王文平 戴莉雯 畢秋穎 魏丹霞

摘要：“桑芪首烏”方是云南省名老中醫(yī)陸家龍教授防治高血壓及其腎損害的有效經(jīng)驗方，具有平調(diào)肝腎陰陽的作用。通過查閱1973～2017年CNKI、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫中收錄的該方主藥對環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)作用研究的文獻進行論述，為從環(huán)核苷酸角度研究“桑芪首烏”方調(diào)節(jié)機體陰陽作用機制的動物實驗尋找理論依據(jù)，同時亦為環(huán)核苷酸在中醫(yī)藥陰陽學(xué)說的研究奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：“桑芪首烏”方;環(huán)核苷酸;陰陽學(xué)說

中圖分類號：R249? ?文獻標志碼：A? ?文章編號：1007-2349（2018）06-0015-03

細胞內(nèi)外的信息傳遞和調(diào)控是機體生命現(xiàn)象的基礎(chǔ)，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）二者合稱為環(huán)核苷酸，是細胞信號傳導(dǎo)的重要物質(zhì)。1973年美國生物學(xué)家Goldberg根據(jù)環(huán)核苷酸對細胞功能調(diào)節(jié)的相互拮抗作用，提出了生物控制的陰陽學(xué)說，認為這就是東方醫(yī)學(xué)的陰陽學(xué)說的物質(zhì)基礎(chǔ)[1]?！吧＼问诪酢狈絒2-4]主要藥物包括桑寄生、黃芪、制首烏、生白芍、天麻、鉤藤等13味中藥，是云南省名老中醫(yī)陸家龍教授防治高血壓及其所引起的心血管疾病、腎損害的有效經(jīng)驗方，具有平調(diào)肝腎陰陽之功效。本文根據(jù)陸老學(xué)術(shù)思想及處方釋義，結(jié)合1973-2017年CNKI、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫中收錄的該方主藥對環(huán)核苷酸調(diào)節(jié)作用研究的文獻報道，為進一步通過動物實驗探尋“桑芪首烏”方調(diào)節(jié)機體陰陽的作用機制提供依據(jù)，并為環(huán)核苷酸在中醫(yī)藥陰陽學(xué)說的研究奠定基礎(chǔ)。

1 環(huán)核苷酸的基本概念

上個世紀50年代初，sutherland等在研究激素的作用機理時發(fā)現(xiàn)，cAMP是ATP在腺苷酸環(huán)化酶（AC）的催化下脫去一個焦磷酸形成的一種信號傳導(dǎo)物質(zhì)，cAMP能夠激活蛋白激酶PKA，使靶細胞蛋白磷酸化，從而調(diào)節(jié)細胞反應(yīng);1963年Ashmanu發(fā)現(xiàn)了具有類似作用cGMP，cGMP是GTP在鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的催化下形成的另一種信號傳導(dǎo)物質(zhì)，cGMP能夠激活蛋白激酶PKG，使靶細胞蛋白磷酸化，從而調(diào)節(jié)細胞反應(yīng)。二者合稱為環(huán)核苷酸，共同參與調(diào)節(jié)細胞的生理功能和新陳代謝。

2 環(huán)核苷酸與中醫(yī)陰陽學(xué)說的研究

老子曰：“萬物負陰而抱陽”，萬物之中有陰陽，人體之中也可分陰陽。1973年美國生物學(xué)家Goldberg在研究環(huán)核苷酸功能過程中發(fā)現(xiàn)，cAMP與cGMP通常呈拮抗性，能夠共同參與調(diào)節(jié)生物細胞的作用，這與中醫(yī)陰陽學(xué)說中陰陽對立關(guān)系相類似，于是提出了細胞功能“陰陽學(xué)說”。隨后國內(nèi)研究者進行了環(huán)核苷酸與陰陽學(xué)說的之間的研究：鄺安堃[5]教授率其團隊最早開展了血漿cAMP、cGMP含量及其比值與“陽虛”、“陰虛”患者關(guān)系的臨床研究，結(jié)果顯示陽虛患者血漿cAMP降低，cGMP顯著升高，cAMP/cGMP比值明顯降低，而陰虛患者血漿cAMP升高，cAMP/cGMP比值無明顯降低，認為血漿中的cAMP、cGMP的改變能夠評價陰虛與陽虛之間的狀態(tài)。夏宗勤等[6]通過觀察不同疾病陽虛、陰虛時血漿cAMP、cGMP含量的變化時發(fā)現(xiàn)，陽虛者好轉(zhuǎn)時，cAMP含量升高，cAMP/cGMP比值增大，陰虛者好轉(zhuǎn)時，cAMP含量降低，無好轉(zhuǎn)或惡化時升高，從而認為cAMP、cGMP的含量及比值變化還可作為陽虛與陰虛病人病情演變的指標。

