秦田瑞，李蕾，陶峰，金夏，陳紅波

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院，安徽 合肥 230001)

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是宮頸癌的癌前病變，與高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)的感染密切相關(guān)，是育齡期婦女最常見的婦科疾病之一 。CIN的治療包括破壞或去除子宮頸的異常區(qū)域，保留子宮和大部分正常的宮頸組織，從而維持生育能力。目前新輔助化療聯(lián)合宮頸錐切術(shù)也可適用于治療有生育要求的宮頸癌患者，因此越來越多的婦產(chǎn)科醫(yī)生關(guān)注該術(shù)式對(duì)患者的受孕能力、妊娠結(jié)局、分娩方式等方面的影響。筆者通過對(duì)目前的研究報(bào)道以及新進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的分析總結(jié)，為臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)宮頸錐切術(shù)對(duì)妊娠相關(guān)影響提供參考。

1 宮頸錐切術(shù)的適應(yīng)證

宮頸錐切術(shù)是指由外向內(nèi)呈錐形切除部分宮頸組織，包括病變組織和鱗柱交界區(qū)，一般分為診斷性錐切術(shù)和治療性錐切術(shù)。由于陰道鏡檢查的開展，現(xiàn)診斷性宮頸錐切術(shù)應(yīng)用已大大減少，但陰道鏡下活檢仍不能完全取代錐切術(shù)，主要是因?yàn)閷m頸病變呈多中心性且陰道鏡下難以直視宮頸管內(nèi)病變，取材有限，容易漏診[1]，因此當(dāng)細(xì)胞學(xué)與陰道鏡檢查結(jié)果不相符，或者是懷疑宮頸浸潤(rùn)癌時(shí)，我們?nèi)匀徊捎脤m頸錐切術(shù)用于確診宮頸管內(nèi)病變。治療性宮頸錐切術(shù)主要適用于CIN以及要求保留生育的早期宮頸癌患者，術(shù)式主要有：冷刀宮頸錐切術(shù)(cold knife conization，CKC)、宮頸環(huán)形電切除術(shù)(loop electrical excision procedure,LEEP)、激光宮頸錐切術(shù)(laser conization)和超聲錐切術(shù)(harmonicscalpelcone)，比較常用的是CKC和LEEP術(shù)式。CINⅠ多可以自然消退,一般僅觀察隨訪，只有當(dāng)病變呈持續(xù)狀態(tài)且無隨診條件或伴高危型HPV感染者采取LEEP術(shù)治療。CINⅡ、CINⅢ因病變傾向于持續(xù)存在和進(jìn)展，除妊娠期CINⅡ、CINⅢ暫時(shí)觀察外，其余均建議治療。CINⅡ、CINⅢ中的重度不典型增生者推薦LEEP術(shù)治療，CINⅢ中的宮頸原位癌以及IA1期宮頸癌推薦CKC術(shù)治療。

2 宮頸錐切術(shù)的常見并發(fā)癥

2.1宮頸狹窄宮頸狹窄是宮頸錐切術(shù)后最常見的并發(fā)癥,文獻(xiàn)報(bào)道[2]各種錐切術(shù)式后宮頸狹窄的發(fā)病率不盡相同，主要與錐切的深度有關(guān)，當(dāng)深度超過20 mm時(shí)，發(fā)病率明顯增加，最高可達(dá)17%。也有學(xué)者[3]補(bǔ)充患者的年齡也是影響?yīng)M窄的主要因素，年齡越大的女性錐切后狹窄發(fā)生率增高。當(dāng)患者處于圍絕經(jīng)期時(shí)，雌激素分泌減少，導(dǎo)致鱗柱交界區(qū)上移，錐切的形態(tài)變得狹而深，這也說明年輕患者發(fā)生宮頸狹窄與錐切的深度過大有關(guān)。若狹窄比較嚴(yán)重甚至完全狹窄時(shí)，可發(fā)生經(jīng)血潴留，引發(fā)腹痛等不適。

