Steven F. Weinstein, MD，Rohit Katial, MD， Shyamalie Jayawardena, PhD， Gianluca Pirozzi, MD， Heribert Staudinger, MD， Laurent Eckert, PhD， Vijay N. Joish, PhD， Nikhil Amin, MD， Jaman Maroni, MD，Paul Rowe, MD， Neil M. H. Graham, MD， and Ariel Teper, MD

控制不佳的持續(xù)性哮喘患者通常生活質(zhì)量明顯下降，且發(fā)生疾病加重、住院和死亡的風(fēng)險較高[1-3]。 這些患者普遍合并有其他2型免疫疾病，其中變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)最為常見[4]。與哮喘并發(fā)其他2型免疫疾病包括鼻息肉(nasal polyposis，NP)、鼻竇炎、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)和食物過敏[5]。大約75%～80%的哮喘患者并發(fā)AR，這些患者幾乎100%都屬于特應(yīng)性或過敏性哮喘[6-8]。由于地理位置和過敏原的不同，變應(yīng)性鼻炎可以季節(jié)性或常年性發(fā)生[6,9]。季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎通常由花粉引起，而常年性變應(yīng)性鼻炎(perennial allergic rhinitis，PAR)通常由室內(nèi)過敏原[如塵螨、霉菌(如果不是季節(jié)性的話)和動物皮屑]引起[6]。在這兩種鼻炎中，PAR通常更難治療，且即使給予最佳治療，患者仍然有癥狀的出現(xiàn)[10]。PAR患者發(fā)展成哮喘的風(fēng)險也更大。流行病學(xué)證據(jù)表明，并發(fā)AR是難控制或嚴(yán)重哮喘的標(biāo)志[8,11-13]。這兩種疾病的同時發(fā)生還伴隨著哮喘住院次數(shù)的增加、生活質(zhì)量的降低和每年總醫(yī)療費用的增加[8,14-16]。AR和哮喘的2型免疫炎癥非常相似。“聯(lián)合呼吸道疾病”或“同一氣道，同一疾病”的假說得到了廣泛的認(rèn)同，并且有流行病學(xué)、病理生理學(xué)和臨床研究的證據(jù)支持[17-19]。盡管有相似之處，AR和哮喘這兩種疾病是獨立的實體，管理應(yīng)該要以癥狀為中心，尤其在兩種疾病并存時，癥狀可能出現(xiàn)惡化。目前，存在一種令人興奮的可能性，采用單一的藥物同時治療這兩種疾病，這樣的治療方式也符合同一氣道的假說。

2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13在哮喘和其他2型/ IgE介導(dǎo)的免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[20-23]。近年來，針對這些靶點的以抗體為基礎(chǔ)的治療方法在疾病治療方面取得了重大進(jìn)展[23]。

Dupilumab是一種以IL-4受體alpha亞基(IL-4Rα)為靶點的全人單克隆抗體，可以阻斷IL-4和IL-13的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(因為IL-13共享有IL-4α鏈)；IL-13和IL-4都是2型免疫疾病(如變應(yīng)性/過敏性疾病)的關(guān)鍵驅(qū)動因子。在最近一項關(guān)于確定劑量范圍的2b期臨床研究(ClinicalTrials.gov注冊號：NCT01854047)中，針對使用了中高劑量吸入激素(ICSs)并發(fā)長效β2受體激動劑(LABAs)仍控制不佳的持續(xù)性哮喘患者，dupilumab可降低哮喘重度急性發(fā)作的發(fā)生，改善肺功能和生活質(zhì)量，且耐受性良好。這些發(fā)現(xiàn)既適用于總體人群，也適用于以基線嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)高或低分組(定義：≥300或<300個細(xì)胞/μL)的亞組人群[5]。

Dupilumab被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎的患者：這些患者的皮炎不能通過局部藥物控制，或不推薦局部療法時，dupilumab可以單獨使用也可以與局部激素聯(lián)合使用。Dupilumab還獲得了歐盟歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)，用于患有中重度特應(yīng)性皮炎且需要接受系統(tǒng)性激素治療的成年人。Dupilumab目前正在進(jìn)行研究可否用于哮喘、慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)合并鼻息肉病(chronic rhinosinusitis with nasal polyposis，CRSwNP)和嗜酸粒細(xì)胞性食管炎的治療[5,24,25]。使用選擇性免疫調(diào)節(jié)劑(如dupilumab)進(jìn)行系統(tǒng)性治療，有可能同時兼顧經(jīng)常并發(fā)存在的多種特應(yīng)性/變態(tài)反應(yīng)性疾病。

在本次2b期臨床研究的亞組分析中，我們主要探究dupilumab在哮喘并發(fā)PAR患者中的療效和安全性。

1 方法

1.1 研究設(shè)計與處理

NCT01854047研究是一項在全球范圍內(nèi)174個研究中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組的2b期臨床試驗，此前已分別作過報道[5]。 本次析因分析主要研究的是哮喘并發(fā)PAR這一亞組人群。

PAR定義為在研究開始時對下列任何一種抗原出現(xiàn)IgE ≥ 0.35 Ku/L的抗體反應(yīng)，每種抗原均可導(dǎo)致PAR：煙曲霉、貓皮屑、塵螨(粉塵螨和屋塵螨)、狗毛屑、德國蟑螂或東方蟑螂。這個閾值提供了一個對受試者過敏致敏的適當(dāng)?shù)谋Ｊ毓烙?，故而為其他研究人員使用[26]。

