李超，金莉萍

同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，上海 201204

細(xì)菌通常分布于皮膚表面、呼吸系統(tǒng)，以及外分泌器官如乳腺導(dǎo)管、陰道和胃腸道等[1]。據(jù)估計(jì)，全世界約20%的腫瘤由細(xì)菌引起[2]。細(xì)菌可穿過(guò)胃腸黏膜而暴露于腸肝循環(huán)[3]，少量細(xì)菌可能會(huì)出現(xiàn)在血液循環(huán)中，甚至有證據(jù)表明，由于異常的腫瘤脈管系統(tǒng)的居留和外滲作用，一些細(xì)菌可聚集在腫瘤內(nèi)。基于二代測(cè)序技術(shù)的細(xì)菌16S RNA測(cè)序可鑒定許多通常條件下不可培養(yǎng)的細(xì)菌，從而大大提升了對(duì)生物體微環(huán)境變化引起的代謝與菌群響應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)[4]。隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，涌現(xiàn)出了更好的序列拼接技術(shù)、更完整的數(shù)據(jù)庫(kù)[5]及更深度的測(cè)序方法[6]，進(jìn)一步推動(dòng)了直至單個(gè)細(xì)菌的識(shí)別和量化[7]。利用宏基因組技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織或患者健康組織相比，多種癌癥中發(fā)現(xiàn)了新的含量豐富的病原菌。另外，傳統(tǒng)上被認(rèn)為是無(wú)菌的腫瘤生長(zhǎng)部位也有細(xì)菌DNA指征。近年來(lái)已在多處鑒定出腫瘤特異的細(xì)菌群落，如結(jié)腸[8]、喉部[9]、胰腺[10]和前列腺[11]等。然而，在上述關(guān)聯(lián)研究中，一個(gè)主要的問(wèn)題是，這些細(xì)菌是作為一個(gè)旁觀者生存于腫瘤生態(tài)位還是會(huì)對(duì)腫瘤的發(fā)病或腫瘤的持續(xù)性有影響。本文就腸道細(xì)菌與癌癥發(fā)生發(fā)展及治療之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，同時(shí)關(guān)注少量腫瘤的自身細(xì)菌。

1 人體腸道細(xì)菌概述

正常情況下，成年人腸道細(xì)菌數(shù)量為1013～1014個(gè)，與人體細(xì)胞總數(shù)相近[12]。人腸道菌群中有4種占主導(dǎo)地位，其中厚壁菌門(mén)(Firmicutes)和擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)約占90%，其次為變形菌門(mén)(Proteobacteria)和放線菌門(mén)(Actinomycetes)，含量較低[13]。厚壁菌主要為革蘭陽(yáng)性菌，包括厭氧梭狀芽胞桿菌(Clostridium)、鏈球菌(Streptococcus)和腸球菌(Enterococcus)。擬桿菌是一種可代謝復(fù)合糖類(lèi)(碳水化合物)的革蘭陰性菌，包括已知的多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotamicron)和脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)。變形菌是一組革蘭陰性菌，包括γ變形菌(Gammaproteobacteria)、大腸埃希菌(Escherichiacoli)和克雷伯菌(Klebsiellaspecies)。通常個(gè)體細(xì)菌組成比較穩(wěn)定，偶爾會(huì)因抗生素使用而受到較大干擾[4]。大部分細(xì)菌可在上皮黏膜層的保護(hù)下正常繁殖[13]，只有少數(shù)易變化的菌種可能對(duì)維持個(gè)體細(xì)菌種群的完整和健康至關(guān)重要[14]。

隨著對(duì)腸道細(xì)菌組分的逐步了解，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌能與抗原呈遞細(xì)胞直接相互作用及通過(guò)代謝物(尤其是短鏈脂肪酸，如丁酸)相互作用，對(duì)宿主上皮表面的天然免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)[15]。此外，一些細(xì)菌可合成直接作用于人類(lèi)受體的化合物[16]。反之，宿主也可通過(guò)抗菌肽[17]、滅活I(lǐng)gA[18]和代謝物(如黏蛋白類(lèi)聚糖)等，優(yōu)先保留或排斥某些細(xì)菌[19]。

2 腸道細(xì)菌與癌癥的相關(guān)性

2.1 腸道細(xì)菌與結(jié)直腸癌

2.1.1細(xì)菌與結(jié)直腸癌的發(fā)生結(jié)直腸是哺乳動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌群落密度最高的場(chǎng)所。多項(xiàng)研究顯示，與健康或癌前炎癥的結(jié)直腸組織相比，結(jié)直腸癌樣本中[8,20]梭桿菌(Fusobacteriumspecies)明顯增多，且不受地理位置、患者年齡、測(cè)序技術(shù)等影響。

