Lorenzo Cecchi, Gennaro D’Amato, Isabella Annesi-Maesano

變態(tài)反應(yīng)性疾病會(huì)影響到大多數(shù)人群，造成嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且在過(guò)去幾十年間，其患病率逐漸增加。正如下面闡述的，變態(tài)反應(yīng)性疾病的增加與環(huán)境變化有關(guān)，盡管兩者間確切機(jī)制尚未闡明。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全世界至少有3億人患有哮喘，3億多人患有變應(yīng)性鼻炎，預(yù)計(jì)2050年全球有一半人口患有變態(tài)反應(yīng)性疾病[1]。通過(guò)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)應(yīng)答陽(yáng)性或陽(yáng)性特異性免疫球蛋白E(IgE)水平來(lái)定義，高達(dá)50%的普通人群已經(jīng)對(duì)至少1種變應(yīng)原表現(xiàn)出致敏。全球范圍內(nèi)，由哮喘、食物過(guò)敏或者變態(tài)反應(yīng)引起的可避免的死亡每年約有30萬(wàn)例[1]。

雖然變態(tài)反應(yīng)被認(rèn)為是多種遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，但仍主要被視為一種環(huán)境疾病[2]。事實(shí)上，正如近期發(fā)表的一篇綜述所指出的那樣，純粹的遺傳因素?zé)o法解釋過(guò)去幾十年變態(tài)反應(yīng)性疾病的迅速增長(zhǎng)[3]。各種環(huán)境因素都與變態(tài)反應(yīng)疾病的惡化(如病毒、吸煙、空氣污染物和變應(yīng)原)和發(fā)展(變應(yīng)原、孕婦孕期吸煙、空氣污染物和飲食因素)有關(guān)[4]。然而，多次環(huán)境暴露的相互作用、持續(xù)時(shí)間和接觸時(shí)機(jī)都會(huì)影響變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展。在變態(tài)反應(yīng)性疾病的背景下，早期生活的時(shí)期對(duì)變態(tài)反應(yīng)性的建立至關(guān)重要，這一概念來(lái)源于“健康和發(fā)育起源假說(shuō)”，該假說(shuō)揭示在受孕前和受孕后的頭1 000 d內(nèi)建立了代間疾病易感性[5]。

最近，顯而易見(jiàn)的是需要用暴露組解釋變態(tài)反應(yīng)的發(fā)展和流行。暴露組是指從孕期開(kāi)始個(gè)體外環(huán)境暴露和內(nèi)環(huán)境暴露的整合，它與基因組學(xué)互為補(bǔ)充，形成個(gè)體的暴露整體。暴露組包含3個(gè)廣泛的領(lǐng)域：特定的外暴露組、非特異性外暴露組和內(nèi)暴露組。

外暴露組包括特定的外部環(huán)境因素(即化學(xué)、生物、職業(yè)和物理暴露，包括飲食、藥物和消費(fèi)品)和非特異性一般暴露因素(如氣候、生物多樣性和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，圖1)。然而，對(duì)個(gè)體暴露的評(píng)估可能需要結(jié)合上述兩種暴露因素，因?yàn)樗鼈兛芍丿B交叉，并且有時(shí)難以將某一特殊的暴露因素完全歸類(lèi)于特定性或者非特異性。

內(nèi)暴露組包括由內(nèi)部反應(yīng)(如代謝和炎癥)決定的內(nèi)在化學(xué)環(huán)境，可以通過(guò)特定的組學(xué)工具來(lái)實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)介質(zhì)、外源性物質(zhì)及其代謝物的評(píng)估(圖1)。內(nèi)暴露組是具有個(gè)體特異性的，因?yàn)樗Q于年齡、生理、身體形態(tài)、健康狀況以及基因組學(xué)等。

圖 1 變態(tài)反應(yīng)性疾病中外暴露概況

還有證據(jù)表明，各種環(huán)境因素都可以影響表觀基因組，促進(jìn)染色體的變化，影響基因活性和表達(dá)，從而改變個(gè)體罹患變態(tài)反應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。最近的數(shù)據(jù)顯示，空氣污染能夠改變胎兒期外周血中的表觀基因組[7]。然而，很少有資料探究變應(yīng)原暴露與變應(yīng)原致敏、表觀基因組改變之間的關(guān)系[6]。這些變化可能會(huì)有跨代效應(yīng)，如胎兒期暴露于煙草煙霧所產(chǎn)生的影響[8]。最近，正如Burbank等的綜述所述，宿主微生物組和外部微生物暴露在增加變態(tài)反應(yīng)性疾病易感性上發(fā)揮重要作用，特別是在早期生命階段[4]。

本文綜述了特定的外暴露組對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病影響的宏觀機(jī)制和微觀機(jī)制的最新進(jìn)展，特別強(qiáng)調(diào)了空氣變應(yīng)原和空氣污染物對(duì)呼吸道和皮膚過(guò)敏的影響。接下來(lái)，將通過(guò)詳細(xì)說(shuō)明氣候變化、城市化和生物多樣性喪失在增加變態(tài)反應(yīng)性風(fēng)險(xiǎn)中的間接作用，強(qiáng)調(diào)非特異性外暴露組所起的作用。由于在過(guò)去幾十年中出現(xiàn)了戲劇性的進(jìn)展，這些構(gòu)成了未來(lái)面臨的最關(guān)鍵挑戰(zhàn)(表1)。除非我們現(xiàn)在就采取行動(dòng)來(lái)減少溫室氣體(greenhouse gas, GHG)排放和空氣污染，否則氣候變化、城市化和生物多樣性喪失將變得更加嚴(yán)重，變態(tài)反應(yīng)性疾病的負(fù)擔(dān)也將會(huì)隨之增加[9]。

