蔣榮珍，錢(qián)智敏

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，婦產(chǎn)科研究所，上海市危重孕產(chǎn)婦會(huì)診搶救中心，上海 200233）

子癇前期是孕婦在孕20 周后出現(xiàn)的以高血壓及尿蛋白為主要臨床特征的疾病，產(chǎn)后患者臨床癥狀可自行緩解。在全球范圍內(nèi)，子癇前期的發(fā)病率為2%～8%。子癇前期尤其早發(fā)型子癇前期是母嬰不良妊娠結(jié)局的重要原因，子癇是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的嚴(yán)重并發(fā)癥。該病一旦發(fā)生，臨床治療以降壓、解痙、鎮(zhèn)靜等期待治療措施為主，在孕婦安全的情況下盡量延長(zhǎng)孕周，提高圍產(chǎn)兒的成活率，而終止妊娠是治愈該病唯一有效的方法。孕34 周后發(fā)病的孕婦，在終止妊娠后具有較好的母嬰結(jié)局；而在孕34 周以前，尤其是在孕28 周以前發(fā)病的孕婦，則病情進(jìn)展急劇，治療棘手，期待治療時(shí)間窗一般為數(shù)天到2 周，繼續(xù)妊娠將危及孕婦的健康，此時(shí)產(chǎn)科醫(yī)師必須以犧牲圍產(chǎn)兒利益為代價(jià)，提前終止妊娠，因而早發(fā)型子癇前期防治是產(chǎn)科工作者面臨的重要問(wèn)題。子癇前期的病因目前尚未明確。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外產(chǎn)科工作者對(duì)子癇前期的發(fā)病機(jī)制、高危因素、預(yù)測(cè)及早期防治進(jìn)行了大量研究，以期早預(yù)測(cè)、早預(yù)防、早期治療，防止該病的發(fā)生、發(fā)展，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本文將對(duì)子癇前期的早期預(yù)測(cè)和防治現(xiàn)狀進(jìn)行介紹。

子癇前期的多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)

目前，子癇前期的病因雖然不明，但其具有一定的臨床高危因素，于孕20 周后發(fā)病，發(fā)生、發(fā)展分為以下2 個(gè)階段。①遺傳、免疫、營(yíng)養(yǎng)或環(huán)境因素等原因?qū)е绿ケP(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入并替代子宮螺旋動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致胎盤(pán)植入過(guò)淺、子宮螺旋動(dòng)脈阻力增加，子宮-胎盤(pán)血流減少導(dǎo)致胎盤(pán)缺血、缺氧；②胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的一些細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)表達(dá)異常，血管活性物質(zhì)導(dǎo)致全身細(xì)小血管痙攣，血管痙攣進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管通透性增加，體液和蛋白外滲，抗凝血因子和血管擴(kuò)張因子減少，在受損部位引發(fā)促凝血因子合成和激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板凝聚、血栓形成、血管收縮及尿蛋白產(chǎn)生。就其病理生理機(jī)制，國(guó)內(nèi)外產(chǎn)科工作者對(duì)子癇前期孕婦的人群特征、病理生理特征及胎盤(pán)來(lái)源的生化標(biāo)志物等進(jìn)行了大量的臨床研究，以期尋找有效且易于臨床操作的早期預(yù)測(cè)因子或篩查方法，達(dá)到早期評(píng)估孕婦的子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)測(cè)孕婦不良妊娠結(jié)局的目的,從而實(shí)施有效的干預(yù)措施，這是阻斷疾病、減少母嬰損傷的理想方案。

傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)方法，如翻身試驗(yàn)、妊娠平均動(dòng)脈壓等的靈敏度均較低。近年產(chǎn)科對(duì)于預(yù)測(cè)子癇前期的研究聚焦在以下3 個(gè)方面。①根據(jù)子癇前期的臨床特征預(yù)測(cè)子癇前期；②采用胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞缺氧和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)的血管活性因子等生化指標(biāo)[包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、可溶性類酪氨酸激酶1、可溶性內(nèi)皮素、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PLGF）、妊娠相關(guān)血漿蛋白（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）等]分泌異常預(yù)測(cè)子癇前期；③超聲監(jiān)測(cè)因胎盤(pán)植入過(guò)淺，致子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙、胎盤(pán)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、動(dòng)脈粥樣硬化等母胎胎盤(pán)屏障阻力增加引起的子宮動(dòng)脈血流阻力增加。導(dǎo)致的子宮動(dòng)脈早期異常表現(xiàn)主要包括子宮動(dòng)脈收縮期最大血流速度與舒張期末期血流速度比值（systolic to diastolic velocity ratio，S/D）和搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI），以預(yù)測(cè)子癇前期。采用單一臨床特征、血清學(xué)標(biāo)志物及子宮動(dòng)脈血流檢測(cè)對(duì)子癇前期進(jìn)行篩查的價(jià)值均有限[1-3]，聯(lián)合孕婦臨床高危因素、血清學(xué)指標(biāo)、子宮動(dòng)脈血流指數(shù)等多參數(shù)對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)是目前主要的研究方向。

