雷云震，簡偉明，侯莉明，李俊，王曉明

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院老年病科，西安 710032)

2型糖尿病是由多種病因引起的以胰島素抵抗和慢性高血糖為特征的代謝性疾病，全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢。在我國成年人中，糖尿病和糖尿病前期患者已達10.9%和35.7%[1]，而2型糖尿病的大血管和微血管并發(fā)癥具有很高的致殘率和致死率，嚴重威脅著人類的健康和壽命，也給社會帶來了巨大經(jīng)濟負擔[2]。積極探索2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的分子機制，尋找預防和治療的新靶點，一直是糖尿病領域的研究熱點。血管生成素樣蛋白(angiopoietin-like proteins,ANGPTLs)是近年人們發(fā)現(xiàn)的一種新的分泌型糖蛋白，由8個成員(ANGPTL 1-8)組成[3]。其中，ANGPTL2以多種機制參與2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，其科研和臨床價值日益受到關注。

1 ANGPTL2的概述

Kim等[4]于1999年首次從人類和小鼠模型的心肌cDNA庫中克隆出編碼ANGPTL2的互補DNA。ANGPTL2基因位于9q34，其編碼的蛋白質(zhì)由493個氨基酸組成，分子量為57 ku(糖基化時為64 ku)。ANGPTL2與血管生成素具有高度同源性，結構上都有典型的N-端卷曲螺旋結構域和C-端球狀纖維蛋白原樣結構域，但不與血管生成素特征性的受體Tie1和Tie2結合，因此并非真正的血管生成素家族成員[5]。ANGPTL2在內(nèi)臟脂肪組織、內(nèi)皮細胞、心肌、肺、消化道、骨骼肌和一些造血細胞中高表達[6-8]。人體循環(huán)中ANGPTL2的水平為1～3 ng/ml，男女總體水平相似，且隨年齡增長逐漸增加[9]。

2 ANGPTL2的生物學特征

生理水平的ANGPTL2具有促血管生成、組織修復和抗內(nèi)皮細胞凋亡的功能。近年研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL2能作用于造血細胞表面的配對免疫球蛋白樣受體B/白細胞免疫球蛋白樣受體B2， 減弱T細胞活化銜接因子2、 含有SH2結構域的76 ku的白細胞蛋白和磷脂酶C-γ2的酪氨酸磷酸化，發(fā)揮抑制血小板活化的功能[10，11]。目前已有多個研究闡明ANGPTL2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制。(1)叉頭框蛋白(forkhead box protein,Fox)O1屬于Akt依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)通過抑制FoxO1的磷酸化，促進FoxO1入核，上調(diào)ANGPTL2的表達，而胰島素能促進FoxO1蛋白磷酸化，抑制ANGPTL2的表達[12,13]。(2)Smad3是另一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)能促使Smad3與ANGPTL2的啟動子結合進而促進其表達，當沉默Smad3基因時，TGF-β1上調(diào)ANGPTL2表達的功能被顯著抑制[14]。(3)活化T細胞核因子(nuclear factor of activated T cell,NFATc)是具有多項調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子，ANGPTL2的啟動子上存在NFATc的潛在結合位點，表明NFATc也可以促進ANGPTL2轉(zhuǎn)錄[15,16]。(4)此外，ANGPTL2啟動子的甲基化能導致ANGPTL2的功能缺失，而去甲基化則能增強ANGPTL2的表達[17,18]。(5)也有研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因如CLOCK/BMAL1等通過結合ANGPTL2啟動子上的E-box位點發(fā)揮調(diào)控ANGPTL2分泌的功能[19]。

3 ANGPTL2在2型糖尿病中的作用

3.1 ANGPTL2與2型糖尿病

2型糖尿病是由胰島素分泌不足與胰島素抵抗雙重缺陷共同導致的。ANGPTL2的過表達與胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)生密切相關。Tabata等[20]發(fā)現(xiàn)高脂飼養(yǎng)的ANGPTL2敲除鼠脂肪組織中炎癥反應和胰島素抵抗減輕，而過表達ANGPTL2的小鼠脂肪組織表現(xiàn)出強烈的炎癥反應，且巨噬細胞浸潤增加，胰島素敏感性受損。進一步研究表明，在糖尿病和肥胖的條件下，脂肪細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞會產(chǎn)生ANGPTL2，與整合素α5β1結合，激活Ras 相關的 C3 肉毒素底物1，增加核因子κB抑制蛋白(inhibitory protein of nuclear factor κB,IκB)的降解，促進核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)轉(zhuǎn)位到細胞核，上調(diào)白細胞介素1β和TNF-α等炎癥因子的表達與釋放，引起脂肪組織的炎癥反應[21,22]。因此，ANGPTL2可能通過炎癥信號通路參與脂肪組織的炎癥反應和胰島素抵抗。