1 特定的外暴露組

變應(yīng)原和空氣污染已被確定是普遍存在的變態(tài)反應(yīng)性疾病的危險(xiǎn)因素。每個(gè)人都暴露在變應(yīng)原和空氣污染物中，它每天變化多次，在室內(nèi)外、城鄉(xiāng)以及不同季節(jié)浮動(dòng)(圖2)。室內(nèi)環(huán)境通常不是密閉的，室外空氣及其內(nèi)含物污染室內(nèi)空間[10]，同時(shí)氣象學(xué)和室內(nèi)狀態(tài)影響污染物濃度以及這些因素內(nèi)部和室內(nèi)外的交換[11]。更為復(fù)雜的是，所有這些因子可以在與人體接觸之前相互作用或在黏膜表面發(fā)揮協(xié)同作用[11]。

1.1 化學(xué)空氣污染物

在被懷疑為導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性疾病增加的主要驅(qū)動(dòng)因素中，化學(xué)空氣污染物的水平即使在工業(yè)化國(guó)家仍舊堪憂(yōu)[12]。這些空氣污染物源自自然界和人類(lèi)活動(dòng)，包括二氧化氮(nitrogen dioxide, NO2)、臭氧(ozone, O3)、揮發(fā)性有機(jī)混合物，以及大小和成份均多變的顆粒物質(zhì)(particulate matter, PM)。例如，來(lái)自柴油機(jī)廢氣的細(xì)顆粒物含有多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)。

表1 氣候變化、城市化和生物多樣性喪失的重要因素

圖 2 室內(nèi)外氣源性變應(yīng)原暴露，空氣污染和影響它們產(chǎn)生和濃度的環(huán)境因素

足夠的證據(jù)表明，各種室內(nèi)和室外空氣污染物不僅會(huì)加劇，而且會(huì)導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)性疾病的增加。暴露于直徑小于2.5 μm(PM2.5)和10 μm的顆粒物、O3或NO2與哮喘急性加重、藥物使用增多[13]以及變應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)的惡化相關(guān)[14]。一些研究也提示空氣污染導(dǎo)致新發(fā)哮喘。證據(jù)力度存在多樣性，且取決于污染物。然而，最近關(guān)于橫斷面和前瞻性研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，交通相關(guān)空氣污染導(dǎo)致哮喘和變態(tài)反應(yīng)性結(jié)局(包括致敏)的風(fēng)險(xiǎn)增加[15-16]。此外，近期的一篇綜述總結(jié)了出生隊(duì)列的現(xiàn)狀，對(duì)于建立因果關(guān)系最有指示意義，提示早期交通相關(guān)的空氣污染(主要是PM2.5或NO2)暴露增加哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[17]。花粉癥只有一種趨勢(shì)[17]，然而，在出生隊(duì)列研究中，PM2.5的空氣變應(yīng)原和致敏作用有顯著的正相關(guān)[17]。該因果關(guān)系得到了PM相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究和人體暴露試驗(yàn)結(jié)果的強(qiáng)烈支持，尤其是PM2.5。NO2則較弱，這可能是因?yàn)樗恼{(diào)查較少[13]，相關(guān)的機(jī)制包括對(duì)氣道的氧化損傷導(dǎo)致炎癥、重構(gòu)和致敏風(fēng)險(xiǎn)增加。

詳細(xì)的綜述[14]以及來(lái)自3個(gè)出生隊(duì)列[18-20]的數(shù)據(jù)表明，多種空氣污染物(環(huán)境煙草煙霧、揮發(fā)性有機(jī)化合物、甲醛、甲苯、NO2和PM)是AD形成的危險(xiǎn)因素。這些空氣污染物可以誘導(dǎo)皮膚的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙或免疫調(diào)節(jié)異常[14]。然而，由于研究數(shù)量少和方法的局限性，這些結(jié)果還有待證實(shí)。最近，人們對(duì)納米材料的有害影響提出了疑問(wèn)，納米材料包括超細(xì)顆粒，它們至少有一個(gè)維度小于100 nm，來(lái)自柴油機(jī)廢氣、烹飪、取暖、木材燃燒以及納米科技[21]越來(lái)越多的應(yīng)用，擁有潛在的改變疾病風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局的化學(xué)和物理特性。雖然有一些關(guān)于動(dòng)物的毒理學(xué)研究和肺細(xì)胞體外試驗(yàn)，但是關(guān)于納米顆粒和納米材料對(duì)變態(tài)反應(yīng)影響的詳盡數(shù)據(jù)仍舊缺乏[22]。最后，諸如鄰苯二甲酸酯類(lèi)等常用作塑形劑或持續(xù)存在的有機(jī)污染物等環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)與哮喘和變態(tài)反應(yīng)有關(guān)[23-25]。

總之，即使低劑量的環(huán)境污染物雖然有時(shí)遠(yuǎn)低于空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，上述效應(yīng)也會(huì)發(fā)生，而且在變應(yīng)原高度敏感的個(gè)體中更強(qiáng)[12]。

1.2 空氣變應(yīng)原

空氣變應(yīng)原暴露與臨床變態(tài)反應(yīng)的加劇和發(fā)展有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，室內(nèi)變應(yīng)原與哮喘發(fā)展的相關(guān)性要強(qiáng)于室外變應(yīng)原與花粉熱的相關(guān)性。直到最近才開(kāi)始了解皮膚對(duì)變應(yīng)原的免疫反應(yīng)。變應(yīng)原的一些特性促使皮膚過(guò)敏以及屏障破壞。此外，證據(jù)顯示皮膚防線可以促進(jìn)變應(yīng)原在未受干擾的皮膚處發(fā)生耐受[26-27]。然而，變應(yīng)原暴露、致敏與變態(tài)反應(yīng)之間的關(guān)系似乎較之前假設(shè)的更復(fù)雜[28]。例如，在最近一篇哮喘風(fēng)險(xiǎn)因素的綜述中，支持變應(yīng)原致敏和暴露假說(shuō)的數(shù)據(jù)是不一致的[29]。出生隊(duì)列研究表明暴露時(shí)機(jī)、變應(yīng)原的類(lèi)型、致敏程度均相關(guān)[30]，它們可以解釋變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)因素研究結(jié)果的不一致性。

