摘 要 本文對當(dāng)前藥品領(lǐng)域?qū)＠谔峁?shù)據(jù)方面存在的問題進(jìn)行探討，旨在對撰寫醫(yī)藥專利以及答復(fù)醫(yī)藥專利審查意見時如何提供數(shù)據(jù)方面給出建議，希望起到拋磚引玉的作用，激起業(yè)界同仁的廣泛思考。

關(guān)鍵詞 藥品 專利 提供數(shù)據(jù)

作者簡介：林琳，華東政法大學(xué)。

中圖分類號：D923.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.19387/j.cnki.1009-0592.2018.10.225

一、 藥品領(lǐng)域?qū)＠奶攸c(diǎn)

相比其他技術(shù)領(lǐng)域，藥品領(lǐng)域的專利特點(diǎn)突出：

第一，保護(hù)力度大：與機(jī)械等技術(shù)領(lǐng)域的產(chǎn)品專利池中幾百上千篇專利不同，寥寥幾篇藥品專利（包括化合物、衍生物、鹽基、晶型、適應(yīng)癥及制劑專利）就可將一個醫(yī)藥產(chǎn)品完整的保護(hù)起來，從而保證該產(chǎn)品背后商業(yè)利益的實(shí)現(xiàn)。

第二，藥品研發(fā)依賴程度高：在醫(yī)藥企業(yè)工作過、特別是從事過新藥研發(fā)的科研人員必將對此深有感悟。對藥品研發(fā)來講，一個有藥理活性的化合物、一個解決臨床難題的制劑、甚至對藥品生產(chǎn)改良起到重要作用的晶型產(chǎn)品的切實(shí)保護(hù)，專利這種途徑首當(dāng)其沖。

第三，投資巨大、難度高、周期長：據(jù)日媒AnswersNews 按2017年度藥品研發(fā)投入對跨國制藥企業(yè)進(jìn)行的統(tǒng)計排名統(tǒng)計，作為頭名羅氏的研發(fā)投入比上升至24.9%；國內(nèi)創(chuàng)新性制藥公司對研發(fā)的投入比也越來越大，根據(jù)“2018年中國醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線最佳工業(yè)企業(yè)榜單”，作為國內(nèi)研發(fā)一哥的江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司也已達(dá)到17.5億元，占公司總營收的12.7%。此外，新藥研發(fā)的技術(shù)難度也非常高，很多歐美公司的對一種新藥的研發(fā)周期至少是十年以上。因此，每個新藥的問世，其背后代表的利益何其巨大。

二、 藥品專利撰寫存在的問題

然而這種代表巨大商業(yè)價值的藥品專利，卻往往由于專利撰寫問題，使得藥品產(chǎn)品得不到切實(shí)有效的保護(hù)。通常來講，藥品專利在專利審查過程中，往往會被質(zhì)疑新穎性、創(chuàng)造性、說明書公開不充分以及權(quán)利要求得不到說明書支持等問題，而在藥品領(lǐng)域?qū)＠_權(quán)以及專利無效程序過程中，說明書公開不充分和創(chuàng)造性問題占比最重。對于這兩類問題或質(zhì)疑的共性，其背后根本原因是，專利申請沒有提供有效的數(shù)據(jù)支持。而由于化學(xué)領(lǐng)域特別是藥品領(lǐng)域的可預(yù)見性極低，理論基礎(chǔ)上沒有其他技術(shù)領(lǐng)域深厚，則專利的撰寫中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)便成了專利的技術(shù)內(nèi)容可專利性的重要支撐。一旦前期的專利申請文件中未將有效數(shù)據(jù)納入其中或者根本沒有數(shù)據(jù)支持，其確權(quán)的過程恐怕前景極其渺茫。于2018年初被宣告專利無效的重磅化合物替格瑞洛專利（專利號：99815 926.3）的無效理由即是基于此，專利復(fù)審委在第4W105771無效宣告決定中認(rèn)為，由于專利權(quán)人所提供的數(shù)據(jù)是申請日后完成的，不能用于證明該發(fā)明的創(chuàng)造性。