日本一項對2 164名無糖尿病的普通人群隨訪7年的研究表明，血清ANGPTL2水平升高與2型糖尿病的發(fā)生呈正相關，且屬于2型糖尿病發(fā)生的獨立危險因素[23]。Suzuki等[8]同樣報道，與健康對照組比較，2型糖尿病患者的血清ANGPTL2水平顯著增高。也有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的2型糖尿病患者用吡格列酮治療3個月后，ANGPTL2的水平下降，且心血管事件的發(fā)生率也明顯減低，因此考慮吡格列酮的抗糖尿病作用可能部分歸因于降低ANGPTL2的表達[24]。此外，在2型糖尿病患者中，血清ANGPTL2濃度與心血管事件的發(fā)生獨立相關，因此推測ANGPTL2是2型糖尿病患者危險度分層的候選生物標志物[25]。綜上，ANGPTL2可能通過炎癥反應和脂肪組織的病理性重塑參與胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生。

3.2 ANGPTL2與糖尿病大血管病變

糖尿病大血管病變是指糖尿病患者主動脈、冠狀動脈和外周動脈等動脈粥樣硬化。內(nèi)皮細胞來源的ANGPTL2通過激活整合素α5β1/Rac1/NF-κB促炎級聯(lián)反應，增加巨噬細胞的浸潤，加速血管壁的炎癥，導致內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定進展[16]。此外，ANGPTL2能夠減少內(nèi)皮細胞中一氧化氮的合成，加重內(nèi)皮細胞的功能紊亂，導致血管壁的病理性重塑和動脈粥樣硬化[26]。杜幸等[27]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者的血清ANGPTL2水平顯著高于健康對照組和未合并頸動脈粥樣硬化的患者；同時宋娓等[28]對360例2型糖尿病患者的血清分析時發(fā)現(xiàn)，ANGPTL2與2型糖尿病下肢動脈病變顯著相關，推測 ANGPTL2的檢測可能對2型糖尿病下肢動脈病變的早期預測、病情判斷和預后評估有重要意義。而Xie等[29]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并薄纖維帽粥樣斑塊(thin-cap fibroatheroma,TCFA)的患者，血清ANGPTL2水平顯著高于無TCFA患者，認為血清ANGPTL2水平是TCFA的有力預測因子。因此推測阻斷ANGPTL2通路可能在糖尿病大血管病變的預防和治療中發(fā)揮有益的作用。

3.3 ANGPTL2與糖尿病微血管病變

微血管病變是糖尿病的特征性并發(fā)癥，多累及腎臟、視網(wǎng)膜、心肌和周圍神經(jīng)組織。糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是2型糖尿病嚴重的微血管病變并發(fā)癥，是終末期腎病的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL2能以多種機制促進DN的進展。(1)Yang等[30]發(fā)現(xiàn)，在DN小鼠的腎臟組織中，ANGPTL2和Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)4的表達均上調(diào)。而敲除ANGPTL2后，DN小鼠腎臟組織中的炎癥反應、TLR4的表達、組織纖維化和細胞外基質(zhì)的聚集減弱，小鼠的腎功能得到保護，推測這種腎臟保護機制與敲除ANGPTL2后抑制TLR4表達，進而減輕腎臟組織的炎癥反應有關。(2)Sun等[31]對24例糖尿病患者的腎臟組織活檢標本分析時發(fā)現(xiàn)，ANGPTL2的表達顯著上調(diào)，推測ANGPTL2參與DN的發(fā)展且與腎小球肥大相關。(3)Li等[32]研究發(fā)現(xiàn)，血清ANGPTL2水平與患者的尿微量白蛋白水平獨立相關，提示ANGPTL2在2型糖尿病患者進行性腎病中可能發(fā)揮著重要的作用；同時Ishii等[33]研究也證實，血清ANGPTL2高水平與糖尿病患者微量蛋白尿的發(fā)生，以及進展為大量蛋白尿和腎功能下降顯著相關。(4)類似地，糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清和房水中ANGPTL2水平也顯著增加，且與視網(wǎng)膜病變的嚴重程度成正相關，考慮ANGPTL2能通過上調(diào)NF-κB的表達誘導視網(wǎng)膜急性炎癥反應和脈絡膜新生血管的形成[34]。盡管有較多文獻的支持，目前仍需要開展更多的研究明確ANGPTL2參與糖尿病微血管病變的潛在分子機制。

3.4 ANGPTL2與肥胖

肥胖癥是一種嚴重的全球性健康問題，也是2型糖尿病的主要危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，ANGPTL2與肥胖之間也存在顯著的相關性。肥胖患者的脂肪組織和循環(huán)中ANGPTL2 水平顯著高于正常人群，而在飲食、運動干預或者減重手術后，血清中ANGPTL2水平顯著下降，且能夠反映體質(zhì)量的減輕和代謝參數(shù)的改善[35,36]。目前認為ANGPTL2主要是通過整合素α5β1增加脂肪組織炎癥反應和細胞外基質(zhì)重塑，激活脂肪組織重構，進而參與肥胖癥的發(fā)生。

4 展望

綜上所述，ANGPTL2是一種具有復雜生理和病理功能的糖蛋白，廣泛地參與腫瘤、動脈粥樣硬化、肥胖癥和2型糖尿病等疾病的發(fā)生[37]。ANGPTL2作為一種促炎因子，通過多種信號通路參與脂肪組織的慢性炎癥、肥胖以及肥胖相關的胰島素抵抗。抑制ANGPTL2的表達能夠顯著改善機體的肥胖和胰島素抵抗，對2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生也具有明顯的預防作用。因此，開展關于ANGPTL2在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用及分子機制研究，將有助于進一步認識2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的機制，為針對這些病癥的治療提供新的靶點。