對(duì)梭桿菌所在腫瘤微環(huán)境的研究表明，其可上調(diào)骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)。MDSC已被證明可促進(jìn)腫瘤形成并惡化預(yù)后，其部分機(jī)制是通過(guò)干擾免疫監(jiān)視，即逃離免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[21]。此外，體外研究表明梭桿菌能通過(guò)Fap2黏附蛋白與含Ig和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT)結(jié)合[22]。TIGIT是自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞的標(biāo)記蛋白，其激活會(huì)增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷，而梭桿菌與TIGIT的結(jié)合導(dǎo)致NK細(xì)胞的抗腫瘤活性被阻斷，從而幫助腫瘤逃避免疫破壞[23]。為進(jìn)一步逃避免疫，梭桿菌還可存活于活細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)其表面蛋白FadA與宿主上皮細(xì)胞E-鈣黏蛋白結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞攝取和梭桿菌侵入。隨后，這種相互作用誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、IL-8和IL-18，而阻斷FadA介導(dǎo)的細(xì)胞對(duì)梭桿菌的攝取會(huì)阻止細(xì)胞因子產(chǎn)生，且缺乏FadA的非侵襲性梭桿菌也不會(huì)觸發(fā)炎癥反應(yīng)[24]，表明該炎癥效應(yīng)完全由梭桿菌侵入宿主上皮細(xì)胞引起。

梭桿菌也可獨(dú)立于免疫系統(tǒng)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。例如，梭桿菌與E-鈣黏蛋白結(jié)合誘導(dǎo)促β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[24]。分別使用梭桿菌陽(yáng)性和陰性腫瘤建立異種移植小鼠模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)只有梭桿菌陽(yáng)性腫瘤能移植成功，且經(jīng)過(guò)4代繁殖的腫瘤仍保留部分梭桿菌。以甲硝唑治療后，梭桿菌數(shù)量顯著下降，同時(shí)伴隨腫瘤增殖能力下降。這表明梭桿菌在免疫系統(tǒng)中以免疫非依賴性方式促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，且生物體與梭桿菌相關(guān)癌癥之間存在共生關(guān)系[25]。梭桿菌與人體內(nèi)炎性微環(huán)境亦相關(guān)，即腫瘤組織中梭桿菌增加會(huì)提高核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)轉(zhuǎn)錄水平，同時(shí)降低CD3+T細(xì)胞數(shù)量，導(dǎo)致預(yù)后更差[20,24]，進(jìn)一步表明梭桿菌與缺乏抗腫瘤免疫細(xì)胞機(jī)制的腫瘤發(fā)生相關(guān)[26]。此外，梭桿菌水平升高伴隨擬桿菌和雙歧桿菌(Bifidobacteriaceae)降低的克羅恩病患者，具有更高的胃腸道及其他常見(jiàn)癌癥的發(fā)病率[27]。

2.1.2細(xì)菌代謝物與結(jié)直腸癌的發(fā)生多種細(xì)菌已被證實(shí)能分泌細(xì)菌毒素及其他致癌物。例如，帶有pks基因簇的腸毒性大腸埃希菌會(huì)產(chǎn)生一種聚酮糖，它能誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA雙鏈斷裂[28]。用含有pks的大腸埃希菌飼喂易患結(jié)直腸癌的IL-10基因敲除小鼠，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；而使用其他致炎性細(xì)菌如糞腸球菌或缺乏pks的大腸埃希菌，可引起類(lèi)似的炎癥狀況，但不引發(fā)腫瘤形成[29]。有研究顯示，21例結(jié)直腸癌患者中有14例黏膜相關(guān)結(jié)腸組織中含有毒性pks基因簇，而在24例健康對(duì)照者中僅有5例具有該基因簇，進(jìn)一步證實(shí)pks與結(jié)直腸癌具有高度相關(guān)性[29]。與此相反，在APCmin/+模型小鼠中，脆弱擬桿菌產(chǎn)生的腸毒素通過(guò)Stat3活化激活Th17表型這種炎癥依賴機(jī)制來(lái)誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生[30]。因此，細(xì)菌可能會(huì)通過(guò)特定的細(xì)菌毒素來(lái)增加癌變風(fēng)險(xiǎn)，或者可能通過(guò)促炎作用加速這一過(guò)程。

