn)的個(gè)體化分層。根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（international prognostic scoring system，IPSS）、校正的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-revised，IPSS-R）、WHO 預(yù)后積分系統(tǒng)（WHO prognostic scoring system，WPSS）分為較低危和較高危MDS。盡管目前MDS 總的治療效果并不理想，但針對(duì)較低危和較高危的MDS，近年來也出現(xiàn)了一些新的治療進(jìn)展。

一、較低危MDS 的治療

較低危MDS 患者的主要治療目標(biāo)為改善生活質(zhì)量，延長生存期，目前支持治療仍然是這部分患者治療的基石。對(duì)于以貧血為主的較低危MDS 患者中伴5q-或合并一種非-7/7q-異常的輸血依賴患者，來那度胺能使其中約2/3 的患者獲得血液學(xué)反應(yīng)；轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）抑制劑luspatercept（ACE-536）能使其中約40%的患者脫離輸血。對(duì)于以血小板減少為主的患者，血小板生成素（thrombopoietin,TPO）受體激動(dòng)劑可使其血小板計(jì)數(shù)增加，減輕出血，甚至在一些患者中可獲得三系反應(yīng)。此外，去甲基化藥物對(duì)一部分較低危MDS 患者有效。對(duì)于嚴(yán)重骨髓衰竭的較低危MDS 患者，符合條件的可以考慮進(jìn)行allo-HSCT。

1.重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）：rhEPO 仍是以貧血為主的較低危MDS 主要治療藥物之一。對(duì)于癥狀性貧血的非5q-患者，當(dāng)血清EPO 濃度≤500 U/L 時(shí)可考慮予rhEPO，每周皮下注射40 000～60 000 U，至少治療3 個(gè)月，后可評(píng)價(jià)其療效。對(duì)于伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞≥15%的患者，可加用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）。目前采用rhEPO 治療較低危MDS 的療效評(píng)估研究數(shù)據(jù)多數(shù)來自于回顧性分析。Balleari 等[8]對(duì)55 例較低危MDS 患者的分析結(jié)果顯示，每周rhEPO皮下注射40 000 U，至少持續(xù)3 個(gè)月，65.5%的患者獲得紅系反應(yīng)。國內(nèi)一項(xiàng)對(duì)rhEPO 加用或單用rhG-CSF 治療較低危MDS 患者的回顧性研究顯示，51.9%的患者對(duì)治療有反應(yīng)，中位療效持續(xù)時(shí)間為37 個(gè)月[9]。2017 年，歐洲MDS 登記處對(duì)1 696 例較低危MDS 患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，rhEPO治療對(duì)患者的生存并無改善，但可延長患者進(jìn)入輸血依賴的時(shí)間[10]。

2.免疫調(diào)節(jié)劑：2005 年來那度胺獲美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療MDS 伴5q-或合并一種非-7/7q-異常輸血依賴的較低危MDS，對(duì)于這些患者，該藥的療效明確，約2/3 患者可以脫離輸血，部分患者獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解[11]。來那度胺的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。而對(duì)于不伴有5q-異常的患者，來那度胺的有效率相對(duì)較低（約1/4 患者有效）、持續(xù)時(shí)間較短[12]。TP53 突變是5q-患者的不良預(yù)后因素，且提示來那度胺的治療無效，因此，TP53突變的5q-患者，不建議使用來那度胺。關(guān)于來那度胺的提前干預(yù)是否能讓存在TP53 突變的非輸血依賴的5q-患者受益的問題，2018 年美國血液學(xué)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）年會(huì)報(bào)道的Sintra-REV 研究顯示，來那度胺5 mg/d 低劑量治療能延緩患者進(jìn)展到輸血依賴的時(shí)間[13]，但這些患者能否在生存時(shí)間方面獲益，需要更長時(shí)間的臨床研究觀察才能給出答案。

