王艷非，常晶，孫倩美

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院綜合科，北京 100020)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是一種以腎臟排泄和內(nèi)分泌功能逐漸喪失為特征的慢性代謝性疾病，在疾病進(jìn)展過程中通常會合并肌量減少、肌力下降等。肌少癥(sarcopenia)是以骨骼肌質(zhì)量、力量以及功能降低為主要特征的退行性綜合征,其會增加老年人的住院率及醫(yī)療費(fèi)用,嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量。CKD等慢性疾病會加快肌少癥的進(jìn)展過程,而肌少癥也會對CKD患者的預(yù)后產(chǎn)生不良的影響。近年來,肌少癥已成為研究熱點(diǎn)。本文就近年對老年CKD合并肌少癥的發(fā)病情況、機(jī)制及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肌少癥的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

肌少癥于1989年由Rosenberg首次提出，它被認(rèn)為是一種與年齡相關(guān)的疾病，表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量、力量或功能不同程度的喪失，增加跌倒、殘疾等不良事件發(fā)生為特征的“老年綜合征”[1]，是老年人生理功能逐漸減退的重要原因和表現(xiàn)之一。2010年，歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)發(fā)表了肌少癥共識[2]。此后，國際肌少癥會議工作組(International Sarcopenia Consensus Conference Working Group，ISCCWG)、亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)先后就肌少癥的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布新共識[3，4]。我國在2016年達(dá)成了肌少癥專家共識，建議肌少癥的篩查及診斷如下。(1)先行步速測試，若步速≤0.8 m/s，則進(jìn)一步測評肌量；步速>0.8 m/s，則進(jìn)一步測評手部握力。(2)若靜息情況下，優(yōu)勢手握力正常(男性握力>25 kg，女性握力>18 kg)，則排除肌少癥；若肌力低于正常，則要進(jìn)一步測評肌量。(3)若肌量正常，則排除肌少癥；若肌量減低，則診斷為肌少癥[5]。

2 CKD合并肌少癥的發(fā)病情況

肌少癥，是一種重要的與年齡有關(guān)的生理變化。據(jù)美國和歐洲部分國家報道，老年人60～70歲肌少癥患病率為5%～13%，>80歲為50%～60%[6]；2000年美國花費(fèi)在肌少癥的直接醫(yī)療費(fèi)用接近18.5億美元，占總醫(yī)療費(fèi)用的1.5%[7]。肌少癥雖然是一種增齡性疾病，但近來研究發(fā)現(xiàn)，CKD等慢性疾病可以加速這個過程，肌少癥也會對CKD的預(yù)后產(chǎn)生不良的影響，兩者相互作用共同使得老年人的運(yùn)動能力、生活質(zhì)量下降，死亡率增加。有研究表明，CKD患者可能也經(jīng)歷與年齡有關(guān)的過程。然而，其肌肉質(zhì)量的損失更為嚴(yán)重。此外，與同齡人相比，在CKD患者中更易觀察到肌少癥的早期癥狀[8]。肌少癥被證明與CKD患者的死亡率增高密切相關(guān)[9]。肌少癥是CKD患者常見的并發(fā)癥之一，長期以來，各項(xiàng)研究都表明接受血液透析的患者中肌少癥的發(fā)病率更高[10]。另外，最近的一項(xiàng)研究表明，未接受透析的CKD患者肌少癥的發(fā)生率高于那些非CKD患者[11]。

3 CKD合并肌少癥的臨床研究

肌少癥雖然最初被認(rèn)為是一種與衰老有關(guān)的疾病，但國際社會目前都認(rèn)識到代謝病(如CKD)在肌少癥的病因?qū)W中所起的重要作用。CKD固有的代謝紊亂導(dǎo)致蛋白質(zhì)分解代謝增加，肌肉質(zhì)量和功能下降[12]。因此，CKD患者更容易合并肌少癥。合并肌少癥的CKD患者常常表現(xiàn)為肌力減退、活動能力下降，易出現(xiàn)疲勞、乏力等。Ishikawa等[13]納入了260名非透析CKD患者研究肌少癥的患病率和危險因素，結(jié)果表明25%的研究對象患有肌少癥，多變量分析顯示，肌少癥的風(fēng)險增加與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病及袢利尿劑使用顯著相關(guān)(OR=4.59，95%CI1.81～11.61；P<0.001)。同樣，大量研究表明維持性血液透析患者肌少癥的發(fā)生率也顯著升高。Honda等[14]系統(tǒng)綜述結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肌少癥和缺乏運(yùn)動在CKD患者中協(xié)同進(jìn)展，是該人群死亡率的預(yù)測因子。