事實(shí)上，根據(jù)2010年版的《專利審查指南》在第二部分第十章第3.4節(jié)第2項(xiàng)規(guī)定，即專利審查中對于說明書公開不充分提供的數(shù)據(jù)的尺度異常嚴(yán)格。雖然2017年審查指南修改了對于數(shù)據(jù)提供審查標(biāo)準(zhǔn)的措辭，但依舊是需要根據(jù)說明書所提及的效果來做判斷，可以說審查尺度并未實(shí)質(zhì)性放寬。對于克服創(chuàng)造性所提供補(bǔ)充數(shù)據(jù)，雖然2010年審查指南并未明確拒絕，但在具體專利實(shí)務(wù)中，依然保持較高的接受門檻，難度仍然很高。

基于以上評述，專利申請文件中以及專利審查過程中，如何提供數(shù)據(jù)對于醫(yī)藥專利是至關(guān)重要的。下面筆者就基于數(shù)個藥品專利的申請以及審查過程中的案例進(jìn)行分析評述，以期為藥品專利工作者在撰寫以及答復(fù)審查意見過程中對于如何提供有效數(shù)據(jù)給予若干建議。

三、案例分析

（一）替格瑞洛專利無效案

替格瑞洛化合物專利（99815926.3）的授權(quán)文本中提到“本發(fā)明化合物的pIC50值均大于5.0”，卻并沒有對每個特定化合物的具體pIC50值給出數(shù)據(jù)；而無效宣告申請人所提供的證據(jù)1中明確公開了與該發(fā)明權(quán)利要求1中的化合物結(jié)構(gòu)很接近的若干化合物，并且這些化合物的pIC50值也大于5.0。因此，該化合物專利的無效決定書中指出，由于權(quán)利要求1與證據(jù)1中的化合物的結(jié)構(gòu)相似，區(qū)別特征僅僅是一些取代基的常規(guī)替換，而且所取得的技術(shù)效果并非預(yù)料不到，因此，其不具備專利法所述的創(chuàng)造性。而在無效程序中，專利權(quán)人當(dāng)然也提供了若干反證，其中反證5披露了該專利化合物與結(jié)構(gòu)類似化合物（比證據(jù)1更類似）的代謝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，結(jié)果證明其非常優(yōu)異，以說明其創(chuàng)造性；但專利復(fù)審委在第4W105771無效宣告決定中寫道，專利權(quán)人不能通過后補(bǔ)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方式來證明原專利申請文件中未得到確認(rèn)的技術(shù)效果；由于專利權(quán)人在專利無效階段，僅能提供申請日完成的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)佐證發(fā)明的技術(shù)效果來證明其創(chuàng)造性，最終復(fù)審委沒有接受該數(shù)據(jù)證據(jù)。

筆者認(rèn)為，這篇專利撰寫的最大失誤，即未披露該專利中所涉及的具體化合物的效果數(shù)據(jù)，僅泛泛提到這類化合物的效果數(shù)據(jù)值在何值之上。而這樣撰寫，看似可以滿足對說明書公開充分的要求，但卻很難以滿足專利創(chuàng)造性的要求。關(guān)于創(chuàng)造性，個人認(rèn)為，只要找到一個現(xiàn)有技術(shù)結(jié)構(gòu)類似化合物的pIC50值大于5.0，即使是5.1，即可質(zhì)疑其創(chuàng)造性。當(dāng)然，大家都能理解，數(shù)值5.1很可能只是權(quán)利要求化合物中的最低值，但也有可能這些化合物效果數(shù)據(jù)均是5.1，即與現(xiàn)有技術(shù)類似化合物的效果持平。而這種如此接近的效果數(shù)據(jù)只能推測其并無預(yù)料不到的技術(shù)效果，也就達(dá)不到創(chuàng)造性的要求。雖然，其所包含的核心化合物替格瑞洛在代謝穩(wěn)定性在反證5中體現(xiàn)的尤為優(yōu)異，但由于反證的時間在申請日之后，基于專利的先申請原則，申請日后形成的證據(jù)根本不能證明申請日之前已經(jīng)得到該效果數(shù)據(jù)，最多只能得到權(quán)利要求化合物效果最差值，一旦最差值被其他類似現(xiàn)有技術(shù)化合物比平或超越，其根本沒創(chuàng)造性可言，如此，其最優(yōu)化合物也被這種泛泛而談的數(shù)據(jù)所掩蓋，變得無法預(yù)見。