3.免疫抑制劑治療（immunosuppressive therapy，IST）：MDS 克隆細(xì)胞會(huì)刺激機(jī)體T 細(xì)胞過度活化，而過度活化的T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡累及殘存的正常造血細(xì)胞，導(dǎo)致出現(xiàn)血細(xì)胞減少，甚至嚴(yán)重骨髓衰竭，因此，一部分較低危MDS 的患者需要進(jìn)行T 細(xì)胞免疫抑制治療。IST 主要包括抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（antithymocyte immunoglobulin，ATG）或抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白(antilymphocyte immunoglobulin，ALG）和環(huán)孢素A（cyclosporin A,CSA）。NCCN 建議，對(duì)于較低危非5q-的MDS 患者中年齡≤60 歲、骨髓原始細(xì)胞≤5%、骨髓低增生、存在PNH 克隆或者存在STAT3 基因突變的患者，可以考慮進(jìn)行IST，建議單用ATG、ALG 或者聯(lián)合CSA。由于ATG、ALG 的不良反應(yīng)相對(duì)較大，國內(nèi)較少將其用于MDS 治療，而以單用CSA 為主。對(duì)于采用IST 治療較低危MDS，目前缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。2012 年，Xiao 等[14]回顧性分析了71 例經(jīng)嚴(yán)格篩選接受ATG 和（或）CSA 治療的較低危MDS 患者（除6 例接受ATG+CSA，其余均為單用CSA），其總有效率達(dá)77.5%，其中15.5%的患者獲得完全緩解（complete remission,CR）[14]。由于不同研究報(bào)道的IST 治療較低危MDS的結(jié)果間差異較大，2019 年Stahl 等[15]對(duì)14 項(xiàng)研究的570 例患者作了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果顯示總有效率為43%，其中CR 率為12.5%，脫離輸血依賴者達(dá)30.6%，而有8.6%的患者轉(zhuǎn)化為白血病。

4.去甲基化藥物（hypomethylating agents,HMA）：HMA 作為較高危MDS 患者的一線治療選擇，可以延長患者的生存期。在較低危MDS 患者中，HMA 主要用于治療臨床相關(guān)的血小板減少、中性粒細(xì)胞減少或者原始細(xì)胞升高及rhEPO、IST 和來那度胺治療無效者。目前可供選擇的HMA 包括阿雜胞苷和地西他濱。國外多項(xiàng)前瞻性和回顧性臨床研究顯示，較低危MDS 對(duì)HMA 的血液學(xué)總反應(yīng)率為40%～50%[16]。與最佳支持治療相比，HMA 治療可以延長有反應(yīng)患者的生存時(shí)間，但治療無反應(yīng)者往往預(yù)后較差[17]。比較阿雜胞苷和地西他濱在較低危MDS 患者中的療效，目前尚缺乏兩藥標(biāo)準(zhǔn)劑量的頭碰頭研究。由于HMA 在較低危MDS 患者中的骨髓抑制作用明顯，目前多數(shù)中心選擇減低HMA劑量。比較低劑量的兩藥療效，2017 年美國一項(xiàng)Ⅱ期多中心前瞻性臨床研究顯示，阿雜胞苷75 mg/m2和地西他濱20 mg/m2持續(xù)用藥3 d 比較，總反應(yīng)率分別70%和49%，地西他濱組中32%的患者和阿雜胞苷組中16%的患者脫離輸血依賴，提示低劑量地西他濱療效優(yōu)于阿雜胞苷，但該試驗(yàn)中阿雜胞苷從標(biāo)準(zhǔn)劑量的7 d 減為3 d，減少量明顯多于地西他濱，這也可能與阿雜胞苷療效相對(duì)較差有關(guān)[18]。目前也缺乏同一種HMA 的不同劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量和減低劑量）在較低危MDS 中的療效和安全性比較的直接證據(jù)，因此較低危MDS 應(yīng)用HMA 治療的劑量選擇仍有待于進(jìn)一步探索。

5.TPO 受體激動(dòng)劑：目前上市的TPO 受體激動(dòng)劑主要包括艾曲波帕和羅米司亭。艾曲波帕是一種非同源TPO 受體c-Mpl 激動(dòng)劑，其與TPO 非競爭性地與c-Mpl 跨膜區(qū)域結(jié)合從而激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖和分化。艾曲波帕能提高較低危MDS 患者的血小板計(jì)數(shù)，減少出血事件。采用艾曲波帕單藥治療IPSS 低?；蛑形?1 MDS 患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，第1 階段研究結(jié)果顯示，59 例治療組患者中有28 例（47%）患者獲得血液學(xué)-血小板反應(yīng)[19]，治療組的出血事件和不良反應(yīng)發(fā)生率均低于安慰劑組，而2 組間的疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)化為白血病率（轉(zhuǎn)白率）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

