包玉玲，酈琳琳，田曼，趙德育

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210008)

慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)是一種少見的原發(fā)性吞噬細(xì)胞免疫缺陷病。該病的發(fā)生是由于編碼吞噬細(xì)胞內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)過氧化物酶復(fù)合物各組分的基因缺陷引起，使中性粒細(xì)胞無(wú)法發(fā)揮正常“呼吸暴發(fā)”(respiratory burst)作用，嚴(yán)重?fù)p害了吞噬細(xì)胞吞噬病原菌的作用，因而發(fā)生致死性的細(xì)菌和真菌感染。大部分患兒由編碼gp91 phox蛋白的CYBB基因突變引起，此外，還包括位于常染色體上的CYBA、NCFl、NCF2、NCF4基因突變。CGD典型的臨床表現(xiàn)有反復(fù)發(fā)熱、局部化膿性炎癥，包括反復(fù)肺部感染、淋巴結(jié)炎、肝膿腫、骨髓炎、皮膚膿腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。絕大多數(shù)CGD患兒有肺部疾病，多數(shù)表現(xiàn)為嚴(yán)重細(xì)菌或者真菌感染。現(xiàn)報(bào)告5例CGD患兒的臨床資料，對(duì)該類患兒的臨床特點(diǎn)進(jìn)行歸納分析。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2009年1月至2016年10月收治的5例CGD患兒，診斷符合中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)試驗(yàn)或CGD基因診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。以下呼吸道感染、皮膚化膿性感染為首發(fā)癥狀入院?；純罕O(jiān)護(hù)人或其近親屬對(duì)所受治療知情同意，本研究符合一般醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。

1.2方法回顧性分析患兒的一般資料、臨床特點(diǎn)、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié)果

2.1臨床資料共5例患兒，男性4例，女性1例。均足月產(chǎn)，順產(chǎn)3例，剖宮產(chǎn)2例。孕產(chǎn)史無(wú)異常。起病年齡16 d至3.3歲。5例患兒病程1月至7.42年不等。病例1，患兒有一哥哥在10月齡時(shí)因敗血癥夭折，生后2年內(nèi)反復(fù)肺部真菌感染，反復(fù)高熱持續(xù)不退，呼吸道癥狀不明顯，嬰兒期卡介苗接種后破潰經(jīng)久不愈并出現(xiàn)局部淋巴結(jié)結(jié)核，且在2歲齡時(shí)出現(xiàn)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)化膿性感染為主的全身性感染，發(fā)熱病程長(zhǎng)達(dá)2月余。病例2，出生46 d男性患兒，發(fā)熱30 d伴肛周膿腫入院。 病例3，以發(fā)熱、肛周膿腫起病的患兒，首次發(fā)病時(shí)發(fā)熱病程大于1月，生后1年內(nèi)反復(fù)多次發(fā)熱伴肛周膿腫復(fù)發(fā)，1歲齡時(shí)患麻疹合并麻疹肺炎。病例4，患兒表現(xiàn)為生后1年內(nèi)反復(fù)肺部真菌感染、皮膚化膿性感染。病例5，女性患兒3歲4月起病，起病年齡晚，發(fā)熱、咳嗽2月余入院，常規(guī)抗感染治療無(wú)效，最后確診為真菌肺炎。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查急性感染期血常規(guī)白細(xì)胞異常升高，高達(dá)(20～40)×109· L-1，以中性粒細(xì)胞升高為主(0.80以上)，C反應(yīng)蛋白：42～100 mg · L-1。細(xì)胞免疫以及體液免疫無(wú)異常。4例直接經(jīng)基因確診，1例中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，后續(xù)基因檢查再次證實(shí)。病原學(xué)檢測(cè)方面：1例結(jié)核菌素試驗(yàn)+++，但多次T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)試驗(yàn)陰性，血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)以及多次腦脊液培養(yǎng)為洋蔥伯克霍爾德菌。反復(fù)肛周膿腫患兒血培養(yǎng)以及膿液培養(yǎng)均為金黃色葡萄球菌。5例患兒真菌D-葡聚糖試驗(yàn)均陰性，4例半乳甘露聚糖試驗(yàn)陽(yáng)性。

2.3影像學(xué)檢查5例患兒病程中均存在肺部感染，4例以肺部感染首發(fā)的肺CT表現(xiàn)為兩肺多發(fā)的圓形、類圓形高密度影。1例全身性感染患兒的肺CT提示兩肺分布一致、密度均勻、大小一致的高密度影，隨著病情的進(jìn)展，肺部影像學(xué)檢查發(fā)展為分布在兩下肺為主的團(tuán)塊狀致密影，增強(qiáng)MRI檢查提示顱內(nèi)多發(fā)、大小不等強(qiáng)化病灶，腹部CT提示肝脾散在分布團(tuán)塊狀低密度影。2例患兒行支氣管鏡檢查未見異常。

2.4治療與預(yù)后5例患兒均給予伏立康唑、美羅培南等抗感染治療。1例患兒在14月齡時(shí)患麻疹并發(fā)肺炎死亡。1例患兒未遵醫(yī)囑預(yù)防用藥，在26個(gè)月時(shí)因重癥感染、感染性休克死亡。1例患兒給予復(fù)方新諾明預(yù)防性服藥，隨訪7年，現(xiàn)仍存活，但因肺部慢性感染出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化繼發(fā)慢性呼吸衰竭以及慢性心力衰竭。2例患兒確診后給予復(fù)方新諾明、伏立康唑口服，隨訪半年余，無(wú)感染，現(xiàn)狀況良好，等待造血干細(xì)胞移植中。

