趙宏杰，郭利平，楊豐文，張明妍，張立雙，馮 睿，張俊華

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 300193；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

經(jīng)皮冠脈介入（PCI）已成為冠心病主要治療手段之一。根據(jù)《中國心血管病報告》[1-3]發(fā)布數(shù)據(jù)，2014年中國大陸地區(qū)冠心病介入治療的總例數(shù)為50余萬例，2015年、2016年分別為56萬、66萬例，呈不斷增長趨勢。然而，PCI術(shù)后易出現(xiàn)冠脈再狹窄及支架內(nèi)血栓、術(shù)后焦慮抑郁、再發(fā)心絞痛等問題，需長期應(yīng)用抗血小板藥及抗凝藥治療[4]。研究表明[5-9]，接受PCI的患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率在12．7%～26．2%，甚至有 6%的患者會發(fā)生雙聯(lián)抗血小板抵抗，這使得部分人群PCI術(shù)后的二級預(yù)防變得困難。對此，國內(nèi)外已有大量研究采用中西藥聯(lián)用的治療手段，文章就PCI術(shù)后中西藥聯(lián)合的臨床研究進(jìn)行分析，總結(jié)PCI術(shù)后中西藥聯(lián)用現(xiàn)狀和規(guī)律，以期為臨床中西藥的聯(lián)用研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入PCI術(shù)后采用中西藥聯(lián)合治療的臨床隨機(jī)對照試驗（RCT）患者，試驗組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合西藥，對照組干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)不作限制。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索CNKI、WANFANG Data、Sinomed、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 7個數(shù)據(jù)庫，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括：Percutaneous Coronary Intervention （PCI）,percutaneous transluminal coronary angioplasty（PTCA）,traditional Chinesemedicine,Chinese medicine,herb。中文檢索詞包括：冠狀動脈介入、冠脈介入、PCI、介入手術(shù)、介入治療、支架、隨機(jī)，并結(jié)合文獻(xiàn)分類目錄：中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合。檢索時間為建庫至2018年3月。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究員獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，商量解決。文獻(xiàn)篩選首先通過閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，不能確定的下載全文進(jìn)行判斷。資料提取信息主要包括：題目，年份，研究單位，療程，中醫(yī)證型，試驗組的西藥名稱、試驗組聯(lián)合應(yīng)用的中藥名稱、中藥類別。

1.5 統(tǒng)計分析 對提取到的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析及頻數(shù)統(tǒng)計。計算各類合并用藥構(gòu)成比，采用百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索文獻(xiàn)4 124篇，其中中文數(shù)據(jù)庫3 831篇，英文數(shù)據(jù)庫293篇。利用NoteExpress進(jìn)行文獻(xiàn)篩查，并排除重復(fù)文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)逐步篩選，最終納入RCT共740篇，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of theselection of eligible RCTs

2.2 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥年份及研究單位分析 自1998年起，PCI術(shù)后聯(lián)合用藥RCT發(fā)表，呈逐年增長的趨勢，平均每年發(fā)表數(shù)量為37篇，見圖2。就作者單位而言，中醫(yī)研究單位占49.9%，包括中醫(yī)藥大學(xué)、大學(xué)附屬醫(yī)院、省市級中醫(yī)院所及中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等；非中醫(yī)藥類研究單位占50.1%，包括綜合性西醫(yī)院所、醫(yī)科大學(xué)等。提示PCI術(shù)后中西藥聯(lián)用研究在中西醫(yī)機(jī)構(gòu)均有開展且不斷受到重視。

2.3 PCI術(shù)后中西藥聯(lián)合應(yīng)用分析

2.3.1 PCI術(shù)后中西藥聯(lián)用的中藥分類 與西藥聯(lián)用的中藥劑型共有4種，分別為口服中成藥（295/740，39.9%）、湯劑（251/740,33.9%）、中藥注射劑（200/740，27.0%）、單味中藥（3/740，0.4%），具體名稱見表1。

圖2 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥研究數(shù)量變化Fig.2 Changesof thenumbersof drug combination study after PCI

表1 PCI術(shù)后應(yīng)用中藥概況Tab.1 General situation of theusageof Chinesemedicine after PCI