羅米司亭與TPO 競爭性結(jié)合c-Mpl 胞外區(qū)域而發(fā)揮作用。一項(xiàng)納入了250 例較低危MDS 患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，羅米司亭單藥治療的血液學(xué)-血小板反應(yīng)為36.5%，明顯高于對(duì)照組的3.6%。但與對(duì)照組（4.6%）相比，羅米司亭治療患者的轉(zhuǎn)白率（6%）增加，因此該試驗(yàn)提前終止[20]。2018 年，Kantarjian 等[21]更新了該研究的結(jié)果，在隨后的5 年隨訪觀察中，羅米司亭治療組與對(duì)照組的轉(zhuǎn)白率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（56%比54%,HR=1.03）。但值得注意的是，后續(xù)觀察的患者至2011 年就已經(jīng)終止羅米司亭治療。因此，目前仍缺乏羅米司亭長期用藥的安全性數(shù)據(jù)。

6.祛鐵治療：60%～80%的MDS 患者存在癥狀性貧血，這其中80%～90%的患者在病程中需要接受紅細(xì)胞輸注[22]。長期依賴輸血的MDS 患者往往存在鐵過載。對(duì)于預(yù)期壽命≥1 年、輸血總量超過80 U、鐵蛋白＞1 000 ng/L 至少2 個(gè)月的輸血依賴患者，需要進(jìn)行祛鐵治療。常用的祛鐵藥物包括去鐵胺和地拉羅司等。2018 年，ASH 公布了地拉羅司治療鐵過載的較低危MDS 患者的臨床試驗(yàn)（Telesto 研究）結(jié)果[23]，證實(shí)地拉羅司能改善低危和中危-1 鐵過載患者的無事件生存（event free survival,EFS）時(shí)間；與對(duì)照組相比，地拉羅司組的中位EFS時(shí)間延長了349 d，這肯定了其在較低?；颊咧械膽?yīng)用價(jià)值。

7.未上市新藥：TGF-β 抑制劑luspatercept（ACE-536）能使部分輸血依賴的較低危MDS-RS 患者（尤其是存在SF3B1 突變的患者）脫離輸血依賴。2018 年，ASH 公布了luspatercept 隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（MEDALIST 研究）結(jié)果[24]，其入組了229 例IPSS-R 定義的較低?；颊撸l(fā)現(xiàn)≥8 周脫離輸血率在治療組為37.9%，明顯高于對(duì)照組的13.2%；紅系反應(yīng)率在治療組為52.9%，也明顯高于對(duì)照組的11.8%。luspatercept 為以貧血為主的較低危MDS 患者提供了治療選擇。研究提示，端粒酶抑制劑imetelstat 對(duì)于非5q-異常的輸血依賴的較低危MDS 患者有一定的療效，能使37%的患者脫離輸血依賴[25]，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果值得期待。其他正在臨床試驗(yàn)中的新藥還包括小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（FG-4592，羅沙司他）及國內(nèi)新藥尿多酸肽（喜滴克）等，其初步臨床研究結(jié)果目前尚未公布。

8.allo-HSCT：allo-HSCT 作為目前能治愈MDS的唯一手段，主要適用于較高危MDS，而根據(jù)指南行多線治療無效、重度血細(xì)胞減少的較低危患者，也可以考慮行allo-HSCT。但攜帶不良預(yù)后分子學(xué)標(biāo)志如TP53 突變等的較低危MDS 患者，由于其有較高風(fēng)險(xiǎn)向較高危進(jìn)展或白血病轉(zhuǎn)化，是否需提前進(jìn)行移植，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

二、較高危MDS 的治療進(jìn)展

較高危MDS 患者往往疾病進(jìn)展較快，其中大部分未經(jīng)治療的患者最終進(jìn)展為白血病，因此治療的主要目的為消滅惡性克隆，改變自然病程。目前，對(duì)于較高危MDS 患者中適合移植者，首先考慮進(jìn)行allo-HSCT，移植前患者可以橋接HMA 或者化療。由于MDS 患者中老年患者多見，僅約10%的患者能接受移植，對(duì)于其中不適合移植的患者則首選HMA（阿雜胞苷、地西他濱）或者臨床試驗(yàn)藥物治療，而根據(jù)骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南（2019 年版），小劑量預(yù)激方案化療也可以作為其治療的選擇。不適合移植的較高危MDS 患者，總體預(yù)后仍較差。免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑及新靶向藥物如多種激酶抑制劑、Bcl-2 抑制劑、IDH1/2 抑制劑等的研制將為患者帶來新的治療選擇。

