夏小文 柯曉瓊 張祖艷

[摘要]目的 探討血清谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）活性與妊娠期糖尿病（GDM）的相關(guān)性。方法 回顧性分析2017年1～12月我院收治的50例GDM患者（GDM組）的臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，并于同期隨機(jī)選取50例健康妊娠孕婦（正常組）作為對照，所有孕婦均在孕24～28+6周行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）及血清GSH-PX活性檢測。比較分析GDM孕婦血糖水平與血清GSH-PX活性的相關(guān)性及其對GDM的診斷價值。結(jié)果 GDM組孕婦的年齡、孕齡、糖尿病及高血壓家族史情況與正常組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。GDM組孕婦的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、餐后1 h 血糖值（1 h PBG）、餐后2 h 血糖值（2 h PBG）、空腹胰島素（FINS）和HOMA 模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均高于正常組（P<0.05），而HOMA胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）及血清GSH-PX活性均低于正常組（P<0.05）。血清GSH-PX活性與妊娠中期FBG、1 h PBG、2 h PBG、HOMA-IR成負(fù)相關(guān)，與 HOMA-β成正相關(guān)（P<0.05）。ROC分析顯示血清GSH-PX活性預(yù)測GDM發(fā)生的靈敏度為0.787，特異度為0.843，ROC曲線下面積（AUC）為0.862，預(yù)測臨界值為69.73 U/L。結(jié)論 血清GSH-PX活性在妊娠期糖尿病孕婦血清中顯著降低，可作為GDM預(yù)測診斷指標(biāo)之一，其可能的機(jī)制為抗氧化能力降低所致的氧化損傷影響胰島β細(xì)胞的功能而增加胰島素抵抗。

[關(guān)鍵詞]妊娠期；糖尿?。还入赘孰倪^氧化物酶；氧化應(yīng)激

[中圖分類號] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）11（b）-0012-04

[Abstract] Objective To investigate the correlation between serum glutathione peroxidase （GSH-PX） activity and gestational diabetes mellitus （GDM）. Methods The clinical data and laboratory findings of 50 patients with GDM （the GDM group） in our hospital from January to December in 2017 were retrospectively analyzed. Meanwhile， 50 healthy pregnant women （the normal group） were randomly selected as controls at the same time. All pregnant women were performed with oral glucose tolerance test （OGTT） and serum GSH-PX activity at 24-28+6 weeks of gestation. The correlation between blood glucose levels in GDM pregnant women and serum GSH-PX activity and its diagnostic value for GDM were compared and analyzed. Results There were no significant differences in the age， gestational age， family history of diabetes mellitus and hypertension between the GDM group and the normal group （P>0.05）. The Body mass index （BMI）， fasting blood glucose （FBG）， 1-hour postprandial blood glucose （1 h PBG）， 2-hour postprandial blood glucose （2 h PBG）， fasting insulin （FINS） and HOMA model insulin resistance index （ HOMA-IR） in the GDM group were all higher than those of the normal group （P<0.05）， while HOMA islet β-cell function （HOMA-β） and serum GSH-PX activity in the GDM group were lower than those in the normal group （P<0.05）. Serum GSH-PX activity was negatively correlated with FBG， 1 h PBG， 2 h PBG， HOMA-IR， but positively correlated with HOMA-β （P<0.05）. ROC analysis showed that the sensitivity and specificity of serum GSH-PX activity to predict GDM were 0.787 and 0.843 respectively. The area under the ROC curve （AUC） was 0.862， and the predicted threshold was 69.73 U/L. Conclusion Serum GSH-PX activity significantly decreases in the serum of pregnant women with GDM and can be considered as one of the predictive indicators of GDM. The possible mechanism is that oxidative damage due to decreased antioxidant capacity affects the function of islet β cells and increases insulin resistance.