1.2.1 花粉

雖然花粉是眾所周知的鼻過(guò)敏和哮喘急性加重的危險(xiǎn)因素[31-33]，但令人驚訝的是，它在呼吸性變態(tài)反應(yīng)中的作用還未完全闡明[34-35]。目前開(kāi)展的研究提示，不同類(lèi)型的室外變應(yīng)原致敏對(duì)變應(yīng)性鼻炎和哮喘有不同的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)[36]，這些模式的異質(zhì)性主要是由于用于評(píng)估體內(nèi)致敏的變應(yīng)原提取物不同。以螨變應(yīng)原致敏為例(如下)，標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量花粉衍生的變應(yīng)原分子的特異性IgE(具有單一或多重的標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原集)對(duì)收集和比較不同來(lái)源出生隊(duì)列結(jié)果尤其有用[37]。

1.2.2 真菌和室內(nèi)塵螨

室內(nèi)節(jié)能和極度加濕的行為增加了潮濕和真菌污染的風(fēng)險(xiǎn)。真菌的芽孢很小(直徑1～20 μm)，能進(jìn)入較深的氣道。近期的一項(xiàng)綜述明確指出，真菌相關(guān)變態(tài)反應(yīng)的分子特征和診斷仍然令人驚訝地被忽視[38]。

幾個(gè)研究均提示，暴露在真菌和潮濕環(huán)境中增加哮喘和變態(tài)反應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)和急性加重[39]。最近來(lái)自BAMSE出生隊(duì)列的發(fā)現(xiàn)，嬰兒期暴露在真菌和潮濕環(huán)境中增加患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是持續(xù)性哮喘和從16歲就開(kāi)始的鼻炎[40]。真菌暴露對(duì)兒童哮喘發(fā)展的影響在高危出生隊(duì)列(從嬰兒期隨訪至7歲)中得到證實(shí)，基于36種真菌DNA分析發(fā)現(xiàn)，1歲時(shí)高指數(shù)(環(huán)境相關(guān)霉臭指數(shù))的室內(nèi)暴露與7歲時(shí)哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[41]。Tham等[42]應(yīng)用病例交叉研究發(fā)現(xiàn)，暴露于幾種室外真菌芽孢，包括鏈格孢屬、小球腔菌屬、鬼傘屬、內(nèi)臍蠕孢屬等與兒童和青春期哮喘急性加重風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，除去它們對(duì)鏈格孢屬和枝孢屬的致敏作用[42]，每種孢子的滯后效應(yīng)不同。

出生隊(duì)列血樣和分子診斷的結(jié)合提供了新的數(shù)據(jù)，支持屋塵螨(house dust mite，HDM)致敏在呼吸道變態(tài)反應(yīng)發(fā)展的危險(xiǎn)因素中的關(guān)鍵作用。在德國(guó)的多中心變態(tài)反應(yīng)研究出生隊(duì)列中，在5歲或更小時(shí)對(duì)HDM變應(yīng)原蛋白Der p 1、Der p 23而不是Der p 2過(guò)敏，預(yù)示學(xué)齡期哮喘的發(fā)生。哮喘兒童對(duì)HDM變應(yīng)原有更復(fù)雜的分子致敏模式[43]。曼徹斯特哮喘和變態(tài)反應(yīng)研究出生隊(duì)列中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，在3、5、8、11歲時(shí)，對(duì)HDM變應(yīng)原Der p 1、Der f 1特異的IgE與16歲時(shí)哮喘、鼻炎的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[44]。有趣的是，在瑞典出生隊(duì)列(BAMSE)研究中，當(dāng)運(yùn)用不同方法測(cè)試特異性IgE時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有得到證實(shí)[45]。最近，已經(jīng)探索了新的空氣變應(yīng)原滲透路線。因此，通過(guò)母乳早期口腔HDM變應(yīng)原被發(fā)現(xiàn)是后續(xù)兒童致敏和呼吸性變態(tài)反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[46]。

2 非特異性外暴露組

2.1 氣候

在非特異性因素中，氣候通過(guò)直接作用或影響其風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。空氣變應(yīng)原、化學(xué)空氣污染物的產(chǎn)生和濃度以及地理分布的增加均是由于氣候和天氣的改變。

2.1.1 氣候是非特異性暴露因素

最近，通過(guò)首次關(guān)聯(lián)1997-2013年美國(guó)國(guó)家健康訪問(wèn)調(diào)查和熱浪(世界氣象組織定義“日最高溫度至少連續(xù)5 d超過(guò)1961～1990正常時(shí)期平均最高溫度5 ℃”)發(fā)生的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)極端高溫事件和花粉熱患病率之間存在關(guān)系，尤其是春季[47]。雖然這個(gè)聯(lián)系只有微弱的顯著性，但從公共健康的角度來(lái)看，調(diào)查的規(guī)模使得結(jié)果異常的重要。早期的結(jié)果證實(shí)了美國(guó)的溫度和花粉熱患病率之間呈正相關(guān)[48]，但是在澳大利亞[49]和意大利[50]卻沒(méi)有。AD也和氣候有關(guān)[51]。雖然有證據(jù)顯示氣候在引發(fā)變態(tài)反應(yīng)性疾病方面發(fā)揮作用，但是機(jī)制的復(fù)雜性和當(dāng)?shù)匾蛩氐漠惓Ｖ匾员砻?，氣候僅僅是變態(tài)反應(yīng)性疾病復(fù)雜的多因素病因的一個(gè)方面。