（二）普拉格雷鹽無效案

這個無效案即是普拉格雷的核心專利“氫化吡啶衍生物酸加成鹽”無效案，該專利的權(quán)利要求1和2分別保護(hù)了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽，同時該專利說明書中提供了普拉格雷游離堿與其這兩種鹽的對比實(shí)驗(yàn)，證明普拉格雷這兩種鹽的水溶性提高、生物利用度提高及抗血栓藥理活性效果提高。專利復(fù)審委則認(rèn)為，雖然最接近現(xiàn)有技術(shù)中沒有普拉格雷鹽類的生物利用度及藥效數(shù)據(jù)，無法將已知鹽類與涉案鹽類進(jìn)行比對，但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知游離堿成鹽后水溶性等性質(zhì)會顯著提高，而水溶性提高會使其鹽類的生物利用度及藥效提高，因此，宣告專利無效。藥品專利專家周和平教授針對此案曾在其所發(fā)表文章中表示，“如果有證據(jù)證明，化合物的溶解度、生物利用度（BA）及藥效這三者之間，或者，所涉化合物特定結(jié)構(gòu)類型的這三者之間，或者，所涉特定化合物鹽類的這三者之間，不存在正比關(guān)系，而發(fā)明人通過制成特定鹽類，在提高溶解度的同時，提高了其生物利用度及藥效，這些相關(guān)證據(jù)應(yīng)該支持對涉案化合物特定鹽類創(chuàng)造性的認(rèn)定”，即，需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證此化合物的溶解度、BA以及藥效之間并非存在本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為的那種正比關(guān)系。

除此種角度之外，筆者此處所提供的思路是更換對比對象。如果通過數(shù)據(jù)證明普拉格雷兩種鹽的創(chuàng)造性，以游離堿作為比較對象，會使得專利局審查人員很容易質(zhì)疑該鹽的創(chuàng)造性，畢竟鹽比游離堿的溶解度好、BA和藥效之間大多數(shù)情況下是有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性的。

（三）鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法復(fù)審案

這是筆者經(jīng)手的一個藥品制劑的專利復(fù)審案，在筆者處理鹽酸美金剛緩釋藥丸專利申請案（專利號ZL201410254808.2）之前，其已經(jīng)歷過兩次審查意見、一次駁回申請決定以及一次復(fù)審?fù)ㄖ獣芍^“命運(yùn)多舛”，之前的審查意見處理思路把重點(diǎn)放在了“口述”本發(fā)明的技術(shù)方案和對比文件的技術(shù)特征有著怎樣的不同，如具體成分，具體成分的含量，又或者對比文件提供了怎樣的反向教導(dǎo)以至本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有動機(jī)修改現(xiàn)有技術(shù)而得到本發(fā)明的技術(shù)方案。然而，考慮到醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠奶厥庑?，以及該藥丸所使用的成分以及含量的“常?guī)性”，專利復(fù)審委一直沒有同意申請人的爭辯，究其主要原因，還是因?yàn)檫@樣的創(chuàng)造性高度缺乏數(shù)據(jù)的支持。該發(fā)明的復(fù)審?fù)ㄖ獣姓J(rèn)為，所引用的對比文件中的實(shí)施例的確表面上看上去有著和本發(fā)明微丸B幾乎相近的效果數(shù)據(jù)，而且其成分以及含量的不同也在本領(lǐng)域技術(shù)人員的認(rèn)知范圍內(nèi)，所以本發(fā)明未產(chǎn)生預(yù)料不到的技術(shù)效果。雖然復(fù)審?fù)ㄖ獣o出的意見極其不樂觀，再者由于到了復(fù)審階段，程序上實(shí)質(zhì)已是最后一次答復(fù)機(jī)會，但當(dāng)筆者拿到此案卷后，發(fā)現(xiàn)雖然專利申請文件的撰寫的確有著種種缺陷，但還是有一組數(shù)據(jù)具有為創(chuàng)造性提供支持的可能性，即，實(shí)施例中給出了緩釋微丸B（本發(fā)明的核心技術(shù)方案）的累積釋放量數(shù)據(jù)。經(jīng)仔細(xì)研究，筆者發(fā)現(xiàn)，雖然與對比文件相比，其效果數(shù)據(jù)接近，但其采用的實(shí)驗(yàn)條件卻存在顯著不同，本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)條件是92.5%的高濕條件，而對比文件是75%，即完全有可能在本發(fā)明更為苛刻的高濕條件下，對比文件實(shí)施例根本達(dá)不到和本發(fā)明類似的效果，想到這里，筆者即刻組織相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行平行對比試驗(yàn)，而試驗(yàn)對象即本發(fā)明的緩釋微丸B以及所引用對比文件的實(shí)施例，試驗(yàn)條件采用與本發(fā)明的緩釋微丸B測定高濕數(shù)據(jù)一模一樣的條件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的緩釋微丸B比對比文件的實(shí)施例相比有著明顯優(yōu)異的釋放效果數(shù)據(jù)。當(dāng)這份試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為最后一次答復(fù)意見交給復(fù)審委后，最終復(fù)審委發(fā)出的復(fù)審決定中撤回了對該發(fā)明的駁回決定，而本發(fā)明也很快獲得了授權(quán)。