[Key words] Pregnancy； Diabetes mellitus； Glutathione peroxidase； Oxidative stress

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常，是常見的妊娠并發(fā)癥之一，其發(fā)病率約為5%，且在過去的20年中GDM患病率增加了16%～17%[1]，嚴(yán)重危害母胎健康，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，因此早期評估GDM的發(fā)病風(fēng)險，積極采取干預(yù)，具有重要的臨床意義。近年來有研究表明GDM發(fā)病與機(jī)體氧化與抗氧化的失衡有關(guān)，GDM患者血清及胎盤組織氧化損傷標(biāo)志物水平上升[2-5]。活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的過氧化作用可損傷組織和細(xì)胞，從而導(dǎo)致組織器官功能損害，參與糖尿病的病理生理過程。同時，人體內(nèi)存在由多種抗氧化反應(yīng)元件[血清谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）等]組成的抗氧化保護(hù)系統(tǒng)，可抑制氧自由基的生成及氧化損傷，使機(jī)體免受損傷[6]。正常時，體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)與ROS呈動態(tài)平衡狀態(tài)，而當(dāng)機(jī)體氧化-抗氧化失衡時，就會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。本研究通過收集正常妊娠婦女和GDM患者的血清抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）活性及其一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，旨在探討抗氧化酶GSH-PX與GDM的相關(guān)性及其對GDM發(fā)生的預(yù)測診斷價值。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2017年1～12月我院收治的50例GDM患者（GDM組）的臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國糖尿病學(xué)會（American Diabetes Association）建議的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011版），將于妊娠24～28+6周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）后空腹血糖（FBG）≥5.1 mmol/L和（或）1 h 血糖≥10.0 mmol/L和（或）2 h 血糖≥8.5 mmol/L診斷為GDM，并根據(jù)孕婦意愿，同意參與并簽署知情同意書者納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前存在糖尿??；②孕前存在高血壓疾病；③心臟功能不全者；④肝、腎功能障礙者；⑤甲狀腺功能不全、惡性腫瘤的患者。另選取50例健康妊娠期婦女作為正常組。所有研究對象于孕期24～28+6周檢測血清GSH-PX活性。本研究內(nèi)容通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批。

1.2研究方法

通過查閱病歷收集兩組產(chǎn)婦的年齡、身高、體重、末次月經(jīng)日期、糖尿病及高血壓疾病家族史等一般臨床資料，并收集相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括孕24～28+6周血清GSH-PX活性及FBG、餐后 1 h 血糖值（1 h PBG）、餐后2 h血糖值（2 h PBG）和空腹胰島素（FINS）。并計算HOMA模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR指數(shù)值），以評估胰島功能，計算公式為FPG×FINS/22.5。計算HOMA模型β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β指數(shù)值）用以評價胰島β細(xì)胞功能，計算公式為FINS×20/（FPG-3.5）。采用葡萄糖氧化酶法測定產(chǎn)婦OGTT各項(xiàng)血糖指標(biāo)，采用放射免疫法測定產(chǎn)婦血清FINS值；GSH-PX活性采用比色法進(jìn)行測定，檢測試劑盒購自南京建成生物有限公司，檢測儀器為 BIO-RAD 酶標(biāo)儀（680型）。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)和方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用多重線性回歸進(jìn)行各觀察指標(biāo)與GDM發(fā)生的相關(guān)性分析；采用ROC曲平線下面和（AUC）分析血清GSH-PX活性預(yù)測GDM發(fā)生的價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 GDM組與正常組一般臨床資料及血清生化指標(biāo)值的比較

兩組孕婦的年齡、孕齡、糖尿病家族史及高血壓家族史情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。GDM組的BMI、FBG、1 h PBG、2 h PBG、FINS及HOMA-IR指數(shù)值均明顯高于正常組（P<0.05），GDM組的GSH-PX活性值及HOMA-β指數(shù)值均低于正常組（P<0.05）（表1）。

2.2 GDM患者血清GSH-PX活性與GDM相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

以血清GSH-PX活性值為因變量，以年齡、BMI、FBG、1 h PBG、2 h PBG、FINS、HOMA- IR及HOMA-β指數(shù)值為自變量，采用多重線性回歸分析與GDM發(fā)病的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，血清GSH-PX活性與FBG、1 h PBG、2 h PBG、HOMA-IR成負(fù)相關(guān)，與HOMA-β成正相關(guān)（P<0.05）（表2）。