口服中成藥共包括100個品種，使用頻次在5次以上的包括14種，分別為：通心絡(luò)膠囊（60/740，8.1%）、復(fù)方丹參滴丸（23/740，3.1%）、通冠膠囊（12/740，1.6%）、麝香通心滴丸（11/740，1.5%）、芪參益氣滴丸（9/740，1.2%）、心悅膠囊+復(fù)方川芎膠囊（8/740，1.1%）、鄧?yán)瞎谛哪z囊（7/740，0.9%）、銀杏酮酯滴丸、銀丹心腦通軟膠囊、益心舒膠囊、血脂康膠囊、芎芍膠囊、丹蔞片、川芎嗪（5/740，0.7%）。從功效上看，這些常用中藥均有活血化瘀作用。

中藥注射劑共31種，使用頻次在5次以上的包括丹紅注射液（49/740，6.6%）、丹參多酚酸鹽注射液（25/740，3.4%）、疏血通注射液（20/740，2.7%）、參麥注射液（15/740,2.0%）、參附注射液（14/740，1.9%）、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（11/740,1.5%）、丹參川芎嗪注射液（9/740，1.2%）、黃芪注射液（9/740，1.2%）、血（塞）栓通注射液（9/740，1.2%）、大株紅景天注射液（7/740，0.9%）、川芎嗪注射液（5/740，0.7%）。其中參麥注射液、參附注射液、黃芪注射液為補(bǔ)益劑，其余均為祛瘀劑。

湯劑包括自擬湯劑（25.7%）和經(jīng)典湯劑（8.2%）。自擬湯劑共使用中藥190種，頻次在50次以上的包括丹參、黃芪、川芎、當(dāng)歸、赤芍等益氣活血中藥。經(jīng)典方劑共有20種，頻次在5次以上的包括血府逐瘀湯（16/740，2.2%）、補(bǔ)陽還五湯（9/740，1.2%）、四妙勇安湯（7/740，0.9%）、炙甘草湯（6/740，0.8%）、（加味）溫膽湯（5/740，0.7%）、瓜蔞薤白半夏湯（5/740，0.7%）。其中血府逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯、瓜蔞薤白半夏湯具有祛瘀作用，四妙勇安湯具有清熱作用，炙甘草湯具有補(bǔ)益作用，溫膽湯具有祛痰作用。

單味中藥占0.4%，共3種，包括丹參、圣約翰草、人參。

2.3.2 PCI術(shù)后聯(lián)用的西藥分類 740篇RCT中，共有59.2%的研究使用抗血小板藥物，其中8.4%僅使用雙聯(lián)抗血小板，50.8%為雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合其他西藥；7.3%為單聯(lián)抗血小板聯(lián)合其他西藥；4.7%的研究未提及抗血小板治療；28.8%的研究提及使用西醫(yī)常規(guī)療法，具體藥品名稱未報告或僅提及使用的藥物類別。使用頻次排名前10的西藥如表2所示，除西醫(yī)常規(guī)外，主要為雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合抗凝藥、他汀類、β受體阻滯劑、硝酸酯類及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）。

2.3.3 PCI術(shù)后中西藥聯(lián)合應(yīng)用概況 740個研究中，共有454種中西藥聯(lián)用組合，頻次排名前10位如表3所示，最高的是自擬湯劑聯(lián)合西藥常規(guī)（59/740，8.0%），其次為通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥常規(guī)（18/740，2.4%），還包括自擬湯劑聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板+他汀類（15/740，2.0%）、疏血通注射液聯(lián)合西藥常規(guī)（13/740，1.8%）、自擬湯劑聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板（13/740，1.8%）等。

表2 PCI術(shù)后西藥概況Tab.2 General situation of Western medicine drugsafter PCI

表3 PCI術(shù)后中西藥聯(lián)用概況Tab.3 General situation of combination of Chinese and Western medicine after PCI

2.4 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥療程 740個RCT中，共有661個研究提及用藥療程，共有58個不同療程。其中15個研究為PCI術(shù)前加術(shù)后用藥，最短為術(shù)前20 min，最長為術(shù)前3天+術(shù)后長期維持用藥。646個研究為PCI術(shù)后用藥，最短為2 d，最長為36個月。將661個研究用藥療程按長短歸類，8周以上研究最多（258個），其次為≤2周（217個），2周＜療程≤4周（135個），4周＜療程≤8周（51個），見圖3。

圖3 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥療程Fig.3 Treatment courseof drug combination study after PCI