1.HMA：HMA 作為不適合移植的較高危MDS一線治療藥物，可以延長患者的生存期，其中主要藥物包括阿雜胞苷和地西他濱。AZA-001 臨床試驗(yàn)顯示，與傳統(tǒng)化療、低劑量阿糖胞苷、最佳支持治療（中位生存15 個(gè)月）相比，阿雜胞苷能延長患者的生存期（中位生存時(shí)間達(dá)24 個(gè)月）[26]。正是由于該臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，NCCN 指南將阿雜胞苷作為非移植較高危MDS 患者治療的優(yōu)先推薦藥物。地西他濱前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)并未顯示其能改善患者的生存情況，但其臨床試驗(yàn)用藥時(shí)間較短[27-28]。從筆者和國外真實(shí)世界的臨床實(shí)踐來看，兩藥間的臨床療效及不良反應(yīng)并無差異，用藥的選擇往往取決于該藥物在該地區(qū)能否獲取以及治療費(fèi)用等。國外真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)并未復(fù)制臨床試驗(yàn)中阿雜胞苷延長患者生存的結(jié)果[29]，這可能與患者的選擇、并發(fā)癥處理是否及時(shí)、是否堅(jiān)持足夠療程的用藥等有關(guān)。對(duì)于療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，Welch 等[30]和筆者的研究結(jié)果均顯示，攜帶TP53 突變的患者可能對(duì)地西他濱治療有反應(yīng)[31]。但絕大多數(shù)HMA 治療有效的患者都存在復(fù)發(fā)的問題，而HMA 復(fù)發(fā)、耐藥仍是較高危MDS 治療中面臨的主要問題。

2.化療：由于針對(duì)AML 標(biāo)準(zhǔn)化療方案用于較高危MDS 患者時(shí)緩解率低，且MDS 患者多為高齡，難以耐受化療，故不推薦將其作為老年較高危MDS 患者的常規(guī)治療藥物，但對(duì)于年輕患者，其可以作為移植前的橋接治療。AZA-001 臨床研究可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組中25 例接受“7+3”化療[阿糖胞苷100～200 mg/（m2·d）連用7 d；加柔紅霉素45～60 mg/（m2·d）或去甲氧柔紅霉素9～12 mg/（m2·d）或米托蒽醌8～12 mg/（m2·d），連用3 d]患者的中位生存時(shí)間為15.7 個(gè)月，與阿雜胞苷治療組的25.1 個(gè)月相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[26]，當(dāng)然這可能與樣本量較小有關(guān)。小劑量預(yù)激化療方案（G-CSF預(yù)激+小劑量阿糖胞苷聯(lián)合阿克拉霉素或高三尖杉酯堿）對(duì)部分較高危MDS 患者有效，完全緩解率為40%～60%[32-33]，且老年或身體功能較差的患者對(duì)預(yù)激化療方案的耐受性優(yōu)于常規(guī)AML 化療方案。因此，國內(nèi)MDS 治療指南仍將小劑量預(yù)激化療方案作為非移植較高危MDS 患者的治療選擇之一[34]。但目前預(yù)激化療方案治療較高危MDS 患者的臨床數(shù)據(jù)多來自小樣本回顧性研究，仍需要行前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)其療效。