一、子癇前期臨床危險(xiǎn)因素分級(jí)及預(yù)測(cè)的價(jià)值

2010 年，英國(guó)國(guó)家健康和保健醫(yī)學(xué)研究所（National Institute for Care and Health Excellence，NICE）將子癇前期臨床危險(xiǎn)因素分為高危與中危因素，高危因素包括妊娠期高血壓病史、慢性腎病史、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血壓；中危因素包括初孕婦、年齡≥40 歲、距離前次妊娠＞10 年、首診BMI≥35 kg/m2、有子癇前期家族史[4]。

2013 年至2019 年，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG）也將子癇前期臨床危險(xiǎn)因素分為了高危、中危和低危因素。高危因素包括子癇前期病史（尤其伴不良妊娠結(jié)局）、多胎妊娠、1 型或2 型糖尿病、慢性腎臟疾病、自身免疫性疾病、高血壓；中危因素包括初產(chǎn)婦、肥胖（BMI≥30 kg/m2）、子癇前期家族史（母親和姐妹）、社會(huì)人口特征（非洲裔、低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位）、高齡、個(gè)人病史（低體重或小于胎齡兒分娩史、前次不良妊娠結(jié)局史、距離前次妊娠＞10 年）；低危因素則為前次無(wú)并發(fā)癥的足月分娩[5]。

2010 年英國(guó)NICE 和2019 年ACOG 推薦，具有任意1 項(xiàng)高危因素或任意2 項(xiàng)中危因素的孕婦判別為子癇前期高危人群，并需要進(jìn)行相應(yīng)的臨床干預(yù)。2019 年Chaemsaithong 等[6]在亞洲進(jìn)行的多中心臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，根據(jù)2018 年ACOG推薦的子癇前期臨床高危因素預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，子癇前期的檢出率為54.6%，假陽(yáng)性率為20.4%；根據(jù)2010 年NICE 指南推薦的臨床高危因素預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，檢出率為26.3%，假陽(yáng)性率為5.5%。2017 年O′Gorman 等[7]進(jìn)行的多中心數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，根據(jù)2010 年NICE指南推薦的臨床高危因素預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，在假陽(yáng)性率為10%的基礎(chǔ)上，只能檢出40%的子癇前期患者。以上研究提示，根據(jù)孕婦臨床高危因素預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)，方法簡(jiǎn)單易行，但其預(yù)測(cè)具有較高的假陽(yáng)性率，且檢出率較低，因而預(yù)測(cè)價(jià)值有限。

二、多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)的價(jià)值

近10 年來(lái)，產(chǎn)科工作者聚焦于孕婦孕早期（孕11～13+6周）的臨床特征、血壓、生化指標(biāo)、子宮動(dòng)脈血流聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，孕婦臨床特征聯(lián)合平均動(dòng)脈壓（mean artery pressure，MAP)、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)（uterine artery pulsatility index，UtA-PI）、PLGF、PAPP-A 等多項(xiàng)參數(shù)的預(yù)測(cè)模型可能成為最有前景的子癇前期預(yù)測(cè)模式。