3 討論

CGD發(fā)病的主要原因是CYBB基因突變，是原發(fā)性免疫缺陷病的一種?；蛉毕輰?dǎo)致NADPH氧化酶復(fù)合物功能異常，致使吞噬細(xì)胞殺菌能力減弱或喪失，導(dǎo)致反復(fù)感染，以及過度炎性反應(yīng)形成肉芽腫[2-3]。肺部為主要的感染器官，約占80%?？捎胁煌潭劝l(fā)熱、呼吸道癥狀，其后可依次感染皮膚、淋巴結(jié)、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也有肝膿腫以及脾膿腫的報(bào)道[4-5]。有學(xué)者隨訪368例CGD患者，發(fā)現(xiàn)肺部感染占75%～80%[6-7]。有研究報(bào)道大多數(shù)的CGD患兒表現(xiàn)為反復(fù)的皮膚軟組織以及肺部感染[8-9]。本組5例病例中有4例因發(fā)熱、下呼吸道感染起病，均明確診斷為真菌性肺病感染，另外1例病程中也合并肺部感染，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。有文獻(xiàn)提及腦膿腫是CGD患兒的一個(gè)特別的并發(fā)癥[10]，本組病例中也有1例患兒病程中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)化膿性感染，多次腦脊液檢查提示細(xì)菌感染，頭顱增強(qiáng)MRI提示顱內(nèi)多發(fā)化膿性感染灶。

美國(guó)全國(guó)流調(diào)研究表明CGD患兒最常見疾病為肺炎、皮膚感染等，病原方面肺炎主要為曲霉菌，膿腫主要為金黃色葡萄球菌，敗血癥主要為沙門菌，洋蔥伯克霍爾德氏菌是第2位引起肺炎和敗血癥的病原[5,11]。Winkelstein等[6]發(fā)現(xiàn),美國(guó)慢性肉芽腫病患兒中 6%的患兒會(huì)發(fā)生分枝桿菌感染。就本組病例病原而言，5例患兒就診時(shí)均為首次發(fā)生感染，首次就診時(shí)發(fā)熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1月以上的就有4例，5例患兒中有4例半乳甘露聚糖試驗(yàn)陽(yáng)性。1例患兒先后發(fā)生淋巴結(jié)、肺部與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染，同時(shí)腦脊液和血液、骨髓培養(yǎng)多次均為洋蔥伯克霍爾德菌。反復(fù)肛周膿腫的患兒血培養(yǎng)以及膿液培養(yǎng)均為金黃色葡萄球菌，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道一致。本組5例患兒白細(xì)胞高達(dá)(20～40)×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例0.80以上，C反應(yīng)蛋白42～100 mg·L-1，且胸部影像學(xué)表現(xiàn)為感染征象，多表現(xiàn)為團(tuán)塊樣病變，臨床易誤診為占位性病變，需引起臨床醫(yī)生的注意。本組5例患兒初次就診時(shí)按常規(guī)抗感染治療無(wú)效，病程遷延，后期予伏立康唑以及美羅培南、抗結(jié)核等抗感染治療，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，影像學(xué)病變逐漸吸收。本組5例患兒中4例直接經(jīng)基因確診，1例呼吸暴發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，后通過基因明確診斷。因此臨床上對(duì)于長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)熱、肺部團(tuán)塊樣病變、常規(guī)抗感染治療無(wú)效、真菌性肺部感染者需考慮到CGD的可能，可行呼吸暴發(fā)試驗(yàn)或直接行基因檢查。

CGD的常規(guī)治療包括感染的預(yù)防、治療及并發(fā)癥治療，預(yù)防感染是CGD患者臨床治療的基礎(chǔ)，在美國(guó)以及歐洲，超過70%的GCD患兒均被給予復(fù)方新諾明預(yù)防細(xì)菌感染以及近50%～70%的患兒預(yù)防性的抗真菌治療。長(zhǎng)期使用復(fù)方磺胺甲基異唑預(yù)防可有效減少感染次數(shù)及感染程度，皮下注射重組人干擾素，增加NADPH氧化酶活性，可減少嚴(yán)重感染的次數(shù)[11-13]。本組5例患兒在確診后均給予伏立康唑預(yù)防真菌感染以及復(fù)方新諾明預(yù)防細(xì)菌感染。1例患兒自行停藥后并發(fā)感染、感染性休克，最終在確診26個(gè)月后死亡。1例在確診1年后患麻疹并發(fā)麻疹肺炎死亡。2例患兒確診半年余，規(guī)律的預(yù)防服藥，目前一般情況良好，等待造血干細(xì)胞移植中。1例因慢性肺部感染，出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化、呼吸衰竭以及慢性心功能不全，目前7.42歲。

綜上所述，對(duì)于臨床上自幼出現(xiàn)不明原因反復(fù)、長(zhǎng)期感染、高度懷疑免疫缺陷的患兒，以及接種卡介苗后出現(xiàn)感染或懷疑結(jié)核而抗結(jié)核治療效果不好者，均應(yīng)懷疑本病，盡早行呼吸暴發(fā)試驗(yàn)或基因檢查，早期診斷與治療可明顯改善CGD患兒的預(yù)后。