再如，具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)的分泌物在口服給藥時(shí)可加劇APCmin/+模型小鼠的腫瘤惡化，但不加劇僅有炎癥的IL-10缺失小鼠或Tbet/Rag2缺失小鼠的腫瘤發(fā)生[25]。這表明具核梭桿菌在腫瘤易發(fā)模型中促進(jìn)炎癥并加速腫瘤發(fā)生，但在這些模型中炎癥惡化不是致癌性的[20]。

此外，細(xì)菌與結(jié)腸癌關(guān)聯(lián)性研究顯示，采用植物性飲食的人具有較低的結(jié)腸癌發(fā)病率[31]。原因可能是以植物為基礎(chǔ)的飲食可使細(xì)菌合成更多的短鏈脂肪酸如醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，這些脂肪酸可誘導(dǎo)大腸組織產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而發(fā)揮抗炎作用。

2.1.3細(xì)菌與結(jié)直腸癌的治療與APC蛋白功能喪失致癌相似，在Cdx2誘導(dǎo)的APC小鼠結(jié)腸癌模型中，小鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸發(fā)生癌變，且腫瘤細(xì)胞顯現(xiàn)炎性IL-23/IL-17特征，而抗生素治療與IL-23受體敲除均能有效減小腫瘤體積，該過(guò)程可能與Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)和髓樣分化因子初級(jí)應(yīng)答基因88(myeloid differentiation primary response 88，MYD88)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的天然免疫激活相關(guān)[32]。再以伊立替康(irinotecan)為例，在一些患者中細(xì)菌合成的β-葡萄糖醛酸酶可在結(jié)腸中重新激活藥物而導(dǎo)致更嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，如劑量限制性腹瀉等[33]。此外，環(huán)磷酰胺也依賴細(xì)菌免疫機(jī)制發(fā)揮作用，其通過(guò)直接損傷小腸上皮誘導(dǎo)腸道泄漏，從而使腸道細(xì)菌向腸道相關(guān)淋巴組織轉(zhuǎn)運(yùn)并激活抗腫瘤Th17應(yīng)答[34]。

2.2 腸道細(xì)菌與黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤和胃腺癌

2.2.1細(xì)菌通過(guò)多種機(jī)制誘發(fā)淋巴癌和胃癌幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori)作為Ⅰ類(lèi)致癌物[2]，能入侵并定植于宿主，控制免疫系統(tǒng)及驅(qū)動(dòng)癌癥關(guān)鍵標(biāo)記基因，如促進(jìn)炎-癌反應(yīng)、破壞抗腫瘤免疫和上調(diào)細(xì)胞增殖信號(hào)，進(jìn)而導(dǎo)致胃MALT淋巴瘤和胃腺癌發(fā)生[35]。

幽門(mén)螺桿菌可持久性誘發(fā)腫瘤的形成。其能借助鞭毛穿過(guò)胃黏膜層以及多種黏附素(如SabA和BabA[36-37])黏附于胃上皮細(xì)胞。一旦幽門(mén)螺桿菌與上皮緊密相連，其會(huì)利用Ⅳ型分泌系統(tǒng)將CagA和其他毒力因子沉積于細(xì)胞。CagA進(jìn)入細(xì)胞后對(duì)SHP2(一種宿主癌蛋白)進(jìn)行調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)[38]。此外，其他毒力因子如VacA可在宿主細(xì)胞膜上形成孔道，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和更高的細(xì)胞自我更新頻率[39]。

除產(chǎn)毒因子直接影響上皮細(xì)胞外，幽門(mén)螺桿菌還能誘導(dǎo)天然免疫炎癥信號(hào)導(dǎo)致慢性炎癥。幽門(mén)螺桿菌感染可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)及炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和IL-8，最終導(dǎo)致腸道內(nèi)Th1免疫應(yīng)答。在此過(guò)程中，與其他病原體類(lèi)似，幽門(mén)螺桿菌通過(guò)自身過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶保護(hù)自身免受ROS影響，但使宿主組織細(xì)胞DNA受到損傷，最終導(dǎo)致宿主基因發(fā)生突變。此外，幽門(mén)螺桿菌感染可提高NF-κB表達(dá)水平，進(jìn)一步推動(dòng)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的炎癥反應(yīng)[40]。

除誘導(dǎo)天然免疫外，幽門(mén)螺桿菌還會(huì)針對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性免疫。例如，毒力因子VacA可阻斷活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)激活，進(jìn)而使IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖受損，導(dǎo)致幽門(mén)螺桿菌被清除[39]。此外，幽門(mén)螺桿菌產(chǎn)生的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶也能阻斷T細(xì)胞增殖[41]，并激活Th1和Th17免疫應(yīng)答，這對(duì)產(chǎn)生持續(xù)性感染非常重要，且可能降低對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。幽門(mén)螺桿菌還可誘導(dǎo)程序性死亡配體1(programmed death ligand 1，PD-L1)在胃上皮細(xì)胞的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控T細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)，導(dǎo)致免疫監(jiān)視喪失[42]。因此，細(xì)胞損傷、固有致癌信號(hào)產(chǎn)生和免疫監(jiān)視降低都會(huì)促使部分患者發(fā)生癌癥。