2.5 PCI術(shù)后聯(lián)合用藥研究的中醫(yī)證型分類 740個研究中，共有196篇進(jìn)行了中醫(yī)辨證分型。將證型進(jìn)行歸類、合并后統(tǒng)計共31種，排名前10的中醫(yī)證型如圖4所示，分別為：氣虛血瘀證、血瘀證、痰瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證、熱雍（毒）血瘀證、氣虛痰瘀證、氣虛證、痰濁閉阻證、氣滯血瘀證、陽虛血瘀證。

圖4 主要中醫(yī)證型分布Fig.4 Distribution of major TCM syndromes

3 討論

通過研究可知，近年來PCI術(shù)后的中西藥聯(lián)用研究呈增長趨勢。西藥以雙聯(lián)抗血小板（59.2%）、他汀類（44.3%）、β受體阻滯劑（28.5%）、硝酸酯類（26.6%）、抗凝藥（25.1%）、ACEI（18.7%）為主。中藥以活血化瘀藥物為主，還包括祛痰劑、溫里劑等其他功效藥物，中醫(yī)證型以氣虛血瘀證（10.6%）、血瘀證（5.2%）、痰瘀互結(jié)證（10.7%）等證型為主，用藥與證型基本吻合。近70%的研究將中成藥與西藥聯(lián)合使用，使用較多的為通心絡(luò)膠囊（8.1%）、丹紅注射液（5.7%）、丹參制劑（丹參多酚酸鹽注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參凍干粉等，5.3%）、疏血通注射液（2.7%）、參麥注射液（2.0%）。但因研究多數(shù)為小樣本、單中心臨床試驗，故其有效性和安全性需借鑒循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行綜合評價。

本項研究中發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后聯(lián)合用藥存在以下問題：1）藥品使用報告不明。28.8%的研究提及使用西藥常規(guī)，部分研究亦提及使用降壓藥、降脂藥、降糖藥等，均未說明具體藥品名稱，這使得藥物的具體聯(lián)用情況不得而知，影響研究的質(zhì)量。提示研究者應(yīng)按照CONSORT清單規(guī)范、清楚地報告臨床試驗，為臨床提供真實有用的研究證據(jù)。2）干預(yù)療程差異大。研究共有58種用藥療程，最短為術(shù)前20 min，最長為術(shù)前3 d+術(shù)后長期用藥。對于同種藥品的使用亦存在不同療程，如通心絡(luò)膠囊與雙聯(lián)抗血小板+抗凝藥+他汀類+β受體阻滯劑+ACEI聯(lián)用有6 d、2周、4周、8周、12周、24周等6種療程。此外，還有10.7%研究未報告用藥療程，可見研究存在用藥療程不一、報告不規(guī)范的問題，這與既往其他研究結(jié)果一致[10]。因此，研究者在開展臨床試驗前應(yīng)做好頂層設(shè)計，圍繞臨床問題實施方案，優(yōu)化設(shè)計。3）證型名稱報告不規(guī)范。研究過程中發(fā)現(xiàn)，同種證型名稱具有多種不同的描述，如血瘀證又有“心血瘀阻、心脈瘀阻”等不同表述。對于證型報告不規(guī)范問題亟需建立PCI術(shù)后的中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)規(guī)范和使用，避免隨意報告。

PCI術(shù)后的中西藥聯(lián)合應(yīng)用具有一定的療效，但存在聯(lián)用藥品類型不明確、數(shù)量繁多、療程隨意性等問題，也有指標(biāo)混亂不規(guī)范、評價標(biāo)準(zhǔn)不一致等，影響臨床研究的質(zhì)量和可靠性。因此，聯(lián)用研究需要加強(qiáng)規(guī)范，形成指南，同時對產(chǎn)生的協(xié)同或拮抗效應(yīng)進(jìn)行評價研究，為臨床中西藥聯(lián)用提供依據(jù)[11]。

文章是從宏觀的臨床研究文獻(xiàn)層面，以PCI術(shù)后文獻(xiàn)為例對中西藥聯(lián)用研究進(jìn)行全面梳理，總結(jié)當(dāng)前中西藥聯(lián)用概況，分析研究存在問題，為PCI術(shù)后聯(lián)合用藥的研究提供基線信息。但研究存在不足之處，需結(jié)合真實世界臨床實踐資料進(jìn)一步分析聯(lián)合用藥情況。研究的樣本為RCT，與臨床實際還有差距，下一步將圍繞中西藥聯(lián)合使用的有效性和安全性進(jìn)行證據(jù)系統(tǒng)評價研究，并探索相互作用的相關(guān)機(jī)制。