2013 年Akolekar 等[8]對(duì)58 884 例孕11～13+6周單胎妊娠孕婦[包括1 426 例（2.4%）子癇前期患者和57 458 例正常妊娠孕婦]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合孕婦的臨床特征[年齡、體重、身高、種族（高加索人、加勒比非洲黑人后裔、南亞、東亞與混血）、受孕方式（自然受孕或促排卵輔助受孕）、吸煙（是或否）、慢性高血壓（是或否）、孕前1 型或2 型糖尿病（是或否）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或抗磷脂抗體綜合征（是或否）、孕婦母親子癇前期家族史（是或否）、分娩產(chǎn)次（經(jīng)產(chǎn)或無(wú)24 周后分娩史的初產(chǎn)）、子癇前期病史（是或否）]及MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 多參數(shù)對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)，假陽(yáng)性率為10%時(shí)，孕34 周前，子癇前期檢出率為96.3%（風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀禐?∶269）；孕37 周前，子癇前期檢出率為76.6%（風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀禐?∶67）；孕42 周前，子癇前期檢出率為53.6%（風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀禐?∶12）?；诖伺R床研究數(shù)據(jù)結(jié)果，英國(guó)胎兒基金會(huì)（Fetal Medicine Foundation，F(xiàn)MF）提出了孕早期子癇前期多參數(shù)聯(lián)合篩查方法，即FMF 孕早期篩查法。此后，F(xiàn)MF 孕早期篩查法對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值已經(jīng)在中歐[7]、英國(guó)[9]、美國(guó)[10]、澳大利亞[11]等多中心前瞻性臨床研究中得到驗(yàn)證。在10%假陽(yáng)性率的基礎(chǔ)上，F(xiàn)MF 孕早期篩查法可檢出75%的子癇前期患者[12-13]。FMF 孕早期篩查子癇前期法也已得到國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的認(rèn)可和推薦。

2017 年，Rolnik 等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)包括26 941 例單胎妊娠的多中心前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究顯示，在孕11～13+6周，聯(lián)合孕婦臨床特征、MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 多參數(shù)對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)，假陽(yáng)性率為9.2%（2 375/25 797）時(shí)，足月前子癇前期檢出率達(dá)76.7%（138/180），足月后子癇前期檢出率達(dá)43.1%（194/450）；足月前子癇前期發(fā)生率為0.7%，而最終隨訪顯示足月后子癇前期發(fā)生率為1.7%。2019 年，Chaemsaithong 等[6]利 用FMF 孕早期篩查法預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生，共納入2016 年至2017 年亞洲多個(gè)國(guó)家共11 個(gè)中心10 935 例11～13+6周孕婦，采用孕早期孕婦的臨床特征[年齡、體質(zhì)量、身高、種族（東亞和南亞）、受孕方式、吸煙、慢性高血壓、孕前糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅斑狼瘡/抗磷脂抗體綜合征、產(chǎn)次、子癇前期史與子癇前期家族史]、平均動(dòng)脈壓、PLGF、子宮動(dòng)脈PI 預(yù)測(cè)，假陽(yáng)性率分別為5%、10%、15%和20%時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀捣謩e 為1∶48、1∶93、1∶143 和1∶193，檢出率分別為48.2%、64.0%、71.8%和75.8%。子癇前期發(fā)病率為2.05%（224 例），其中早發(fā)型子癇前期發(fā)病率為0.67%（73 例），提示聯(lián)合孕婦臨床特征、MAP、UtAPI、PLGF，在亞洲人群中篩查早發(fā)子癇前期患者亦具有較好的臨床價(jià)值。

多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值高于單個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)，而將妊娠早期子宮動(dòng)脈血流指數(shù)聯(lián)合生化因子、母親人群特征及血清學(xué)指標(biāo)建立多參數(shù)預(yù)測(cè)模型,并根據(jù)不同患者族群,將參數(shù)進(jìn)行組合,形成個(gè)體化的預(yù)測(cè)模型可能對(duì)子癇前期早期篩查有較高臨床價(jià)值。但由于不同的檢測(cè)人群、相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的檢測(cè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方法的可靠性對(duì)結(jié)果判讀及結(jié)果準(zhǔn)確率影響較大[14]。結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)的人群特征和檢測(cè)條件，探求簡(jiǎn)單而又易于規(guī)范操作的預(yù)測(cè)模型和方法，以降低假陽(yáng)性率，仍是產(chǎn)科研究努力的重點(diǎn)。

子癇前期預(yù)防措施及機(jī)制

多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)子癇前期的研究不斷開(kāi)展，使早期預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生成為可能，而是否對(duì)子癇前期高危孕婦進(jìn)行早期干預(yù)，以防止子癇前期發(fā)生值得探討。