2.2.2細(xì)菌與淋巴癌和胃癌的治療某些癌癥可能會(huì)嚴(yán)重依賴其微環(huán)境中的細(xì)菌而持續(xù)生長(zhǎng)并逃避免疫系統(tǒng)，因?yàn)榛颊呓邮芸股刂委熀螅[瘤可得到有效控制。最顯著的例子是使用蘭索拉唑30 mg、阿莫西林1 g和克拉霉素500 mg(簡(jiǎn)稱PREVPAC)聯(lián)合治療幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的MALT淋巴瘤[43]，以及使用質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林和克拉霉素聯(lián)合治療幽門(mén)螺桿菌引起的胃癌[44]。此外，鸚鵡熱衣原體可引發(fā)眼附件MALT淋巴瘤。在44例患者中有39例檢測(cè)出衣原體感染，34例采用多西環(huán)素治療后，6例腫瘤完全緩解，16例腫瘤部分緩解。這也如預(yù)期所料，即衣原體減少和去除狀態(tài)與腫瘤消退程度相一致[45]。

2.3 腸道細(xì)菌與其他癌癥

2.3.1前列腺癌與細(xì)菌相關(guān)的腫瘤發(fā)生并不局限于胃腸道。Golombos等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者的糞便中Bacteroidesmassiliensis顯著增高[10]。此外，有報(bào)道證明痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes)參與前列腺癌的發(fā)生[46]。有趣的是，這些痤瘡丙酸桿菌與生長(zhǎng)在皮膚表面的痤瘡丙酸桿菌具有完全不同的特性，它們能感染、入侵宿主細(xì)胞并誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2，COX-2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而促進(jìn)細(xì)胞增殖。將前列腺癌患者的痤瘡丙酸桿菌植入小鼠前列腺后，可誘發(fā)炎癥及加速細(xì)胞增殖[47]。

2.3.2肝癌越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道細(xì)菌能促進(jìn)肝癌的發(fā)展。腸道細(xì)菌生態(tài)失調(diào)、代謝物改變等均會(huì)加重肝臟炎癥、纖維化或基因毒性，從而促進(jìn)肝癌形成[48]。另外，細(xì)菌可通過(guò)影響宿主膽汁酸代謝促進(jìn)肝癌發(fā)生。Yoshimoto等[49]和Quante等[50]報(bào)道，梭桿菌可將人體次生膽汁酸轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸，脫氧膽酸具有高致癌性，可誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老和肝細(xì)胞DNA損傷。高脂肪飲食可導(dǎo)致Ⅺ和ⅩⅣ亞群的梭桿菌富集而改變膽汁代謝，產(chǎn)生更多脫氧膽酸，最終促使非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌。使用梭桿菌敏感的抗生素如萬(wàn)古霉素治療，可預(yù)防腫瘤發(fā)生；同時(shí)，在有抗生素的情況下，額外添加脫氧膽酸可恢復(fù)腫瘤形成，進(jìn)一步表明梭桿菌產(chǎn)生的脫氧膽酸是致癌物。此外，在單劑量二乙基亞硝胺和重復(fù)劑量四氯化碳處理炎性纖維化肝癌小鼠模型后，使用抗生素部分去除腸道細(xì)菌可抑制癌變，即使纖維化已很明顯，抗生素治療仍有效。由于肝癌的發(fā)生依賴肝細(xì)胞TLR4激活，敲除TLR4也會(huì)減少小鼠腫瘤數(shù)目及縮小體積。TLR4的主要配體是脂多糖，表明細(xì)菌來(lái)源的脂多糖可增強(qiáng)腫瘤發(fā)生[51]。