2.1.2 氣候改變對(duì)化學(xué)空氣污染的影響

氣候改變可以影響空氣質(zhì)量，反之亦然，因?yàn)楹芏辔廴疚锸荊HGs[52]。全球變暖通過(guò)增加光照和高溫導(dǎo)致O3峰值的長(zhǎng)期出現(xiàn)，由于人類(lèi)活動(dòng)和大城市交通擁堵，預(yù)計(jì)會(huì)有更高濃度的氣體和顆粒物濃度。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，絕大多數(shù)世界人口將因氣候變化等不得不面對(duì)海平面的升高。最后，由于沙漠化和森林火災(zāi)，顆粒物濃度會(huì)升高[53]。氣候變化對(duì)室內(nèi)空氣質(zhì)量的影響受到的關(guān)注較少，盡管設(shè)計(jì)在“舊”氣候條件下運(yùn)行的建筑物在新的條件下可能無(wú)法發(fā)揮作用，從而影響其居住者的健康。大氣化學(xué)性質(zhì)改變導(dǎo)致室外濃度變化或因建筑物節(jié)能措施(如降低通風(fēng)率)而導(dǎo)致室內(nèi)化學(xué)物質(zhì)、有機(jī)物、PM濃度的增加。

2.1.3 氣候變化對(duì)花粉和真菌的影響

氣候改變對(duì)花粉和花粉過(guò)敏癥的影響已經(jīng)確立。2007年國(guó)家兒童健康調(diào)查中91 642名0～17歲兒童粉熱的發(fā)病率與室外氣候有關(guān)。濕潤(rùn)、低溫、低花粉量的地區(qū)變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率低，極度干燥、炎熱、陽(yáng)光充足及花粉量高、潮濕多雨地區(qū)變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率高[48]。

影響植物分布和產(chǎn)量的微機(jī)制包括空氣溫度和二氧化碳(carbon dioxide，CO2)升高。溫度是影響植物分布、生物氣候?qū)W[54]、致敏性花粉地理分布和大氣濃度[55]的關(guān)鍵因素，雖然會(huì)有地域差異。大氣中CO2的增加為光合作用、生物繁殖、植物種植提供了更多的碳元素。在過(guò)去的20年里，豚草(豚草屬)對(duì)環(huán)境、農(nóng)業(yè)和公共健康的影響已經(jīng)被充分研究[56]。

Stinson等[57]在美國(guó)東北部不同CO2水平的三個(gè)緯度區(qū)域種植了豚草屬作物(艾葉破布草)，發(fā)現(xiàn)由于花期更長(zhǎng)和更早，北部地區(qū)的植物較南部植物開(kāi)花更多。同時(shí)，由于CO2升高時(shí)效應(yīng)更明顯，在不久的將來(lái)，美國(guó)東北部的花產(chǎn)量、花期、花粉產(chǎn)出的增加也指日可待[57]。

有趣的是，這些影響可以通過(guò)增加北部溫帶地區(qū)的植被和樹(shù)木造成，從而導(dǎo)致CO2含量的增高(反向因果關(guān)系)。對(duì)歐洲242個(gè)花粉陷阱進(jìn)行的多中心研究表明，豚草花粉量在一些地區(qū)增加，但是趨勢(shì)的方向隨地域變化，取決于花粉的來(lái)源以及遏制措施的采用[58]。幾種產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)的花粉的樹(shù)木如樺樹(shù)[59]、橡樹(shù)[60]、橄欖樹(shù)[61]的花季開(kāi)始較早，花粉產(chǎn)量增加，有效增加了花粉暴露的持續(xù)時(shí)間[63]。然而，一項(xiàng)大型的歐洲研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致敏性花粉持續(xù)時(shí)間和暴露量變化存在一致的趨勢(shì)。草地物候和花粉分布變化很復(fù)雜，因?yàn)楹芏辔锓N根據(jù)環(huán)境因素產(chǎn)生致敏性花粉，如天氣變化、土地使用和綠地生態(tài)系統(tǒng)的管理。然而，由于溫度和CO2水平的升高，出現(xiàn)草地花期較早開(kāi)始的一般趨勢(shì)[64]。

最近對(duì)6種變應(yīng)原真菌(互隔交鏈孢霉、黑曲霉、葡萄孢菌、枝孢菌、孢枝孢菌和黑附球菌)進(jìn)行的研究表明，所有的真菌在高溫下生長(zhǎng)迅速但是產(chǎn)孢子量驚人的少，預(yù)測(cè)顯示這個(gè)效應(yīng)在溫度為2 100時(shí)更強(qiáng)[65]。此外，與氣候變化相關(guān)的極端天氣條件可能導(dǎo)致建筑物圍護(hù)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)更頻繁的故障，隨后水滲入室內(nèi)空間，從而促進(jìn)真菌和細(xì)菌的增殖。