一、抗氧化劑與子癇前期

國(guó)內(nèi)外產(chǎn)科工作者開(kāi)展對(duì)子癇前期預(yù)防策略的研究已經(jīng)30 余年，胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞缺血、缺氧導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)可能參與了子癇前期的發(fā)病，產(chǎn)科工作者對(duì)抗氧化劑在子癇前期的防治進(jìn)行了大量研究。但文獻(xiàn)報(bào)道顯示，口服抗氧化劑如補(bǔ)充維生素C、維生素E、魚(yú)油、大蒜、維生素D、低鹽飲食等對(duì)子癇前期高危人群的防治價(jià)值甚微[15]。故2019 年ACOG 并不推薦采用抗氧化劑預(yù)防子癇前期[16]。

二、低鈣與子癇前期

低鈣是否導(dǎo)致了子癇前期的發(fā)生一直是倍受爭(zhēng)論的話題。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，補(bǔ)鈣只能降低缺鈣患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。2018 年，國(guó)際孕期高血壓研究學(xué)會(huì)（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP）指南推薦鈣攝入不足的孕婦補(bǔ)充鈣劑[17]。子癇前期患者的全身血管痙攣，臨產(chǎn)后產(chǎn)程相對(duì)較短，而子宮平滑肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞痙攣性收縮需要鈣離子參與，子癇前期孕婦孕期的血鈣降低，產(chǎn)后未額外補(bǔ)鈣，其鈣離子水平也能恢復(fù)正常范圍，因而子癇前期低鈣狀態(tài)可能與血管平滑細(xì)胞外鈣內(nèi)流有較大關(guān)系[18]。因此，孕期補(bǔ)鈣對(duì)子癇前期的預(yù)防價(jià)值有限。

三、阿司匹林與子癇前期

鑒于子癇前期患者以高血壓和高凝狀態(tài)為其臨床特征，且過(guò)度高凝狀態(tài)將導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生、發(fā)展，存在高脂血癥、血小板過(guò)多、自身免疫性疾病等血液高凝狀態(tài)的孕婦發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)增加，前列環(huán)素與血栓素A2比例失衡與子癇前期發(fā)生間關(guān)系密切。目前抗凝治療已成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。近期國(guó)內(nèi)外臨床研究數(shù)據(jù)顯示，低劑量阿司匹林可以選擇性地降低血栓素A2的水平,降低血小板的激活和聚集，有利于滋養(yǎng)細(xì)胞侵入和胎盤(pán)形成，緩解內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)前列環(huán)素產(chǎn)生，維持血管收縮與舒張平衡,使得血管血流量增加,有效改善胎盤(pán)功能。研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林對(duì)具有子癇前期高危因素的孕婦發(fā)生子癇前期有較好的預(yù)防價(jià)值，低劑量阿司匹林可以降低亞洲和非亞洲高危孕婦發(fā)生子癇前期、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),不增加產(chǎn)后出血、顱內(nèi)出血和胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)、不增加胎盤(pán)早剝發(fā)生率[19-20]。2010 年英國(guó)NICE 推薦，具有子癇前期任意1 項(xiàng)臨床高危因素，或任意2 項(xiàng)中危因素的孕婦，于孕12 周開(kāi)始每日口服阿司匹林75 mg可預(yù)防子癇前期的發(fā)生[4]。2017 年Rolnik 等[14]對(duì)26 941 例單胎妊娠孕婦，在孕11～13+6周，聯(lián)合臨床特征、MAP、UtA-PI、PAPP-A、PLGF 進(jìn)行子癇前期篩查，對(duì)篩查出的高危人群行前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，孕11～36 周服用阿司匹林150 mg/d，可減少62%的高危人群發(fā)生子癇前期。2018 年Roberge 等[21]納入16 項(xiàng)共18 970 例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林（150 mg/d）可以減少65%的高危人群發(fā)生子癇前期，提示小劑量阿司匹林對(duì)預(yù)防高危人群發(fā)生子癇前期有較好的價(jià)值。國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南也提倡將小劑量阿司匹林用于有子癇前期高危因素孕婦的預(yù)防。2013 年至2018 年，ACOG 根據(jù)子癇前期臨床特征進(jìn)行危險(xiǎn)因素分級(jí)，對(duì)具有超過(guò)一項(xiàng)高危因素或超過(guò)2 項(xiàng)中危因素的孕婦，建議在孕12～28 周間（最好在孕16 周前）開(kāi)始應(yīng)用小劑量阿司匹林（81 mg/d）預(yù)防子癇前期，并持續(xù)至分娩[5]。2018 年ISSHP 推薦有子癇前期高危因素之一（子癇前期史、慢性高血壓、孕前糖尿病、BMI＞30 kg/m2、抗磷脂抗體綜合征、輔助生殖）的孕婦，于孕20 周前，最好在孕16 周前開(kāi)始服用小劑量阿司匹林（75～162 mg/d）以預(yù)防子癇前期發(fā)生[17]。