3.新藥：目前，HMA 治療難治、復(fù)發(fā)的較高危MDS 患者的總體療效較差，中位生存時(shí)間少于6 個(gè)月。其他處于臨床試驗(yàn)中的新藥包括二代HMA（guadecitabine）、多種激酶抑制劑（rigosertib）、Bcl-2抑制劑（venetoclax）、核輸出蛋白抑制劑及免疫檢測(cè)點(diǎn)PD-1/PD-L1/CTLA4 抑制劑等。Guadecitabine（SGI-110）作為第二代的HMA，由于其不易被胞苷脫氨酶降解，因此用藥者體內(nèi)的地西他濱活性濃度較高、半減期較長。Ⅱ期臨床研究顯示，guadecitabine不同劑量組的總反應(yīng)率分別為40%（60 mg/m2）和55%（90 mg/m2），2 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]，而其對(duì)于初治和既往接受過一代HMA 治療患者的有效率分別為51%和43%。rigosertib 是多種激酶抑制劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與最佳支持治療相比，rigosertib 單藥治療并未改善HMA 難治、復(fù)發(fā)較高危MDS 患者的生存情況[36]。但rigosertib 聯(lián)合阿雜胞苷的Ⅱ期臨床研究初步結(jié)果顯示，其在初治較高危MDS 患者中的總有效率為79%，而在HMA 治療失敗患者中的反應(yīng)率達(dá)到59%[37]，rigosertib 有可能成為第一個(gè)獲批的較高危MDS 二線治療藥物。Bcl-2抑制劑venetoclax 對(duì)HMA 治療失?。∟CT02966782）或者初治較高危MDS 患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02942290）均在進(jìn)行中。選擇性核輸出蛋白抑制劑在淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者中取得了一定的療效，但對(duì)于HMA 難治、復(fù)發(fā)的患者療效有限，單中心研究結(jié)果顯示，僅有32%的患者取得分子學(xué)上的CR，但未取得血象改善，中位生存時(shí)間為9.7 個(gè)月[38]。盡管免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在實(shí)體腫瘤及部分類型淋巴瘤患者的治療中顯示出較好的治療反應(yīng)，但多數(shù)臨床試驗(yàn)顯示MDS 患者單用免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑療效欠佳。2018 年ASH 報(bào)道，PD-1 抑制劑nivolumab 和CTLA4 抑制劑ipilimumab 單藥治療的總反應(yīng)率分別為15%和35%，完全緩解率為0 和15%，而nivolumab 或ipilimumab 聯(lián)合阿雜胞苷的反應(yīng)率有所提高，總反應(yīng)率分別為75%和71%，完全緩解率為50%和38%[39]。PD-L1 抑制劑atezolizumab治療較高危MDS 患者的臨床試驗(yàn)，由于患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而提前終止[40]。此外，還有某些針對(duì)基因突變的特異性靶向藥物，如IDH1/2 靶向抑制劑正在研發(fā)，期待后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

4.allo-HSCT：年齡小于65 歲、全身狀況良好、有合適供體的較高危MDS 患者應(yīng)盡早進(jìn)行allo-HSCT。隨著移植預(yù)處理方案的調(diào)整以及移植供體來源增加（半相合供體、臍血），歐美國家移植患者的適應(yīng)證已擴(kuò)大到75 歲，相信將來隨著移植技術(shù)的進(jìn)一步提高，年齡將不再是限制移植的問題。對(duì)于移植前患者是否需接受橋接治療，目前尚未達(dá)成共識(shí)，但多數(shù)專家傾向于建議移植前原始細(xì)胞＞10%、準(zhǔn)備采用非清髓預(yù)處理方案或者等待供者的較高危MDS 患者進(jìn)行HMA 或者化療作為橋接[41-42]。

結(jié) 語

MDS 是一組異質(zhì)性疾病，最低診斷標(biāo)準(zhǔn)和WHO 分型的更新幫助醫(yī)師進(jìn)一步精確地對(duì)疾病進(jìn)行診斷和分型。認(rèn)識(shí)MDS 前驅(qū)疾病，有利于篩選出可能進(jìn)展為MDS 或AML 的早期疾病狀態(tài)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，但同時(shí)又不至于進(jìn)行不必要的提早干預(yù)治療。MDS 治療需進(jìn)行個(gè)體化分層，對(duì)于較低危MDS 患者，在支持治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)其臨床和實(shí)驗(yàn)室特征選擇免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑或去甲基化治療，而TGF-β 抑制劑、TPO 受體激動(dòng)劑、端粒酶抑制劑等將為患者提供新的治療選擇；對(duì)于嚴(yán)重骨髓衰竭的較低危MDS 患者，可考慮進(jìn)行allo-HSCT；較高危MDS 適合移植者首先考慮allo-HSCT，移植前可以橋接HMA 或者化療；對(duì)于較高危MDS 不適合移植的患者，則選擇HMA（阿雜胞苷、地西他濱）或者臨床試驗(yàn)藥物治療。二代HMA、免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑及新的靶向藥物如多種激酶抑制劑、Bcl-2 抑制劑、IDH1/2 抑制劑等將為患者帶來新的希望。