3 暴露組中的交互作用

3.1 空氣變應(yīng)原與氣象因素在分子水平上及免疫系統(tǒng)中的相互作用

盡管有研究表明，大多數(shù)產(chǎn)生致敏花粉的植物，在溫度、CO2升高時(shí)，對(duì)花粉分布、物候?qū)W和花粉產(chǎn)生有一致的趨勢(shì)，但對(duì)于花粉變應(yīng)原含量影響的研究(所謂的“分子空氣生物學(xué)”)[66]仍處于初期階段。這一領(lǐng)域的里程碑是由歐盟資助的空氣變應(yīng)信息網(wǎng)絡(luò)(HIALINE)健康影響項(xiàng)目，該項(xiàng)目旨在同時(shí)測(cè)量來(lái)源于草坪(Phl p 5)、橄欖樹(shù)(Ole e 1)和樺木(Bet v 1)的每日花粉量和花粉變應(yīng)原含量(www.hialine.eu)。來(lái)自歐洲10個(gè)監(jiān)測(cè)站的結(jié)果顯示，相同數(shù)量的花粉釋放不同數(shù)量的Phl p 5，并且花粉中的變應(yīng)原含量(效價(jià))隨地點(diǎn)、年份以及花粉季節(jié)的變化而變化[67]。最近一項(xiàng)在法國(guó)、意大利和加拿大3個(gè)國(guó)家收集豚草花粉的實(shí)驗(yàn)研究表明了這一現(xiàn)象[68]。在標(biāo)準(zhǔn)條件下生長(zhǎng)的植物(即暴露溫度、相對(duì)濕度和光照條件隨季節(jié)變化)產(chǎn)生的花粉，比在受控條件下生長(zhǎng)的植物具有更高的Amb a 1含量變異性，不管起源的地理區(qū)域如何。此外，變異性顯然是有植物特異性的。值得注意的是，編碼致敏豚草蛋白的轉(zhuǎn)錄物(轉(zhuǎn)錄組)在CO2濃度升高和干旱條件下表達(dá)增加[69]。

除了空氣變應(yīng)原與免疫系統(tǒng)接觸的方式之外，不變應(yīng)原的大小和載體對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的致敏和惡化機(jī)制也至關(guān)重要。最近的研究結(jié)果提出了關(guān)于濕度和雨水對(duì)呼吸道變應(yīng)原生物利用度影響的新假說(shuō)。盡管雷暴相關(guān)的哮喘對(duì)公眾健康影響的頻率較低且作用較小，但作為一種體內(nèi)模型，可幫助我們理解雨水和濕度對(duì)花粉引發(fā)哮喘癥狀發(fā)作效力的影響，即使在沒(méi)有哮喘表現(xiàn)的患者中也是如此。解釋在這種極端天氣事件下空氣變應(yīng)原效應(yīng)增強(qiáng)原因的一種假說(shuō)是花粉的機(jī)械(雨滴效應(yīng))和/或滲透破裂作用，能夠產(chǎn)生細(xì)微的碎片從而進(jìn)入更遠(yuǎn)的氣道[66]。來(lái)自不同的科學(xué)領(lǐng)域的最新研究結(jié)果可能有助于解答此困惑。在HIALINE項(xiàng)目中，Buters等[67]發(fā)現(xiàn)有5組變應(yīng)原可以在空氣中的粗PM中(直徑在2.5 μm和10 μm之間)檢測(cè)到，而與花粉粒和變應(yīng)原濃度升高無(wú)關(guān)?；ǚ酆痛渭?jí)花粉顆粒作為云凝結(jié)核(定義為水蒸氣凝結(jié)的小顆粒)[70]的作用已被廣泛認(rèn)可。當(dāng)花粉飛行并遇到較高的相對(duì)濕度時(shí)，它會(huì)破裂并將小碎片釋放到云滴中，最終會(huì)聚結(jié)成雨滴[71]。一旦雨滴落到地上，這種效應(yīng)就會(huì)產(chǎn)生水射流，這種水射流會(huì)分解成氣溶膠，如基于高速成像的研究所顯示的那樣[72]?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，小的(約5 μm)微滴可以攜帶變應(yīng)原，為雷暴相關(guān)哮喘[73-74]以及花粉誘導(dǎo)哮喘的機(jī)制提供了一種解釋(圖3)[75]。

3.2 化學(xué)空氣污染物、空氣變應(yīng)原和宿主之間的相互作用

關(guān)于城市地區(qū)樺樹(shù)花粉表面附著的顆粒物質(zhì)與農(nóng)村地區(qū)的首次描述性對(duì)比，已經(jīng)產(chǎn)生了關(guān)于空氣污染對(duì)花粉致敏性影響的大量數(shù)據(jù)，盡管近期的數(shù)據(jù)較少[76]。取樣、測(cè)量方法以及分子分析學(xué)的進(jìn)展，包括基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜法的出現(xiàn)，為研究環(huán)境對(duì)空氣變應(yīng)原的影響鋪平了道路。空氣污染物可以修飾變應(yīng)原蛋白，從而影響它們與免疫系統(tǒng)的相互作用?？梢酝ㄟ^(guò)兩種方式實(shí)現(xiàn)，一種是使蛋白質(zhì)穩(wěn)定性發(fā)生變化，這可以改變暴露于免疫系統(tǒng)和抗原呈遞過(guò)程的持續(xù)時(shí)間，另一種是通過(guò)變應(yīng)原蛋白質(zhì)的交聯(lián)作用，這可以反過(guò)來(lái)增強(qiáng)表位和佐劑FcεRI的交聯(lián)，從而產(chǎn)生新的FcεRI或修飾現(xiàn)有的FcεRI[77]。

當(dāng)暴露于NO2時(shí)，豚草[78]、樺樹(shù)[75,79]、鵝耳櫪和天目鐵木花粉[80]的變應(yīng)原性增加(表2)。與高達(dá)12 h的短時(shí)暴露相比，在受污染的城市地區(qū)和實(shí)驗(yàn)環(huán)境中，NO2似乎是誘導(dǎo)煙曲霉分生孢子中Asp f 1變應(yīng)原濃度升高2至5倍的關(guān)鍵因素[81]。一項(xiàng)研究顯示，暴露于O3可以使豚草花粉中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性(和活性氧的產(chǎn)生)增加[82]，而另一項(xiàng)最新的研究中沒(méi)有觀察到實(shí)質(zhì)性變化[83]，臨床效應(yīng)并不明確，因?yàn)檫@兩項(xiàng)研究都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Amb a 1成分發(fā)生變化。然而，研究發(fā)現(xiàn)，沿交通擁堵道路收集的豚草花粉，其致敏性與NO2濃度呈正相關(guān)，但與O3水平無(wú)相關(guān)性[83]。相反，在慕尼黑O3污染較嚴(yán)重的地區(qū)，樺樹(shù)花粉的變應(yīng)原和免疫刺激潛力均增強(qiáng)[84]。最近一項(xiàng)關(guān)于懸鈴木的主要變應(yīng)原Pla a 1和Pla a 2的研究發(fā)現(xiàn)，O3和NO2以不同方式與兩種花粉變應(yīng)原相互作用，從而增加或降低其變應(yīng)原性[85]。很明顯，極小的納米材料和亞洲沙塵顆?？梢栽鰪?qiáng)變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)[86]。