中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）提示[22]，既往存在妊娠合并高血壓、慢性腎病、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血壓，以及合并≥1 項(xiàng)先兆子癇的危險(xiǎn)因素（初產(chǎn)婦、＞40 歲、妊娠間隔＞10 年、BMI＞35 kg/m2、先兆子癇家族史、多胎妊娠）的患者，需從孕12 周起服用小劑量阿司匹林（75～100 mg/d），直至分娩前1 周。關(guān)于阿司匹林在不同特征人群中預(yù)防子癇前期的確切效果以及近期、遠(yuǎn)期并發(fā)癥，仍然需要進(jìn)行大樣本的前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究以佐證，各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)機(jī)構(gòu)的具體情況制定合適的防治方案。

四、健康的生活方式與子癇前期

生活方式中運(yùn)動(dòng)及飲食與人體的營(yíng)養(yǎng)及體格狀態(tài)密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著人們的生活水平不斷提高，運(yùn)動(dòng)和飲食習(xí)慣改變，肥胖及患有高血壓、高脂血癥、糖代謝異常的女性日益增多，也稱之為代謝綜合征，而以胰島素抵抗為特征的腹型肥胖是代謝綜合征的關(guān)鍵因素，一旦妊娠，這些因素將成為子癇前期發(fā)生的高危因素。

五、脂代謝異常與子癇前期

正常妊娠時(shí)，母體與胎盤(pán)分泌的雌激素、孕激素共同作用，促進(jìn)肝臟合成三酰甘油（triglyceride，TG），內(nèi)源性脂質(zhì)代謝減弱，腸道吸收脂肪的能力增強(qiáng)。妊娠期的血脂升高是一種生理性的適應(yīng)性改變，在一定范圍內(nèi)為胎兒的正常生長(zhǎng)、發(fā)育和生理變化提供支持。但如果孕期攝入過(guò)多脂肪，則可導(dǎo)致高脂血癥，而高脂血癥又導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)組織活性氧產(chǎn)生增加，同時(shí)清除下降，使子宮螺旋動(dòng)脈和胎盤(pán)血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及血管外膜發(fā)生氧化應(yīng)激損傷、動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)一步導(dǎo)致血管壁增厚、順應(yīng)性降低，最終使滋養(yǎng)細(xì)胞活性下降，胎盤(pán)植入異常，從而發(fā)生子癇前期。子癇前期胎盤(pán)血管床及蛻膜螺旋動(dòng)脈出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、動(dòng)脈粥樣硬化以及內(nèi)皮細(xì)胞中低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoproteincholesterol，LDL-C）和TG 沉積，也支持高血脂參與了子癇前期的病理生理過(guò)程。

有學(xué)者回顧了74 篇血脂與子癇前期的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠比較，子癇前期孕婦妊娠各階段的總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C 和TG都明顯升高，而在妊娠晚期高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）呈低水平[23]，孕中期高TG 血癥是孕晚期子癇前期發(fā)病的高危因素[24]。有學(xué)者提出，檢測(cè)血脂水平有可能預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。在血脂指標(biāo)中，高水平TG 被證實(shí)與子癇前期間關(guān)系最密切，孕晚期TG≥3.528 mmol/L 可預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生[25]。本中心數(shù)據(jù)分析顯示，孕早中期采用TG 聯(lián)合BMI 對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)，靈敏度為58.0%，特異度為89.9%；孕晚期采用TC 聯(lián)合BMI 對(duì)子癇前期進(jìn)行預(yù)測(cè)，靈敏度為56.3%，特異度為90.5%[26]。血脂代謝紊亂不僅參與了子癇前期的發(fā)生，也是其主要的臨床表現(xiàn)形式。孕期超重或肥胖、高TC、高TG、低HDL-C 是子癇前期的高?？煽匾蛩兀@些作為常規(guī)生化檢測(cè)指標(biāo)，較其他生化預(yù)測(cè)指標(biāo)檢測(cè)更易操作，對(duì)臨床預(yù)防子癇前期具一定的指導(dǎo)價(jià)值。