2.3血清GSH-PX活性預(yù)測GDM發(fā)生的ROC分析

ROC分析結(jié)果顯示，血清GSH-PX活性預(yù)測GDM發(fā)生的靈敏度為0.787，特異度為0.843，ROC曲線下面積（AUC）為0.862，診斷臨界值為69.73 U/L（圖1）。

3討論

GDM是嚴(yán)重影響母嬰健康的妊娠期合并癥，近年來，有關(guān)糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制研究顯示糖尿病的早期階段即出現(xiàn)氧化損傷（葡萄糖耐量降低）[1-5，7-13]，但關(guān)于糖尿病氧化應(yīng)激的研究主要集中在2型糖尿病及其并發(fā)癥，而很少有研究報道GDM患者的氧化應(yīng)激和相關(guān)的細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)。本研究通過比較GDM和健康妊娠女性血清的GSH-PX活性、OGTT相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和一般臨床資料及其相關(guān)性，以研究血清GSH-PX活性與GDM的相關(guān)性。

氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的高血糖被認(rèn)為是慢性糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵步驟[1，4]。有研究顯示，氧化應(yīng)激可能參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[14-18]。此外，Rueangdetnarong等[19]報道GDM患者臍血和胎盤組織中的SOD活性水平升高；Sudharshana等[20]的研究顯示GDM患者丙二醛（MDA）水平升高，抗氧化酶活性降低，血糖水平與MDA濃度成正相關(guān)。而Schliefsteiner等[4]的研究顯示紅細(xì)胞中GSH-PX活性下降與發(fā)生胰島素抵抗有關(guān)，提示糖尿病的危險因素可能通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。GSH-PX作為人體內(nèi)重要的抗氧化酶之一，可通過催化還原性谷胱甘肽（GSH）變成氧化性谷胱甘肽（GSSG），從而對機(jī)體氧化損傷發(fā)揮保護(hù)作用。當(dāng)機(jī)體GSH-PX減少時可使抗氧化防御功能減弱、氧自由基清除受阻，導(dǎo)致胰島等組織器官受到氧化損傷，從而發(fā)生胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能損傷，其可能機(jī)制是由于胰島素分泌不足以及糖皮質(zhì)激素和孕期胎盤催乳素等對胰島素產(chǎn)生拮抗作用的激素大量分泌，導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)而出現(xiàn)糖耐量異常[7-8]。本研究結(jié)果顯示，GDM組GSH-PX活性明顯低于正常組，且血清GSH-PX活性與FBG、1 h PBG、2 h PBG、HOMA-IR指數(shù)值成負(fù)相關(guān)，與HOMA-β指數(shù)值成正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，因此推測機(jī)體抗氧化能力減弱導(dǎo)致氧化損傷，從而使胰島β細(xì)胞功能受損而發(fā)生胰島素抵抗是GDM的發(fā)病機(jī)制之一。ROC曲線分析顯示，血清GSH-PX活性預(yù)測GDM發(fā)生的靈敏度為0.787，特異度為0.843，ROC的AUC為0.862，診斷臨界值為69.73U/L，因此，血清GSH-PX活性下降與GDM的發(fā)生有關(guān)，且血清GSH-PX活性可作為預(yù)測診斷GDM發(fā)生的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一。

綜上所述，GDM的發(fā)生與血清GSH-PX活性降低有關(guān)，GSH-PX降低可能通過引起胰腺發(fā)生氧化損傷影響β細(xì)胞的功能而增加胰島素抵抗，進(jìn)而參與GDM的發(fā)生過程。血清GSH-PX活性下降可作為GDM預(yù)測診斷指標(biāo)之一，可供臨床參考。本研究的局限性是關(guān)于胰島素抵抗的可能影響數(shù)據(jù)不夠全面，且研究所納入的樣本量較小，結(jié)果也需大樣本多中心研究進(jìn)一步予以證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Xin G，DU J，Wang YT，et al.Effect of oxidative stress on heme oxygenase-1 expression in patients with gestational diabetes mellitus[J].Exp Ther Med，2014，7（2）：478-482.

[2]Zhu C，Yang H，Geng Q，et al.Association of oxidative stress biomarkers with gestational diabetes mellitus in pregnant women：a case-control study[J].PLoS One，2015，10（4）：e126 490.