2.2宮頸形態(tài)改變通過B超測(cè)量宮頸管長(zhǎng)度、宮頸管寬度和宮頸內(nèi)口的寬度可了解宮頸形態(tài)和宮頸機(jī)能，周素萍[4]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸錐切術(shù)后3個(gè)月宮頸管的長(zhǎng)度明顯比術(shù)前縮短，而宮頸管寬度明顯比術(shù)前增加，宮頸內(nèi)口寬度也略有增加。當(dāng)這些患者再次受孕時(shí)，宮頸機(jī)能下降甚至不全可導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)的發(fā)生率增加。

2.3出血出血一般分為術(shù)中和術(shù)后出血，CKC因錐切范圍較大，更易發(fā)生出血，LEEP和激光錐切出血情況發(fā)生較少。出血主要發(fā)生在3點(diǎn)和9點(diǎn)部位，可采取術(shù)中電凝點(diǎn)狀止血，既可以止血，又能減少大面積止血痂脫落再次出血的風(fēng)險(xiǎn)以及遠(yuǎn)期宮頸狹窄的的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4感染宮頸錐切術(shù)后，宮頸會(huì)留下一“原始區(qū)”，另外宮頸腺體分泌的黏液減少，本身的黏液保護(hù)屏障減弱，都會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，一般我們采取術(shù)前治療生殖道炎癥和術(shù)后預(yù)防性使用抗生素減少感染概率。

3 宮頸錐切術(shù)對(duì)妊娠相關(guān)影響

3.1受孕能力考慮到宮頸錐切術(shù)后會(huì)形成瘢痕組織，造成宮頸管狹窄，阻礙精子進(jìn)入子宮，減少受孕概率；宮頸黏膜組織破壞，使宮頸黏液分泌減少，增加精子進(jìn)入宮腔的阻力；錐切術(shù)后宮頸的修復(fù)也是一種慢性炎性刺激，這些因素都可能會(huì)影響受孕。然而國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)對(duì)受孕能力并未產(chǎn)生較大的影響。Jakobsson等[5]研究分析宮頸錐切術(shù)是否增加體外受精(in vitro fertilization，IVF)輔助生育治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，普通妊娠分娩者中有1.5%接受過IVF治療，宮頸錐切術(shù)后妊娠分娩者中有1.6%接受過IVF治療，可見宮頸錐切術(shù)并沒有增加IVF率。同時(shí)有來自一個(gè)多中心樣本分析[6]報(bào)告指出，有生育愿望的CIN患者宮頸錐切治療組的妊娠率為45%，未治療組者妊娠率為38%，兩組12個(gè)月后的妊娠率無差異。宮頸錐切術(shù)雖然破壞了宮頸組織的正常結(jié)構(gòu)，但目前沒有明確的證據(jù)證明其影響受孕率，在某個(gè)時(shí)期妊娠率反而有所上升，這可能與宮頸錐切治療了宮頸的病變，緩解了妊娠的不良宮頸環(huán)境有關(guān)。

3.2流產(chǎn)早期流產(chǎn)常與胚胎或胎兒的染色體異常、免疫功能異常等因素有關(guān)，晚期流產(chǎn)多與宮頸本身有關(guān)。行錐切后的宮頸承托力下降，患者妊娠后，隨著孕周的增加胎兒的體質(zhì)量不斷增加，對(duì)宮頸的壓力隨之增加，因此發(fā)生晚期流產(chǎn)的概率增加。Kyrgiou等[6]對(duì)15項(xiàng)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析：有CIN治療錐切史和未治療的CIN患者妊娠后總體流產(chǎn)率分別為4.6%和2.8%，早期流產(chǎn)率分別為9.8%和8.4%，晚期流產(chǎn)率為1.6%和0.4%，晚期流產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Bjorge等[7]的結(jié)論一致。宮頸切除的范圍越大，對(duì)宮頸承托力下降越明顯，流產(chǎn)的發(fā)生率也越高，我們建議至少保留1 cm宮頸組織。