2.3.3胰腺癌研究表明，腸道細(xì)菌如幽門(mén)螺桿菌感染會(huì)增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。幽門(mén)螺桿菌感染可致胃酸分泌減少，不僅會(huì)提高亞硝基類(lèi)化合物的合成，同時(shí)胃酸不足還會(huì)使胃腔清理不徹底而改變腸道細(xì)菌組成，兩者共同作用提高了胰腺癌的發(fā)病率[52]。近期，Golombos等進(jìn)一步證明腸道細(xì)菌可遷移到胰腺中，且胰腺癌小鼠模型和胰腺癌患者胰腺中的細(xì)菌豐度均高于相應(yīng)對(duì)照組。與正常小鼠相比，胰腺癌模型小鼠中腸道細(xì)菌遷移至胰腺的能力增強(qiáng)。另外，在無(wú)菌突變小鼠中，胰腺癌的發(fā)病較為緩慢，且口服抗生素可進(jìn)一步延緩腫瘤生長(zhǎng)，而飼料中添加移植胰腺癌小鼠的糞便又會(huì)加速腫瘤進(jìn)展。此外，該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)了一些特定的細(xì)菌如變形菌、放線菌、梭桿菌和疣微菌(Verrucomicrobia)，它們?cè)谝认侔┗颊叩哪c道中顯著增多，變形菌在胰腺中也大量富集，而假長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacteriumpseudolongum)則能加速致癌作用[10]。

腸道細(xì)菌亦可干預(yù)腫瘤化療效果。最新研究表明，人胰腺癌組織細(xì)胞中含有支原體和γ變形菌，將這些細(xì)菌移植到小鼠體內(nèi)會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)化療藥物吉西他濱的耐藥性，而用環(huán)丙沙星進(jìn)行抗菌治療后，抗腫瘤效應(yīng)得以解除[53]。

2.3.4黑色素瘤黑色素瘤是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的一類(lèi)惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，其被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶向細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4)治療可明顯延長(zhǎng)患者存活時(shí)間，但近一半患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑不敏感。

為探討具體原因，Vétizou等[54]和Sivan等[55]通過(guò)小鼠模型先后發(fā)現(xiàn)了決定小鼠同種移植腫瘤對(duì)CTLA4和PD-L1抑制干擾的細(xì)菌。Vétizou等對(duì)不同小鼠同種異體移植模型的研究表明，大部分CTLA4抑制效果可被抗生素消除，但可通過(guò)特定的細(xì)菌，特別是脆弱擬桿菌來(lái)恢復(fù)。用脆弱擬桿菌口服或用脆弱擬桿菌來(lái)源的多糖進(jìn)行免疫治療都可發(fā)揮抗腫瘤作用。Sivan等發(fā)現(xiàn)，兩組來(lái)自不同供應(yīng)商的C57/B16小鼠中，PD-L1抑制劑只對(duì)一組的B16黑色素瘤生長(zhǎng)有抑制作用。而將來(lái)自兩個(gè)供應(yīng)商的小鼠共同飼養(yǎng)時(shí)，兩組均表現(xiàn)出對(duì)PD-L1抑制劑的反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌參與了小鼠共居轉(zhuǎn)移，且口服該菌有效，但熱滅活后口服無(wú)效。此外，抗腫瘤活性結(jié)果表明，小鼠體內(nèi)存在一種可交叉呈遞抗原的樹(shù)突細(xì)胞，其能增強(qiáng)已激活的CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)性。

另外，兩項(xiàng)最新有關(guān)黑色素瘤的研究揭示，不同生物體與不同細(xì)菌組合也會(huì)造成對(duì)PD-1抑制劑反應(yīng)(反應(yīng)與非反應(yīng))的差異[56-57]。其中一項(xiàng)研究表明，多形擬桿菌與非反應(yīng)相關(guān)，但與小鼠中多形擬桿菌具有保護(hù)作用的結(jié)論相反?？傊?，腸道細(xì)菌介導(dǎo)的免疫性反應(yīng)可嚴(yán)重影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用效果，利用特定細(xì)菌調(diào)節(jié)該過(guò)程可能是優(yōu)化檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)的有效方式。

3 結(jié)語(yǔ)

宿主細(xì)菌與癌癥之間的相互作用多種多樣，細(xì)菌通過(guò)各種途徑影響癌癥進(jìn)展，包括直接作用、通過(guò)代謝物(毒素)及天然和適應(yīng)性免疫作用(圖1)。至今，僅有少數(shù)細(xì)菌及其致癌或抗癌機(jī)制被闡明。隨著對(duì)人體細(xì)菌分類(lèi)和代謝分布的深入了解，有望實(shí)現(xiàn)解析特定細(xì)菌與癌癥發(fā)生或抗癌干預(yù)的相關(guān)性。解析腸道細(xì)菌與癌癥詳細(xì)作用機(jī)制的良好開(kāi)端，預(yù)示著從腸道細(xì)菌發(fā)現(xiàn)新的癌癥診斷和治療靶點(diǎn)的巨大潛能。

圖1腸道細(xì)菌與癌癥的關(guān)系

Fig.1Therelationshipbetweengutmicrobiotaandcancer