[3]Asemi Z，Hashemi T，Karamali M，et al.Effects of vitamin D supplementation on glucose metabolism，lipid concentrations，inflammation，and oxidative stress in gestational diabetes：a double-blind randomized controlled clinical trial[J].Am J Clin Nutr，2013，98（6）：1425-1432.

[4]Schliefsteiner C，Hirschmugl B，Kopp S，et al.Maternal gestational diabetes mellitus increases placental and foetal lipoprotein-associated phospholipase A2 which might exert protective functions against oxidative stress[J].Sci Rep，2017，7（1）：12628.

[5]Lopez-Tinoco C，Roca M，Garcia-Valero A，et al.Oxidative stress and antioxidant status in patients with late-onset gestational diabetes mellitus[J].Acta Diabetol，2013，50（2）：201-208.

[6]Sies H.Oxidative stress：a concept in redox biology and medicine[J].Redox Biol，2015，4：180-183.

[7]Shang M，Dong X，Hou L.Correlation of adipokines and markers of oxidative stress in women with gestational diabetes mellitus and their newborns[J].J Obstet Gynaecol Res，2018，44（4）：637-646.

[8]Hajifaraji M，Jahanjou F，Abbasalizadeh F，et al.Effect of probiotic supplements in women with gestational diabetes mellitus on inflammation and oxidative stress biomarkers：a randomized clinical trial[J].Asia Pac J Clin Nutr，2018，27（3）：581-591.

[9]Li H，Yin Q，Li N，et al.Plasma markers of oxidative stress in patients with gestational diabetes mellitus in the second and third trimester[J].Obstet Gynecol Int，2016，2016：3865454.

[10]Roca-Rodriguez MM，Lopez-Tinoco C，Murri M，et al.Postpartum development of endothelial dysfunction and oxidative stress markers in women with previous gestational diabetes mellitus[J].J Endocrinol Invest，2014，37（6）：503-509.

[11]Maged AM，Torky H，F(xiàn)ouad MA，et al.Role of antioxidants in gestational diabetes mellitus and relation to fetal outcome：a randomized controlled trial[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2016，29（24）：4049-4054.

[12]Wdowiak A，Brzozowski I，Bojar I.Superoxide dismutase and glutathione peroxidase activity in pregnancy complicated by diabetes[J].Ann Agric Environ Med，2015，22（2）：297-300.

[13]Kumari R，Singh H.The prevalence of elevated high-sensitivity C-reactive protein in normal pregnancy and gestational diabetes mellitus[J].J Family Med Prim Care，2017，6（2）：259-264.

[14]馬堯，姜維娜，江紅.2型糖尿病伴高脂血癥患者氧化應(yīng)激反應(yīng)與血脂代謝紊亂的關(guān)系研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（11）：1102-1104.

[15]于順，倪月秋.自噬、氧化應(yīng)激與2型糖尿病的關(guān)系[J].沈陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，20（1）：93-96.

[16]田藝，楊瑾，張坤，等.妊娠期糖尿病患者胎盤中炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激對GLUT-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，24（2）： 206-209.

[17]盛沖霄，黎紅華.氧化應(yīng)激與糖尿病血糖波動[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（5）：854-857.

[18]曾瑞翔，張冰雨，雷濤.上海地區(qū)2型糖尿病患者血清超氧化物歧化酶水平及其影響因素的分析[J].中國糖尿病雜志，2016，24（1）：40-43.

[19]Rueangdetnarong H，Sekararithi R，Jaiwongkam T，et al.Comparisons of the oxidative stress biomarkers levels in gestational diabetes mellitus （GDM） and non-GDM among Thai population：cohort study[J].Endocr Connect，2018，7（5）：681-687.

[20]Sudharshana Murthy KA，Bhandiwada A，Chandan SL，et al.Evaluation of oxidative stress and proinflammatory cytokines in gestational diabetes mellitus and their correlation with pregnancy outcome[J].Indian J Endocrinol Meta，2018，22（1）：79-84.

（收稿日期：2018-06-19 本文編輯：祁海文）