3.3胎膜早破、早產(chǎn)感染是胎膜早破發(fā)生的一個(gè)常見原因，宮頸錐切術(shù)后宮頸黏膜缺失、腺體組織破壞，使宮頸黏液分泌減少，降低了對(duì)生殖道細(xì)菌的抵抗能力，致使病原微生物易侵入女性生殖系統(tǒng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)亞臨床感染的概率增加，從而使胎膜早破發(fā)生率上升。未足月胎膜早破本身就是早產(chǎn)的一個(gè)主要原因，另外缺損的宮頸組織難以支持起整個(gè)妊娠周期，增加了早產(chǎn)的概率。Guo等[8]指出早產(chǎn)不僅與錐切的術(shù)式有關(guān)，更與錐切的深度相關(guān)，當(dāng)錐切的深度大于15 mm，早產(chǎn)率會(huì)明顯增加。另外由于CIN及宮頸癌患者大多數(shù)存在陰道炎、宮頸炎等不良的妊娠基礎(chǔ)條件這一現(xiàn)狀，會(huì)增加胎膜早破的概率，我們?cè)阱F切術(shù)前和孕期應(yīng)積極治療生殖道炎癥。

3.4新生兒結(jié)局宮頸錐切術(shù)是否會(huì)引起不良新生兒結(jié)局如新生兒低體質(zhì)量、胎兒窘迫，目前還存有爭(zhēng)議[9-10]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性分析報(bào)告顯示[10]，CIN錐切組的胎兒窘迫和低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率顯著高于未錐切組，但學(xué)者并沒有將LEEP和CKC分別敘述。Guo等[8]將研究目標(biāo)細(xì)化，把只經(jīng)過陰道鏡活檢沒有任何治療措施的CIN患者作為參照組，CKC和LEEP為治療組。結(jié)果顯示CKC治療組的低出生體質(zhì)量?jī)焊怕拭黠@增加，而LEEP治療組和參照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除CIN及宮頸癌患者吸煙、不良性生活史等混雜因素的影響，LEEP術(shù)并不增加新生兒低出生體質(zhì)量，而CKC會(huì)增加早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量?jī)旱娘L(fēng)險(xiǎn)。

4 宮頸錐切術(shù)對(duì)分娩方式的影響

宮頸錐切術(shù)后分娩方式是孕婦最直接關(guān)心的問題，宮頸手術(shù)是否會(huì)影響宮頸擴(kuò)張、產(chǎn)程的進(jìn)展，是否會(huì)增加宮頸的裂傷以及剖宮產(chǎn)率。Liu等[11]系統(tǒng)分析124例LEEP組和120例CKC組，兩組的分娩方式無差異，CKC組并沒有較LEEP組增加剖宮產(chǎn)率。國(guó)內(nèi)學(xué)者[12]同樣對(duì)28例LEEP術(shù)后妊娠分娩的初產(chǎn)婦與同期該院正常妊娠分娩的孕婦進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)LEEP沒有增加陰道分娩的宮頸裂傷率、產(chǎn)程時(shí)間和產(chǎn)后出血率。宮頸錐切術(shù)并不是剖宮產(chǎn)的指征，完全可以經(jīng)陰道試產(chǎn)，但對(duì)產(chǎn)程的處理應(yīng)全面評(píng)估，若出現(xiàn)產(chǎn)程異常要及時(shí)處理。

5 影響妊娠結(jié)局的因素

5.1錐切術(shù)式宮頸錐切術(shù)式較多，本文只贅述最常用兩種術(shù)式——CKC和LEEP。CKC是最早應(yīng)用于臨床的錐切方法,其不會(huì)產(chǎn)生熱效應(yīng),可以保證切緣標(biāo)本的準(zhǔn)確性,但術(shù)后并發(fā)癥較高，LEEP具有省時(shí)、安全、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。干曉琴等[13]研究分析了164例高級(jí)別CIN患者行LEEP或CKC,LEEP和CKC術(shù)后的育齡期婦女分別在術(shù)后2.6年和 4.8年受孕,流產(chǎn)發(fā)生率分別為5.2%和26.0%,早產(chǎn)發(fā)生率分別為 5.5%和 23.0%。同時(shí)國(guó)外一個(gè)大樣本[11]數(shù)據(jù)顯示CKC組和LEEP組未足月胎膜早破概率分別為16%、8%，早產(chǎn)的概率分別為11%、5%，低出生體質(zhì)量概率分別為10%、6%。CKC發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)大于LEEP。