圖 3 空氣變應(yīng)原與不同類(lèi)型的濕度和雨水之間的交互作用假說(shuō)以及它們對(duì)變應(yīng)原“可吸入性”的影響

空氣污染物、空氣變應(yīng)原和呼吸道過(guò)敏反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制仍有待探索，盡管它們?cè)诩?xì)胞和分子水平上變得更清晰了。除了流行病學(xué)關(guān)系之外，大氣污染物和變應(yīng)原效應(yīng)之間的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也逐漸出現(xiàn)[87-91]。各種研究表明，O3、NO2和柴油機(jī)廢氣顆粒能夠增加支氣管上皮細(xì)胞的通透性，降低可吸入性變應(yīng)原和刺激物的清除，并且促進(jìn)它們進(jìn)入黏膜下層，與黏膜下層的細(xì)胞和募集而來(lái)的細(xì)胞相互作用[88]。Carlsten研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列研究，加深了我們對(duì)于共同暴露于柴油機(jī)廢氣和變應(yīng)原對(duì)氣道的影響[89-90]。他們發(fā)現(xiàn)，在變態(tài)反應(yīng)性疾病患者中，共暴露對(duì)Clara細(xì)胞分泌蛋白16、表面活性蛋白D和髓過(guò)氧化物酶有不同的作用；支氣管肺泡灌洗液中的表面活性蛋白D和髓過(guò)氧化物酶水平對(duì)變應(yīng)原有反應(yīng)，而Clara分泌蛋白16水平則對(duì)柴油機(jī)廢氣顆粒更敏感[89]。一項(xiàng)病例交叉研究發(fā)現(xiàn)，在變態(tài)反應(yīng)性患者的的支氣管上皮細(xì)胞(最初暴露于吸入顆粒的細(xì)胞)中，變應(yīng)原能夠調(diào)節(jié)基因和miRNA的表達(dá)，甚至在短暫暴露48 h后，而加入柴油機(jī)廢氣后，未檢測(cè)到任何影響[87]。最后，將將18位雙盲變態(tài)反應(yīng)疾病受試者隨機(jī)暴露于過(guò)濾空氣或PM2.5含量達(dá)300 mg/m3的柴油機(jī)廢氣中，發(fā)現(xiàn)柴油機(jī)廢氣增加變應(yīng)原誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥[90]。

表2 根據(jù)過(guò)去4年發(fā)表的研究總結(jié)空氣污染物和溫度對(duì)致敏能力和花粉季節(jié)開(kāi)始的影響 *

在最近的一項(xiàng)研究中，鼻黏膜上皮細(xì)胞相繼暴露于NO2和Der p1時(shí)，細(xì)胞分泌的白介素-8和白介素-6水平明顯增加，但是只暴露于NO2僅僅增加白介素-6水平[91]。值得注意的是，NO2濃度通常在城市地區(qū)監(jiān)測(cè)。此外，空氣污染物與氣候因素的協(xié)同作用，不同程度上會(huì)影響濕疹的流行和嚴(yán)重程度，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的危害[51]。

4 生物多樣性假說(shuō)與微生物組的作用

由于已知的危險(xiǎn)因素?zé)o法解釋全球變態(tài)反應(yīng)性疾病流行的增加，研究已轉(zhuǎn)向其他可能的原因。其中，人類(lèi)活動(dòng)導(dǎo)致的生物多樣性喪失和氣候變化最近正被逐漸認(rèn)識(shí)到[92]。腸道和皮膚微生物群的組成變化是各種炎癥疾病(包括哮喘和變態(tài)反應(yīng))的特征[93-94]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持這一假設(shè)：腸道和皮膚微生物組的改變可能是變態(tài)反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展的介質(zhì)[27,95]。暴露于腸道微生物多樣性可以防止變應(yīng)性致敏和變態(tài)反應(yīng)[95]。表皮金黃色葡萄球菌的定殖與AD發(fā)展相關(guān)，提示這些生物在調(diào)節(jié)皮膚屏障和對(duì)環(huán)境變應(yīng)原的反應(yīng)中可能具有潛在的功能性作用[26-27]。腸道和皮膚微生物組與AD之間存在強(qiáng)烈的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)[26-27]，其中機(jī)制尚未可知。上呼吸道和下呼吸道菌群也需要考慮，因?yàn)樵谙颊咧兴鼈兊纳锒鄻有院腿郝浣M成減少(包括嗜血桿菌在內(nèi)的變形桿菌更多)[93]。

近期研究同時(shí)表明綠地生態(tài)系統(tǒng)和綠植可以有助于減少變態(tài)反應(yīng)，這主要是因?yàn)榭梢越佑|更多數(shù)量和類(lèi)型的微生物[96]。綠地生態(tài)系統(tǒng)是支持城市生物多樣性的關(guān)鍵棲息地，但在當(dāng)今城市卻極其不足。到2045年，世界城市人口預(yù)計(jì)將超過(guò)60億。這些城市化進(jìn)程將主要在發(fā)展中國(guó)家進(jìn)行，尤其是非洲。因此，城市管理已成為21世紀(jì)最重要的發(fā)展挑戰(zhàn)之一，其中如何促進(jìn)城市綠地生態(tài)系統(tǒng)的多樣性保護(hù)和恢復(fù)是亟待解決的問(wèn)題，目前廣泛討論[97]。然而，綠色環(huán)境也是變應(yīng)原的來(lái)源。變應(yīng)原本身以及與空氣污染物的相互作用都會(huì)加劇變態(tài)反應(yīng)[98]。