六、糖代謝異常與子癇前期

妊娠合并糖代謝異常與子癇前期這2 種疾病之間，部分高危因素重疊，甚至互為高危因素?；加? 型或2 型糖尿病的婦女，共子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2～4 倍，而既往有子癇前期病史的產(chǎn)婦日后發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。1 型糖尿病患者若孕期發(fā)生子癇前期，其日后發(fā)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變和腎臟病變的風(fēng)險(xiǎn)也增加。妊娠期糖耐量異常、妊娠期糖尿病患者并發(fā)子癇前期的概率分別達(dá)到10.8% 和17%，且子癇前期患者的病情隨著糖代謝異常的加重而加重，胰島素抵抗可能是妊娠合并糖代謝異常導(dǎo)致子癇前期發(fā)病的一個(gè)重要病理機(jī)制。因此，糖尿病女性孕前及孕期良好的血糖控制，減少血管病理?yè)p傷，是降低子癇前期發(fā)生率的重要因素，而上述健康的生活方式，包括飲食干預(yù)和適當(dāng)?shù)捏w力運(yùn)動(dòng)是控制血糖的關(guān)鍵措施[27]。但如何量化孕婦的飲食和體力運(yùn)動(dòng)是產(chǎn)科工作者面臨的重要問(wèn)題。近期，地中海地區(qū)的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，飲食依從性較高的孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[28]，通過(guò)增加中度、重度體力活動(dòng)強(qiáng)度以增加能量代謝當(dāng)量，可改善糖代謝，降低脂肪轉(zhuǎn)化和蓄積，降低血管損傷[29]。國(guó)際體力活動(dòng)問(wèn)卷與體力活動(dòng)能量代謝當(dāng)量賦值對(duì)孕婦體力活動(dòng)指導(dǎo)有較好的指導(dǎo)價(jià)值，但是如何量化我國(guó)孕產(chǎn)婦的飲食、采用何種飲食結(jié)構(gòu)、達(dá)到何種體力活動(dòng)強(qiáng)度可以改善孕婦血糖代謝、預(yù)防子癇發(fā)生，仍需要進(jìn)行多中心、前瞻性、臨床、隨機(jī)、對(duì)照研究明確。

七、原發(fā)性高血壓與子癇前期

妊娠合并原發(fā)性高血壓屬于妊娠期高血壓疾病范疇，占孕產(chǎn)婦1%～2%。原發(fā)性高血壓是子癇前期發(fā)生的極高危險(xiǎn)因素，患病孕婦發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)為正常血壓孕婦的10 倍。高血壓孕婦在妊娠期除保持健康的生活方式外，其降壓指征、高靶血壓目標(biāo)與低靶血壓目標(biāo)血壓控制是產(chǎn)科學(xué)者爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。對(duì)于重度高血壓（收縮壓＞160 mmHg，舒張壓＞110 mmHg）患者，降壓治療可降低其不良妊娠結(jié)局的發(fā)生；對(duì)于輕中度血壓升高患者，降壓治療可降低孕婦不良結(jié)局，但是否會(huì)影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育值得探討。近來(lái)產(chǎn)科工作者進(jìn)行了大量臨床研究和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)低靶血壓治療目標(biāo)不影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育[30-32]。多數(shù)產(chǎn)科專家建議，輕中度原發(fā)性高血壓孕婦需進(jìn)行降壓治療。2018 年Abalos 等[31]對(duì)58 項(xiàng)研究共5 909 患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，對(duì)于輕度到中度血壓增高的孕婦[血壓（140～159）/（90～109）mmHg]，降壓治療可使其重度子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低50%，且降壓治療不增加胎兒及新生兒死亡率，不增加胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）及早產(chǎn)發(fā)生率，而β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑的效果優(yōu)于甲基多巴及其他降壓藥?；谳p中度原發(fā)性高血壓孕婦妊娠期接受降壓治療不增加FGR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33]，輕中度血壓增高孕婦接受降壓治療不增加FGR 風(fēng)險(xiǎn)的循證依據(jù)[34]，2018 年ISSHP 推薦，妊娠合并慢性高血壓治療的靶血壓為（110～140）/（80～85）mmHg，停藥指證為≤110/80 mmHg[17]。2019 年NICE 推薦，建議妊娠合并慢性高血壓治療的目標(biāo)血壓為135/85 mmHg，停藥指征為≤110/70 mmHg 或有低血壓臨床癥狀[35]。中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）則推薦患者的治療目標(biāo)為150/100 mmHg 以下，同時(shí)應(yīng)避免將血壓降至低于130/80 mmHg，以避免影響胎盤(pán)血流灌注[22]。