5.2錐切高度以及體積大量研究[14-16]表明宮頸錐切的體積與高度和不良妊娠結(jié)局有關(guān)。Sozen等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)錐切的體積超過2.27 cm3或者錐切高度>25 mm，早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加；當(dāng)錐切的體積超過3.99 cm3或者錐切高度>17.5 mm時(shí)，胎膜早破發(fā)生率增加。英國(guó)一個(gè)中心大樣本數(shù)據(jù)[15]顯示，宮頸切除范圍<10 mm時(shí)早產(chǎn)率為7.5%,宮頸切除范圍在10～14 mm時(shí)早產(chǎn)率為9.6%,錐切范圍為15～19 mm時(shí)早產(chǎn)率達(dá)15.3%,當(dāng)錐切范圍超過20 mm時(shí)早產(chǎn)率高達(dá)18.0%,很明顯錐切范圍>15 mm,早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。Liverani等[16]對(duì)錐高、錐底直徑和切除體積的影響因子進(jìn)行更深入的研究,發(fā)現(xiàn)錐高為早產(chǎn)的主要因素,與孕周呈負(fù)相關(guān)?；颊咭虼嬖趥€(gè)體差異,錐切的范圍應(yīng)根據(jù)年齡、錐切次數(shù)、病變程度及級(jí)別、生育要求綜合考慮，建議由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，既要避免病灶殘留，也不可盲目擴(kuò)大切除范圍尤其是錐高而影響宮頸機(jī)能。

5.3錐切至妊娠時(shí)間切除的宮頸組織再生修復(fù)需要一個(gè)過程。宮頸錐切術(shù)后2個(gè)月宮頸可恢復(fù)原有形態(tài),月經(jīng)可正常來潮，并可在排卵期可觀察到典型的黏液栓。Himes、Simhan[17]報(bào)道宮頸錐切術(shù)后發(fā)生早產(chǎn)的妊娠平均間隔時(shí)間為337 d，而足月產(chǎn)的妊娠平均間隔的時(shí)間為581 d，若錐切術(shù)后6個(gè)月之內(nèi)妊娠會(huì)使早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加30%～60%。而蔡如玉、謝紅[18]的觀點(diǎn)認(rèn)為宮頸錐切術(shù)后 6個(gè)月復(fù)查無異常即可妊娠。妊娠間隔時(shí)間是一個(gè)可控制因素，具體錐切術(shù)后多長(zhǎng)時(shí)間妊娠最佳,觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一,但是為了避免分娩時(shí)對(duì)宮頸的再次傷害并且爭(zhēng)取更多的時(shí)間恢復(fù)宮頸機(jī)能,我們建議有生育要求的患者在術(shù)后12個(gè)月有計(jì)劃地妊娠。

6 是否預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)

CKC因手術(shù)范圍較大，流產(chǎn)早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率高于LEEP，因此有學(xué)者主張對(duì)于妊娠前曾接受CKC治療的孕婦進(jìn)行預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)。但Nam等[19]研究表明，行CKC并妊娠患者，其預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)后的早產(chǎn)率反而大于未處理組。我國(guó)學(xué)者[20]也有相關(guān)的研究報(bào)道，CKC后宮頸環(huán)扎會(huì)使胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。是否預(yù)防性宮頸環(huán)扎，目前爭(zhēng)議比較大，錐切的類型、錐切體積以及孕中期宮頸管的長(zhǎng)度都會(huì)影響環(huán)扎的效果，對(duì)于孕期常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)治療，需謹(jǐn)慎考慮。