5 通過(guò)適應(yīng)和降低行動(dòng)控制外暴露

全球面臨的主要挑戰(zhàn)之一是減少溫室氣體排放，其中一些還是空氣污染物。為了減緩溫室氣體排放的增長(zhǎng)，機(jī)構(gòu)和個(gè)人應(yīng)聯(lián)手采取大規(guī)模和小規(guī)模的干預(yù)措施。

另一個(gè)目標(biāo)是控制城市環(huán)境。城市化正呈上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2050年，全球人口將有66%居住在城市[99]。由于在當(dāng)前的氣候變化背景下，極端炎熱或寒冷的情況和空氣污染預(yù)計(jì)會(huì)在未來(lái)幾十年增加，因此相當(dāng)大一部分人群將成為變態(tài)反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群。城市綠地可以通過(guò)降低顆粒物質(zhì)等空氣污染物的濃度[100]、緩解熱浪效應(yīng)和減少所謂的“城市熱島效應(yīng)”來(lái)改善空氣質(zhì)量[101]。然而，綠地設(shè)計(jì)應(yīng)該考慮到變態(tài)反應(yīng)人群。迄今為止，除了通用指南和大氣生物學(xué)研究外，城市規(guī)劃者和建筑師沒(méi)有任何工具去設(shè)計(jì)“無(wú)變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)”的綠地系統(tǒng)[102]。為了克服這些不足，最近研究者提出了一個(gè)量化城市公園過(guò)敏性的指數(shù)[103]。

因?yàn)闅夂蜃兓瘜?dǎo)致的一些地區(qū)雷暴頻率增加，可能會(huì)進(jìn)一步使得與雷暴相關(guān)的哮喘惡化[11]。因此，天氣預(yù)報(bào)應(yīng)針對(duì)呼吸道變態(tài)反應(yīng)患者提供具體的建議。

目前，科學(xué)界和政界正逐步認(rèn)識(shí)到應(yīng)對(duì)氣候變化不僅要大幅減少CO2等主要溫室氣體的排放，還應(yīng)采取行動(dòng)減少在大氣中存在時(shí)間較短的氣候污染物的水平[104]。短暫存在的氣候污染物包括甲烷、碳黑和某些氫氟碳化合物，這些物質(zhì)在大氣中存在時(shí)間從幾天到幾十年不等。迄今為止，全球變暖的成因中這些短暫存在的氣候污染物占30%～40%。采取行動(dòng)減少這些物質(zhì)的排放可以使未來(lái)幾十年發(fā)生的氣候變暖減少一半。另一方面，旨在減少個(gè)人年排放量的行動(dòng)目前也備受關(guān)注，因?yàn)檫@些行動(dòng)可以對(duì)減少全球排放作出重大貢獻(xiàn)，而且可以比國(guó)家和國(guó)際政策和能源轉(zhuǎn)型更快地實(shí)施[105]。最近，基于發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)溫室氣體排放的高影響力，提出了4項(xiàng)主要的個(gè)人行動(dòng)，包括減少兒童數(shù)量(即所謂的“少生孩子”)、生活中不用車(chē)、避免飛機(jī)旅行和植物性飲食。其中到目前為止，少生孩子取得的效果最好，盡管存在爭(zhēng)議[106]。

在具體實(shí)踐中，為了減少引起變態(tài)反應(yīng)性疾病的環(huán)境因素的影響，我們鼓勵(lì)制定相關(guān)政策促進(jìn)清潔能源的使用，減少城鎮(zhèn)間的私人交通，改善公共交通，減少使用化石燃料，控制車(chē)輛尾氣排放和在城市中種植非致敏性樹(shù)木。此外，天氣預(yù)報(bào)也需要升級(jí)為呼吸道過(guò)敏患者提供建議，并對(duì)包括雷暴在內(nèi)的極端事件發(fā)出預(yù)警。

結(jié)論

大量證據(jù)表明，多種環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素以及它們的相互作用會(huì)引起變態(tài)反應(yīng)性疾病，需要考慮外暴露組學(xué)在這些疾病發(fā)病過(guò)程中的作用。這可以促進(jìn)對(duì)這些疾病的理解，并為開(kāi)發(fā)針對(duì)生活方式和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的預(yù)防策略開(kāi)辟道路。

研究需求

開(kāi)展研究探究外部暴露的作用，制定減少溫室氣體和空氣污染物排放的戰(zhàn)略和政策，二者同等重要。 科學(xué)界負(fù)責(zé)調(diào)查環(huán)境變化對(duì)人類(lèi)健康影響的宏觀機(jī)制和微觀機(jī)制，并追蹤效應(yīng)、適應(yīng)和緩解的指標(biāo)，就像“Lancet 倒計(jì)時(shí)”計(jì)劃一樣[107]。