高血脂、高血壓及高血糖與心血管疾病的關(guān)聯(lián)性毋庸置疑，鑒于現(xiàn)有的對(duì)血脂與子癇前期發(fā)病間關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果，筆者建議孕婦孕前調(diào)整飲食習(xí)慣，減少脂肪的攝入量，降低血脂水平，對(duì)子癇前期的發(fā)生、發(fā)展具有較好的預(yù)防作用，并推薦孕期盡早對(duì)血脂進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)血脂異常的孕婦進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)及血脂動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以改善不良妊娠結(jié)局。2019 年NICE 和2018 年中國(guó)高血壓防治指南（2018 年修訂版）等均建議對(duì)慢性高血壓孕婦進(jìn)行飲食干預(yù)，控制體重、增加運(yùn)動(dòng)，保持健康的飲食方式、少鹽飲食，可降低子癇前期的發(fā)生率[22,35]。

子癇的預(yù)防及治療

一、產(chǎn)前子癇的預(yù)防

子癇是子癇前期的嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要原因，加強(qiáng)圍產(chǎn)期保健、早期發(fā)現(xiàn)和診斷、及時(shí)終止妊娠、使用硫酸鎂是預(yù)防子癇的重要措施。終止妊娠是預(yù)防子癇最有效的防治方式，而硫酸鎂常用于預(yù)防重度子癇前期患者向子癇發(fā)展。自1906 年硫酸鎂被首次用于防治子癇以來(lái)，硫酸鎂一直被廣泛用于預(yù)防和治療子癇。盡管2013 年美國(guó)食品和藥品管理局根據(jù)藥物不良反應(yīng)上報(bào)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，18 例硫酸鎂使用孕婦分娩的新生兒存在長(zhǎng)骨骨鈣丟失、骨軟化和骨折，推測(cè)與硫酸鎂長(zhǎng)期大劑量（平均使用時(shí)間為9.6 周，硫酸鎂平均用量為3 700 g）應(yīng)用相關(guān)[36]，故將硫酸鎂安全等級(jí)劃分為D 類用藥。但對(duì)子癇前期尤其有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者，治療時(shí)間一般為數(shù)天到2 周，其硫酸鎂用量和時(shí)間遠(yuǎn)達(dá)不到文獻(xiàn)報(bào)道的引起胎兒骨軟化、骨折的劑量。因而硫酸鎂仍然被推薦用于治療有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者，也仍然是防治子癇的首選藥物。研究發(fā)現(xiàn)，未用硫酸鎂治療患者的子癇發(fā)生率為1.9%～2.6%，經(jīng)硫酸鎂治療的子癇前期患者其子癇發(fā)生率為0.3%～0.8%[37-38]。在拉丁美洲，5%的重度子癇前期患者會(huì)發(fā)生子癇[39]。近期研究發(fā)現(xiàn)，有嚴(yán)重癥狀（劇烈頭痛、視物模糊、畏光、腱反射亢進(jìn)、上腹部疼痛）的子癇前期患者其子癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)嚴(yán)重癥狀子癇前期患者的4 倍，提示用硫酸鎂預(yù)防有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者發(fā)生子癇有較高的臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。因此，2019 年ACOG 推薦，對(duì)于有嚴(yán)重癥狀的子癇前期孕婦，給予硫酸鎂（4～6）g/30 min 內(nèi)負(fù)荷劑量，此后予1～2 g/h 持續(xù)給藥，用藥不超過(guò)48 h[16]。另外，對(duì)于早發(fā)型子癇前期患者，硫酸鎂治療對(duì)其胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用。2019 年ACOG、2018 年ISSHP 推薦在孕32 周前，重度子癇前期孕婦使用硫酸鎂治療48 h，可保護(hù)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)[17]。近期研究結(jié)果顯示，硫酸鎂對(duì)體質(zhì)量指數(shù)正常孕婦的胎兒神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，而對(duì)肥胖孕婦胎兒的腦保護(hù)作用較少[40]，可能與肥胖患者需要相對(duì)較高濃度或者相同濃度較長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到治療效果有一定關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于體質(zhì)量指數(shù)大于35 kg/m2的患者，常規(guī)給藥（首劑給藥后，1.8 g/h 維持約18 h）后藥物達(dá)到治療濃度的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而是否可通過(guò)提高給藥濃度以快速達(dá)到治療濃度，目前缺乏大樣本前瞻性隨機(jī)研究數(shù)據(jù)。