2 桑芪首烏方主藥對環(huán)核苷酸的影響

2.1.桑寄生通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生血管舒張作用及抑制血小板聚集作用桑寄生為桑寄生科植物桑寄生的干燥帶葉莖枝，槲皮素在桑寄生中含量較高，是桑寄生藥材質(zhì)量控制的重要指標。劉慧芳等[7]在研究槲皮素對高血壓大鼠主動脈環(huán)的舒張作用及機制研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素能夠通過NO-cGMP通路，抑制PDE5A的作用，間接的增加cGMP的含量，從而對大鼠血管平滑肌組織起到松弛作用;Won Jun Oh[8]在研究槲皮素對血小板作用影響實驗中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可能通過激活血小板內(nèi)的cAMP，參與調(diào)控血小板的活化過程，從而使其具有抑制血小板聚集的作用。

2.2.黃芪通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用及血管舒張作用黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根。黃芪多糖、黃芪甲苷為“桑芪首烏”片中的主要成分[2]。王振綱等[9]研究發(fā)現(xiàn)黃芪煎劑能夠影響小鼠體內(nèi)環(huán)核苷酸的水平，使小鼠血漿cAMP含量增加，cGMP含量減少，可能是黃芪增強小鼠腹腔內(nèi)巨噬細胞吞噬功能導(dǎo)致的;高建峰等[10]在研究黃芪多糖對小鼠脾淋巴細胞內(nèi)cAMP、cGMP的影響實驗中發(fā)現(xiàn)：黃芪多糖可抑制cAMP產(chǎn)生，促進cGMP生成，從而降低cAMP/cGMP比例，提示可能是通過影響脾臟淋巴細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而實現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用;王旭慧研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可通過NO-cGMP途徑增加動脈組織cGMP含量，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張作用。

2.3.制首烏通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生舒張血管、滋腎陰作用何首烏為蓼科植物何首烏的干燥塊根，其主要成分為大黃素。王為民等[11]在研究大黃素對大鼠體外血管內(nèi)皮NO/cGMP信號途徑的影響中發(fā)現(xiàn)，大黃素的內(nèi)皮依賴性舒血管作用可能通過激活血管內(nèi)皮細胞中NO/cGMP信號途徑來實現(xiàn)的;歐莉采用對大鼠皮下注射氨化可的松注射液的方法建立了腎陰虛的模型，通過檢測發(fā)現(xiàn)腎陰虛模型大鼠中血清的cAMP含量以及cAMP/cGMP比值與對照組相比均有明顯的升高，在給予大鼠何首烏藥液后發(fā)現(xiàn)血清中cAMP和cAMP/cGMP均有下降，從而證實了其滋腎陰的作用。

2.4.白芍通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生“柔肝解郁”、抗炎及抗心肌缺血作用白芍是毛莨科植物芍藥的干燥根，其中芍藥苷及芍藥內(nèi)酯苷是其主要的成分。趙丹萍[12]在芍藥苷對肝郁模型大鼠海馬cAMP、cGMP的影響研究中發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能夠降低cAMP水平、升高cGMP，推測其“柔肝解郁”的作用可能是通過調(diào)節(jié)海馬環(huán)核苷酸的水平實現(xiàn)的;陳益山等[13]研究發(fā)現(xiàn)白芍水提物對中性粒細胞cAMP-PDE活性具有極顯著的抑制作用（P<0001），并能顯著抑制（P<005）大鼠角叉菜膠致足腫脹和大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎足腫脹，提示白芍水提物可能通過抑制cAMP-PDE活性，升高炎癥細胞cAMP水平發(fā)揮抗炎作用;孫敬昌[14]在附子白芍配伍對心肌缺血動物作用的初步觀察實驗中發(fā)現(xiàn)，附子配伍白芍能夠降低血漿中的cAMP，調(diào)整cAMP/cGMP的比值，使其達到平衡，其治療心肌缺血可能是因為通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸造成的。