4 CKD合并肌少癥的發(fā)生機(jī)制

目前關(guān)于CKD合并肌少癥發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在炎癥反應(yīng)、蛋白質(zhì)能量消耗、運(yùn)動減少及維生素D缺乏等方面。

4.1 炎癥反應(yīng)

微炎癥狀態(tài)在CKD患者中較為常見。有研究表明[15]，在CKD早期階段循環(huán)中炎癥標(biāo)志物C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(inerleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平即開始升高。這些炎癥因子與肌少癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16]。CKD患者的炎癥狀態(tài)通過增加蛋白質(zhì)分解代謝、減少蛋白質(zhì)合成或肌肉祖細(xì)胞增殖受損等途徑導(dǎo)致肌肉萎縮。有研究表明[17]，注入TNF-α、IL-6、IL-1β、干擾素(interferon-γ，IFN-γ)會促進(jìn)肌肉蛋白降解，而中和這些因素會通過遺傳或藥理方法減少肌少癥的發(fā)生。據(jù)報道，核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控者，TNF-α即通過NF-κB通路增強(qiáng)肌肉消耗，其激活對于細(xì)胞因子誘導(dǎo)的骨骼肌蛋白損失是必需的。此外，Verzola等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CKD還可以通過上調(diào)Toll樣受體4(Toll like receptor 4，TLR4)激活下行的炎癥信號如TNF-α和NF-κB調(diào)控基因，促進(jìn)肌肉的炎癥。

4.2 蛋白質(zhì)能量消耗

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，CKD營養(yǎng)不良可能與患者營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足或蛋白質(zhì)丟失過多有關(guān)，但近年來大量研究表明CKD患者存在多種蛋白質(zhì)能量代謝異常，其中骨骼肌消耗是最主要特征，這被稱為“蛋白質(zhì)能量消耗(protein energy wasting，PEW)”[19]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，31%的CKD(包括透析和非透析)患者普遍存在PEW[20],造成肌肉蛋白質(zhì)合成、分解的不平衡。目前，低蛋白飲食被普遍認(rèn)為可以有效延緩CKD進(jìn)展，改善預(yù)后，但是減少CKD患者蛋白質(zhì)攝入的安全性一直受到質(zhì)疑。兩項(xiàng)安全性研究表明給予低或極低蛋白飲食并輔以酮酸的CKD患者中營養(yǎng)不良的發(fā)生率很低[21]，這說明CKD患者合理應(yīng)用低蛋白飲食不僅不會引起營養(yǎng)不良，反而可以改善營養(yǎng)狀況。但是由于CKD疾病本身包括厭食癥、能量消耗增加以及透析相關(guān)因素等，使CKD患者易發(fā)生PEW，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)消耗增加和合成相對不足，引起肌肉量減少，進(jìn)而導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。其中厭食癥在CKD患者中很常見，可能是由于刺激食欲和抑制食欲激素的改變、腎衰竭時體內(nèi)代謝廢物的累積、味覺異常和藥物對味蕾的影響等[22]。

4.3 運(yùn)動減少

CKD的重要并發(fā)癥之一是骨骼肌減少及萎縮，導(dǎo)致疲勞、肌肉抽筋、衰弱和低體能等。這些癥狀在CKD非透析患者中就已經(jīng)存在，隨著時間的推移，腎功能逐漸下降進(jìn)展至晚期腎功能衰竭時，可能會導(dǎo)致參與體育活動減少[23]。先前的文獻(xiàn)報道[24]，在CKD尤其是接受腎替代治療的終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)患者中，缺乏運(yùn)動是很常見的。而大量研究表明，運(yùn)動鍛煉特別是抗阻運(yùn)動可以增加肌肉量，所以缺乏體育鍛煉的CKD患者更容易合并肌少癥。