二、產(chǎn)后子癇預(yù)防

發(fā)生產(chǎn)后子癇孕婦的死亡率為14%～28%，而硫酸鎂是預(yù)防產(chǎn)后子癇的主要措施。鑒于硫酸鎂半減期為4 h，用藥1.5 h 后一半劑量的硫酸鎂進(jìn)入骨骼和其他細(xì)胞，用藥24 h 后硫酸鎂清除率達(dá)90%，硫酸鎂用量與硫酸鎂離子濃度不呈直線正相關(guān)，靜脈用藥時(shí)硫酸鎂清除速度較肌肉注射增加20 倍，因而，分娩后硫酸鎂應(yīng)連續(xù)給藥，以預(yù)防子癇發(fā)生，可減少產(chǎn)婦死亡發(fā)生[41]。產(chǎn)后硫酸鎂應(yīng)用劑量和持續(xù)時(shí)間是產(chǎn)科工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。2003 年Belfort 等[42]報(bào)道，分娩前給予負(fù)荷劑量后1 g/h 連用8 h，產(chǎn)后連續(xù)用藥24 h 可預(yù)防子癇發(fā)生。2017 年，Vigil-de Gracia 等[43]發(fā)現(xiàn)對(duì)于分娩前持續(xù)給藥少于8 h 的重度子癇前期患者，產(chǎn)后硫酸鎂持續(xù)給藥6 h與持續(xù)給藥24 h 間子癇發(fā)生率無(wú)差異，而2018 年Vigil-de Gracia 等[44]進(jìn)一步對(duì)1 113 例重度子癇前期患者進(jìn)行了隨機(jī)、多中心、對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)分娩前使用負(fù)荷劑量（4 g）后，1～2 g/h 持續(xù)給藥8 h 及分娩后給藥24 h 與不給藥間的子癇發(fā)生率無(wú)差異，使用硫酸鎂臨床獲益低于非給藥組，比如早期下床活動(dòng)、哺乳等產(chǎn)后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)。對(duì)于分娩前24 h未用硫酸鎂的重度子癇前期患者，分娩后給予靜脈負(fù)荷劑量，與持續(xù)靜脈給藥24 h 預(yù)防子癇的效果相似[45]。對(duì)于用藥濃度，2019 年P(guān)ascoal 等[46]的研究結(jié)果顯示，產(chǎn)后持續(xù)靜脈用藥1 g/h 與2 g/h 預(yù)防子癇效果一致。對(duì)有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)的子癇前期孕婦，2019 年ACOG 等推薦，在剖宮產(chǎn)術(shù)前開(kāi)始給藥，持續(xù)到術(shù)后24 h；陰道分娩產(chǎn)后則需持續(xù)給藥24 h[16]。2018 年ISSHP 也推薦有嚴(yán)重并發(fā)癥的子癇前期孕婦，應(yīng)該應(yīng)用硫酸鎂治療直到產(chǎn)后24 h，以預(yù)防子癇發(fā)生。關(guān)于孕婦產(chǎn)后硫酸鎂的用藥時(shí)間，仍然需要行前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究以了解，對(duì)于重度子癇前期孕婦，產(chǎn)后硫酸鎂使用劑量及時(shí)間應(yīng)根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和患者的具體情況給予個(gè)體化處理方案。

采用孕婦臨床特征、生化指標(biāo)與子宮動(dòng)脈血流等多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期具有較好的價(jià)值；良好的生活方式、代謝綜合征防治、小劑量應(yīng)用阿司匹林對(duì)子癇前期高危人群具有較好的預(yù)防作用；硫酸鎂仍然是重度子癇前期及子癇防治的首選藥物，治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格掌握指征、應(yīng)用時(shí)間和劑量。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厝巳禾攸c(diǎn)、檢測(cè)與防治條件制定相應(yīng)的預(yù)測(cè)和防治方案，對(duì)臨床個(gè)體進(jìn)行個(gè)體化防治。