2.5.天麻通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生血管舒張、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)神經(jīng)的作用天麻為蘭科植物天麻的干燥塊莖，天麻中的羥基苯甲醛通過提高血小板cAMP水平、抑制血小板P2Y12受體的表達而發(fā)揮抗血小板聚集的作用[15]。劉瑋等[16]在天麻最細粉對帕金森病大鼠腦內(nèi)cAMP/cGMP的調(diào)節(jié)作用實驗研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)天麻治療后的帕金森大鼠血清中的cAMP顯著上升（P<005），cGMP顯著降低（P<005），cAMP/cGMP的比值顯著升高（P<005），趨于正常，推測天麻能夠通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸而影響神經(jīng)細胞代謝。

2.6.鉤藤通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸產(chǎn)生舒血管、改善血管內(nèi)皮功能作用鉤藤為茜草科植物鉤藤、大葉鉤藤、毛鉤藤的干燥帶鉤莖枝，鉤藤堿是其主要活性成分[3]。楊素娜[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤擴血管機制與NO/cGMP信號通路有關(guān)，NO通過提高細胞中GC的活性，使細胞內(nèi)cGMP水平增高，繼之胞漿Ca2+減少，肌球蛋白控鏈去磷酸化而導(dǎo)致血管舒張。蘇文革[18]在對清平降壓顆粒（鉤藤、黃連、牡丹皮等）治療高血壓實驗研究中發(fā)現(xiàn)其能夠降低SHR大鼠血漿中的cAMP，升高cAMP/cGMP的比值，可能是抑制交感神經(jīng)亢進及兒茶酚胺分泌實現(xiàn)的。苗治國[19]在研究發(fā)現(xiàn)加味鎮(zhèn)眩方（鉤藤、龍骨、牡蠣、當歸等）可以通過影響加NOS/NO/cGMP合成，升高動脈cGMP的含量，改善血管內(nèi)皮功能。

3 桑芪首烏方陸老遣方用藥平調(diào)肝腎陰陽釋義

云南省名老中醫(yī)陸家龍教授認為高血壓及其腎損害發(fā)病的關(guān)鍵在于肝腎陰陽的失調(diào)。肝體陰而用陽，氣屬陽，血屬陰，肝氣不足無力載血、載津上行頭目，或肝氣不足無以化生精血、陰不制陽，陰陽失調(diào)均可發(fā)為頭目昏花、視物模糊、口干面燥等。腎內(nèi)寓真陰真陽，氣屬陽，精屬陰，腎氣不固，失于封藏，腎精不足，真陰虧虛，腎陽失制，相火亢盛，陰陽失衡則見五心煩熱、舌紅少苔、脈弦細等。肝屬木，腎屬水，水不涵木，虛風(fēng)內(nèi)動，則陰陽失調(diào)更進一步。“桑芪首烏”方是陸老經(jīng)過30余年經(jīng)驗總結(jié)而成，由桑寄生、黃芪、制首烏、白芍、天麻、鉤藤等13味藥組成。方中桑寄生、制首烏歸肝、腎二經(jīng)，具有滋養(yǎng)肝腎之陰的作用。白芍味酸，歸肝經(jīng)，補肝血，具有養(yǎng)血斂陰之效。陰血的滋潤有賴陽氣的溫熙，有形之血生于無形之氣，黃芪主升主動，故于方中加甘溫之品黃芪益氣以配陽助陰，以資化源，使氣旺血生。天麻味甘性平，歸肝經(jīng)，鉤藤味甘性寒，亦歸肝經(jīng)，二者有息風(fēng)止痙、平肝潛陽之功。肝體陰而用陽，諸藥性平，共奏平調(diào)肝腎陰陽之功。

4 小結(jié)與討論

高血壓引起的心血管疾病及腎損害是漸進的，早期癥狀容易被忽略，因此，對高血壓的治療不僅滿足于將血壓控制至靶目標水平，同時，靶器官的保護也是非常重要的[20]。環(huán)核苷酸作為信號傳導(dǎo)物質(zhì)，其在體內(nèi)的濃度變化與諸多疾病的產(chǎn)生密切相關(guān)。上個世紀70年代，國內(nèi)外學(xué)者對環(huán)核苷酸與陰陽之間的關(guān)系進行了研究，認為能夠通過環(huán)核苷酸的變化來解釋疾病陰陽之間的變化。但此后更多學(xué)者僅限于從單味中藥或單體來研究環(huán)核苷酸的變化，缺乏對陰陽學(xué)說的深入研究。“桑芪首烏”方是云南省名老中醫(yī)陸家龍平調(diào)肝腎陰陽的有效經(jīng)驗方，以上相關(guān)的文獻報道也證實了該方中的主藥能夠通過影響環(huán)核苷酸起到調(diào)節(jié)血管的舒張、提高機體免疫力、抑制血小板聚集等作用從而發(fā)揮防治高血壓與其所引起的心血管疾病及腎損害的臨床作用。因此，值得我們深入地從環(huán)核苷酸角度進一步深入研究“桑芪首烏方”平調(diào)肝腎陰陽機制作用，并為環(huán)核苷酸在中醫(yī)藥陰陽學(xué)說的研究奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻：