基于此案例，筆者給出的建議是，即便原申請文件由于各種原因，提供的數(shù)據(jù)不夠理想，也不要漏掉任何可能用來進(jìn)行創(chuàng)造性爭辯的效果數(shù)據(jù)，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)可能用于專利答復(fù)程序以及無效程序中用來與對比文件進(jìn)行對比的基礎(chǔ)；此外，一旦進(jìn)行對比，盡量做到所采用的試驗(yàn)為平行實(shí)驗(yàn)，即實(shí)驗(yàn)條件實(shí)質(zhì)相同，這樣才有比較學(xué)上的意義；盡量采用原申請文件公開的試驗(yàn)條件，如果實(shí)踐上不方便，也要盡量采用申請日前已公開的試驗(yàn)條件，因?yàn)槿绻麑?shí)驗(yàn)條件及方法時申請日后才開發(fā)出來的，即這樣得出的效果數(shù)據(jù)根本申請日前無從獲得，也違背了先申請原則以及專利法對數(shù)據(jù)提供要求的根本要求。

四、總結(jié)

基于上述案例的分析，如果在專利撰寫階段甚至是專利審查答復(fù)階段，能夠結(jié)合技術(shù)方案提供有效的數(shù)據(jù)支撐，從而證明其可專利性，藥品專利的授權(quán)以及專利權(quán)穩(wěn)定可以期待并且有章可循。筆者從上述三個案例分析的不同角度闡述了對如何提供有效數(shù)據(jù)的支持，包括申請階段數(shù)據(jù)的提供、答復(fù)審查意見階段的數(shù)據(jù)提供，也從基于化合物專利、鹽基專利以及制劑專利等技術(shù)方案角度的特點(diǎn)做出相應(yīng)分析，希望起到拋磚引玉的作用，引發(fā)業(yè)界同仁的廣泛深入思考。

參考文獻(xiàn)：

[1]張清奎.醫(yī)藥專利保護(hù)典型案例評析. 北京 知識產(chǎn)權(quán)出版社.2012.

[2]劉雷.藥品專利保護(hù)的特殊性研究.中國政法大學(xué).2008.

[3]大咪2017年度全球藥企研發(fā)投入10強(qiáng)出爐.公眾號 《醫(yī)藥代表》.2018.05.06.

[4]全球君.2017年度中國研發(fā)投入100強(qiáng)企業(yè)排行榜.公眾號 《全球企業(yè)動態(tài)》.2017.12.14.

[5]專利復(fù)審委員會.第4W105771號無效決定.2017.10.17.

[6]專利審查指南.知識產(chǎn)權(quán)出版社.2010.