7 新輔助化療聯(lián)合宮頸錐切術(shù)的應(yīng)用前景

1983年Friedlander等[21]報(bào)道稱宮頸癌是對(duì)化療敏感的腫瘤，尤其是宮頸鱗癌，鑒于這一重大發(fā)現(xiàn)，新輔助化療作為一種聯(lián)合治療手段被逐漸應(yīng)用于宮頸癌治療。這種術(shù)前化療的方法可縮小腫瘤病灶，使不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，也可以減少手術(shù)的難度，另外某些化療藥物可以成為放療增敏劑。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)臨床實(shí)踐指南[22]制定了嚴(yán)格宮頸癌保留生育功能治療指征：IA1期宮頸癌，無淋巴脈管浸潤(rùn)可行宮頸錐切術(shù)，需要保證切緣陰性。而IA2期及IB1(腫瘤腫瘤直徑≤2 cm )時(shí)采用根治性子宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。但是仍有許多超過適應(yīng)證的患者要求保留生育功能，而且根治性子宮頸切除術(shù)需要切除主韌帶及宮頸，對(duì)妊娠的結(jié)局影響較大，可明顯增加早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局[23]。臨床醫(yī)生開始思考將新輔助化療用于保留生育功能的宮頸癌治療，并且提出了新輔助化療聯(lián)合宮頸錐切術(shù)的治療模式。

Salihi等[24]對(duì)10例IB1期和1例IB2期患者采用此種聯(lián)合治療方法，所有患者均先行淋巴結(jié)切除，然后進(jìn)行紫杉醇+異環(huán)磷酰胺+卡鉑或紫杉醇+卡鉑化療方案，有9例患者采用了保留生育功能術(shù)式，共11次妊娠，7例成功分娩，4例流產(chǎn)，其中1例患者分別在32周及33周兩次早產(chǎn)。Feng等[25]報(bào)道了1例IB2期且腫瘤直徑為4.2 cm×6.3 cm的宮頸癌患者，在3個(gè)療程的紫杉醇+順鉑方案化療后，患者實(shí)施了宮頸錐切術(shù)，并于2年后開始嘗試懷孕，由于胎膜早破分娩了孕29周嬰兒，共隨訪60個(gè)月，現(xiàn)腫瘤無復(fù)發(fā)，新生兒發(fā)育良好。宮頸癌患者新輔助化療結(jié)束后并非都可采用宮頸錐切術(shù)，其仍有嚴(yán)格的手術(shù)術(shù)式限制。另外值得注意的是，化療藥物對(duì)卵巢組織有不可逆的損傷作用，可導(dǎo)致卵巢功能早衰甚至閉經(jīng)。在行NACT可同時(shí)使用促性腺激素釋放激素類似物，能預(yù)防化療藥物對(duì)卵巢功能的損傷[26]。

8 總結(jié)

CIN和宮頸癌患者選用宮頸錐切術(shù)治療一定要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，才能取得保留生育功能和治愈率之間的平衡。宮頸錐切術(shù)可能增加晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)受孕能力并無影響，另外宮頸錐切術(shù)本身不是剖宮產(chǎn)的指征。通過探究錐切術(shù)的妊娠結(jié)局的影響因素，我們可對(duì)一些可控因素進(jìn)行干預(yù)，比如術(shù)后妊娠間隔時(shí)間，對(duì)并發(fā)癥積極對(duì)癥處理，從而改善妊娠結(jié)局。關(guān)于新輔助化療聯(lián)合宮頸錐切術(shù)對(duì)受孕、妊娠間隔時(shí)間、妊娠結(jié)局的影響現(xiàn)缺乏大量數(shù)據(jù)報(bào)道，但這種術(shù)式擴(kuò)大宮頸癌的保守手術(shù)的范圍，為更多的宮頸癌患者，尤其是腫瘤直徑大于2 cm患者保留生育功能提供了希望。