[1]陳奇cAMP、cGMP與中醫(yī)陰陽學(xué)說[J].江西中醫(yī)藥，1980（2）：12-17

[2]李爭艷，袁小淋，魏丹霞，等HPLC法同時測定桑芪首烏片中7種成分[J].中成藥，2017，39（4）：737-740

[3]張韶湘，余曉玲，魏丹霞，等桑芪首烏片提取工藝的實驗研究[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36（6）：86-88

[4]顧力華，陳斌，魏丹霞，等桑芪首烏方對缺血性腦卒中患者臨床療效的觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2016，37（6）：45-46

[5]陳士奎我國開創(chuàng)的中西醫(yī)結(jié)合科研及其啟示（三）——鄺安堃教授開辟中醫(yī)“陰陽學(xué)說”中西醫(yī)結(jié)合研究的“破冰之旅”[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（11）：1285-1289

[6]夏宗勤，朱玟，胡雅兒，等中醫(yī)“虛證”理論的初步探討（陰虛和陽虛病人血漿環(huán)核苷酸含量變化的比較）[J].中醫(yī)雜志，1979（11）：2-10

[7]劉慧芳，歐陽迎春，劉應(yīng)才，等槲皮素對高血壓大鼠主動脈環(huán)的舒張作用及機制[J].四川醫(yī)學(xué)，2008，29（11）：1457-1459

[8]Won Jun Oh，Mehari Endale，Seung-Chun ParkDual Roles of Quercetin in Platelets：Phosphoinositide-3-Kinase and MAP Kinases Inhibition，and cAMP-Dependent Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein Stimulation[J].Evid Based Complement Alternat Med2012;2012：485262

[9]王振綱，劉景生，盧琦華，等黃芪對小鼠血漿及組織內(nèi)環(huán)核苷酸含量的影響[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，1982（5）：303-305

[10]高建峰，胡庭俊，高艷艷黃芪多糖對小鼠免疫細胞NO-cGMP信號系統(tǒng)的效應(yīng)[J].畜牧與獸醫(yī)，2008（5）：65-67

[11]王為民，虞燕琴，錢令波，等大黃素對大鼠體外血管內(nèi)皮一氧化氮cGMP信號途徑的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006（7）：636-639

[12]趙丹萍，張建軍，王旭，等芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷對慢性束縛應(yīng)激肝郁模型大鼠海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及cAMP、cGMP的影響[J].世界中藥，2017，13（1）：146-150

[13]陳益山，鞏忠福，姜代勛，等白芍水提物對cAMP-磷酸二酯酶活性影響及其抗炎效果觀察[J].中國獸醫(yī)雜志，2010，46（8）：20-22

[14]孫敬昌附子白芍配伍的理論探討及對心肌缺血動物作用的初步觀察[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2000（3）：209-214

[15]申婷，肖純，向彬，等天麻成分對羥基苯甲醛抗血小板聚集的作用機制研究[J].中國藥業(yè)，2017，26（18）：4-7

[16]劉瑋，曹燕滔，艾國天麻最細粉對帕金森病大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷酸鳥苷的調(diào)節(jié)作用[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2015，12（24）：22-25+29

[17]楊素娜毛鉤藤堿及其類似物的合成和藥理活性研究[D].復(fù)旦大學(xué)，2014

[18]蘇文革清平降壓顆粒治療中青年原發(fā)性高血壓的臨床及實驗研究[D].山東中醫(yī)藥大學(xué)，2001

[19]苗治國，陳寶田，呂聰枝加味鎮(zhèn)眩顆粒對自發(fā)性高血壓大鼠血壓及血管內(nèi)皮功能的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20（4）：312-315

[20]程馨緣，魏丹霞高血壓早期腎損害中西醫(yī)結(jié)合研究進展[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2016，37（2）：70-75