現(xiàn)在和將來(lái)針對(duì)宏觀機(jī)制的環(huán)境研究應(yīng)該是由公共團(tuán)體和機(jī)構(gòu)資助的大型多學(xué)科項(xiàng)目。在歐洲，兩個(gè)研究項(xiàng)目聚焦于研究暴露組對(duì)于哮喘和變態(tài)反應(yīng)的影響，分別是HEALS和HELIX項(xiàng)目。HEALS是基于大規(guī)模人群調(diào)查的健康和環(huán)境關(guān)聯(lián)研究(www.heals-eu.eu)，本文的一位作者(Annesi-Maesano博士)是項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。HELIX是人類(lèi)早期暴露組研究。HEALS是在控制遺傳背景的情況下，利用單合性數(shù)據(jù)闡明暴露組的作用。這樣的項(xiàng)目應(yīng)能夠訪問(wèn)和管理環(huán)境監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)以及對(duì)個(gè)人暴露進(jìn)行點(diǎn)對(duì)點(diǎn)客觀評(píng)估(例如，在個(gè)體水平上的空氣污染暴露實(shí)時(shí)遠(yuǎn)程傳感器)[108]產(chǎn)生的大批量數(shù)據(jù)，以實(shí)現(xiàn)開(kāi)展暴露組學(xué)研究揭示哮喘發(fā)展。為了評(píng)估暴露組對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的影響，必須采用能夠檢驗(yàn)不同時(shí)期和地點(diǎn)暴露混合物同時(shí)作用的統(tǒng)計(jì)方法。因此，對(duì)此項(xiàng)目和網(wǎng)絡(luò)適宜、持續(xù)的技術(shù)和財(cái)政支持，對(duì)于監(jiān)測(cè)全球變化和作為對(duì)未來(lái)場(chǎng)景建模的輸入是至關(guān)重要的。

目前正在開(kāi)展的微觀機(jī)制研究聚焦于天氣變量、空氣污染物、空氣變應(yīng)原和氣道黏膜之間的關(guān)系，這些工作需要繼續(xù)進(jìn)行。如Schiavoni等最近提出的那樣，目前的研究尤其需要標(biāo)準(zhǔn)化的和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u(píng)估，當(dāng)暴露和不暴露于不同類(lèi)型和濃度的化學(xué)空氣污染物時(shí)花粉的致敏性。我們對(duì)于空氣變應(yīng)原的變異程度及其與天氣和氣候的關(guān)系還了解不足。對(duì)來(lái)自相同生物來(lái)源和不同來(lái)源的變應(yīng)原(如花粉和真菌)的研究也是必要的，因?yàn)槟壳暗募夹g(shù)可以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。在整個(gè)生命周期中，也需要闡明變應(yīng)原是如何與其他環(huán)境因素共同作用的。不同地區(qū)的出生隊(duì)列和用于IgE通用標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原檢測(cè)試劑盒，對(duì)于更深入地了解變應(yīng)原暴露在呼吸道變態(tài)反應(yīng)發(fā)展中的作用至關(guān)重要。最后有必要通過(guò)組學(xué)評(píng)估手段，整合外暴露和內(nèi)暴露，以更好地研究變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)展過(guò)程。

關(guān)鍵概念

·外暴露的概念對(duì)理解變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)展有很大幫助。必須通過(guò)使用適當(dāng)?shù)墓ぞ?比如在空氣污染情況下使用實(shí)時(shí)的遠(yuǎn)程傳感器)，精確地評(píng)估整個(gè)生命周期中的個(gè)體暴露。

·社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素和生活方式對(duì)于建立外暴露和識(shí)別高危人群至關(guān)重要。

·外暴露組和內(nèi)暴露組必須通過(guò)適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法聯(lián)系起來(lái)。

·氣候變化會(huì)與空氣污染和生物污染物相互作用，并影響他們的水平。這其中也會(huì)影響變應(yīng)原(氣候變化影響氣源性過(guò)敏原的時(shí)間、分散性、數(shù)量和質(zhì)量)，進(jìn)而引起變態(tài)反應(yīng)頻率增加、變態(tài)反應(yīng)程度加重，并會(huì)對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的臨床表現(xiàn)造成影響。

·越來(lái)越多的證據(jù)表明，空氣污染的成分與空氣中的變應(yīng)原相互作用，增加了變態(tài)反應(yīng)受試者致敏風(fēng)險(xiǎn)、癥狀發(fā)展和加重的風(fēng)險(xiǎn)。

·診斷變態(tài)反應(yīng)和評(píng)估變應(yīng)原暴露的分子方法為不斷提高對(duì)變應(yīng)原在呼吸道變態(tài)反應(yīng)發(fā)生和惡化中的作用認(rèn)識(shí)鋪平了道路。

·雷暴相關(guān)的哮喘是宿主和環(huán)境相關(guān)因素之間相互作用的自然模型。

參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)原文：

J Allergy Clin Immunol. 2018,141:846-857

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

徐凱峰中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

變態(tài)反應(yīng)性疾病與環(huán)境暴露密切相關(guān)，暴露組學(xué)研究的重要性不言而喻，尤其是中國(guó)處于巨大的社會(huì)變化階段，在過(guò)去和未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)生的巨大變化以及復(fù)雜多樣化的環(huán)境狀態(tài)，為研究變態(tài)反應(yīng)性疾病的環(huán)境暴露因素提供了可遇不可求的機(jī)會(huì)，需要及時(shí)開(kāi)展相關(guān)研究，系統(tǒng)地收集多地區(qū)、多環(huán)境的暴露樣本和數(shù)據(jù)。居住條件、生活方式、生態(tài)環(huán)境變化等因素正在對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生和演變產(chǎn)生重大影響。由于環(huán)境暴露數(shù)據(jù)的采集更加個(gè)體化、實(shí)時(shí)化、多樣化，可望通過(guò)現(xiàn)代通訊技術(shù)實(shí)現(xiàn)大數(shù)據(jù)智能分析，結(jié)合個(gè)體的生理數(shù)據(jù)和研究數(shù)據(jù)，包括多組學(xué)數(shù)據(jù)，使得變態(tài)反應(yīng)性疾病的研究更加精準(zhǔn)、深入和立體。

徐凱峰

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科教授，博士生導(dǎo)師。主要研究方向：(1)哮喘與慢阻肺的長(zhǎng)期有效控制與康復(fù)；(2)空氣污染對(duì)哮喘與慢阻肺的影響；(3)呼吸罕見(jiàn)病診療技術(shù)研究。