4.4 維生素D缺乏

CKD患者普遍存在維生素D缺乏和不足[25]，有數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)生率在CKD人群中竟高達(dá)70%～80%，尤其在維持性血液透析患者中發(fā)生率更高[26]。觀察性研究表明，循環(huán)中25-羥維生素D[25(OH)D]下降的水平與肌肉癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[27]。同樣,最新證據(jù)表明,維生素D受體在肌肉細(xì)胞中表達(dá)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)及25(OH)D在骨骼肌細(xì)胞中的吸收,可作為維生素D的儲存場所[28，29]。也有證據(jù)表明維生素D缺乏通過干擾胰島素敏感性來影響肌肉收縮功能和肌肉代謝[30]。而補(bǔ)充維生素D可刺激成肌細(xì)胞，促進(jìn)卵泡抑制素、抑制肌生成抑制素的表達(dá)，增加肌肉蛋白質(zhì)的合成。

除此之外，CKD合并肌少癥的發(fā)生機(jī)制還涉及胰島素信號通路異常、生肌調(diào)節(jié)因子異常、線粒體功能障礙等[31]。

5 CKD合并肌少癥的治療進(jìn)展

5.1 體育鍛煉

體力活動是延緩肌少癥發(fā)生的主要干預(yù)措施。研究表明抗阻運(yùn)動可以通過克服阻力來達(dá)到肌肉增長和力量增加。Watson等[32]對38例CKD患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行了為期8周的漸進(jìn)性抗阻運(yùn)動，對照組進(jìn)行常規(guī)的身體活動，結(jié)果表明，漸進(jìn)性抗阻運(yùn)動可以增加肌肉解剖橫截面積、肌肉體積、膝伸肌力量及運(yùn)動能力。同樣，在一組36名透析前CKD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行為期1年的有氧運(yùn)動和抗阻運(yùn)動后，身體活動顯著增加，肌肉力量增強(qiáng)[33]。這都表明，對CKD患者進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)，可改善肌肉功能、增加肌肉力量、減少肌少癥的發(fā)生。

5.2 營養(yǎng)補(bǔ)充

CKD患者特別是終末期腎衰竭患者，多存在營養(yǎng)不良和代謝紊亂。增加機(jī)體蛋白質(zhì)和氨基酸的攝入，對肌少癥的預(yù)防甚至治療有一定作用。Yoshimura等[34]將44名老年肌少癥患者隨機(jī)分成干預(yù)組和對照組，干預(yù)組給予富含亮氨酸的氨基酸，對照組未予特殊干預(yù)，8周后干預(yù)組肌少癥患者的骨骼肌質(zhì)量、力量及肌肉功能較對照組明顯改善。目前普遍認(rèn)為，適量的蛋白質(zhì)、必需氨基酸和其他營養(yǎng)成分的補(bǔ)充，對老年人肌肉內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持非常重要。為平衡CKD患者低蛋白飲食與補(bǔ)充蛋白質(zhì)及氨基酸以避免發(fā)生蛋白質(zhì)能量消耗的關(guān)系，CKD患者的飲食推薦如下：對于CKD 3-5期病情穩(wěn)定的非透析患者予攝入蛋白質(zhì)0.6～0.8 g/(kg·d)(優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)>50%)，能量30～35 kcal/(kg·d)，可加用α酮酸或必需氨基酸。對于透析患者而言，其在透析過程中的炎癥刺激、氨基酸和白蛋白丟失等都可以促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，所以蛋白質(zhì)的攝入量一般高于非透析患者，因此在透析患者中蛋白質(zhì)和能量攝入量分別為1.2 g/(kg·d)(優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)>50%)和30～35 kcal/(kg·d)，可加用α酮酸或必需氨基酸[35]。

5.3 激素

性激素(睪酮、雌激素)及生長激素具有促進(jìn)肌肉合成的作用，使肌肉力量明顯提高。研究表明，CKD患者在腎功能下降的不同階段都可能出現(xiàn)性腺功能減退，其中大約50%發(fā)生在血液透析階段[36]。對性腺功能低下者雄激素補(bǔ)充療法可使肌肉蛋白合成率增加，使肌肉力量增強(qiáng)、肌肉體積增大等。但其是否可為肌少癥患者帶來獲益，其有效性和安全性還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，肌少癥是CKD的一種常見并發(fā)癥，與CKD患者的預(yù)后密切相關(guān)。近年來的研究表明，CKD合并肌少癥的發(fā)病機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、蛋白質(zhì)能量消耗、運(yùn)動減少、維生素D缺乏等。早期識別CKD合并肌少癥的危險因素，并采取積極有效的干預(yù)措施，如鼓勵患者積極加強(qiáng)體育鍛煉、進(jìn)行營養(yǎng)支持等是至關(guān)重要的。