正如在之前的文章中所描述的[5]，所有納入患者均需接受中高劑量ICS聯(lián)合LABA治療。患者按照1∶1∶1∶1∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)分配，接受24周附加的治療——每2周(q2w)或每4周(q4w)皮下注射一次dupilumab 200或300 mg，或安慰劑。在本次分析中，只報告了接受安慰劑或每兩周注射200或300 mg dupilumab的意向治療人群的數(shù)據(jù)；這部分劑量的dupilumab目前正在進(jìn)行3期臨床研究(NCT02414854)。

研究期間允許的合并用藥包括抗組胺劑和訪視1前30 d使用穩(wěn)定劑量的鼻內(nèi)激素，除非用于治療哮喘的急性發(fā)作，不得使用全身性(口服或注射)皮質(zhì)激素，不得使用以下藥物：茶堿類(如茶堿和氨茶堿)；脂氧合酶抑制劑(如齊留通)；色酮；抗IgE治療(如omalizumab)；生物治療；甲氨蝶呤；訪視前3個月開始的過敏原免疫治療；靜脈注射免疫球蛋白治療。

1.2 研究結(jié)果及過程

在之前的文章里已經(jīng)描述并報道了全部研究患者的主要終點指標(biāo)和次要終點指標(biāo)[5]。

在這次分析中，我們使用22項鼻腔鼻竇指標(biāo)測試(22-item Sino-Nasal Outcome Test,SNOT-22)來評估dupilumab對鼻炎相關(guān)癥狀的影響。SNOT-22是一項已經(jīng)經(jīng)過驗證的患者自評結(jié)果的工具，用于測評鼻竇疾病的存在和嚴(yán)重程度以及這些疾病對健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響；評分包括了22項癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)生的頻率[26]。 每項癥狀的評分是6分制，得分越高，表示病情越重(例如，0=“沒問題”，5 =“病情很嚴(yán)重”)?？偡质?2項評分的總分，表明鼻竇總體健康的狀況(范圍0～110)。在SNOT-22的22項評分中，以下癥狀通常是與AR相關(guān)的典型癥狀：鼻后分泌物、鼻塞、流鼻涕和打噴嚏[12]。

本研究主要終點指標(biāo)是檢測在并發(fā)及無并發(fā)PAR的哮喘患者中，從基線到24周治療結(jié)束后SNOT-22的總分變化及與AR相關(guān)的典型癥狀的評分變化。其他終點指標(biāo)包括dupilumab 對從基線到24周治療結(jié)束后FEV1(L)變化的影響，以及24周治療期間哮喘重度急性發(fā)作的折合年率。哮喘的重度急性發(fā)作定義為哮喘惡化需要使用全身糖皮質(zhì)激素至少3天，或住院或需要使用全身糖皮質(zhì)激素治療的急診就診。

因為SNOT-22已經(jīng)在慢性鼻-鼻竇炎患者中得到驗證，而在鼻息肉患者中還未得到驗證，過去有鼻息肉病史或現(xiàn)在患有鼻息肉的患者被排除在分析之外，以避免任何可能的混雜效應(yīng)[26]。鼻息肉的病理基礎(chǔ)與PAR無關(guān)，合并鼻息肉的患者可能對PAR的評估產(chǎn)生影響。

1.3 統(tǒng)計分析

在本次析因分析中，沒有對I型錯誤進(jìn)行控制。治療后P≤ 0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

連續(xù)終點變量(第24周治療的SNOT-22和FEV1) 采用重復(fù)測量方法的混合效應(yīng)模型進(jìn)行分析。該模型包括從基線到第24周的變化作為反應(yīng)變量，以及治療的因素(固定效應(yīng))，基線血嗜酸性粒細(xì)胞的水平，國家/地區(qū)，隨訪次數(shù)，逐次治療的相互作用，基線值和逐次治療與基線的相互作用。缺失的數(shù)據(jù)沒有被計算在內(nèi)。

全身性糖皮質(zhì)激素(口服或注射)僅可用于哮喘急性發(fā)作的治療。在這種情況下，任何在激素使用過程中收集到的FEV1 或者SNOT-22都被排除在數(shù)據(jù)分析之外，以減少全身性糖皮質(zhì)激素的混雜效應(yīng)。

以第一次給藥日期至最后一次給藥日期加上14天之間發(fā)生重度急性發(fā)作事件的總數(shù)作為反應(yīng)變量，使用負(fù)二項回歸模型得出24周治療期間發(fā)生的哮喘重度急性發(fā)作事件的年發(fā)生率。以治療組、基線嗜酸性粒細(xì)胞水平、國家或地區(qū)、研究前一年哮喘急性加重事件的數(shù)量作為協(xié)變量，以治療時間的對數(shù)作為位移變量。

在安全集中研究治療中出現(xiàn)的突發(fā)不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAEs)。安全集定義為：患者被隨機(jī)分配接受1種或1種以上的劑量或部分劑量臨床研究藥物，最終根據(jù)實際接受的藥物的情況進(jìn)行分析，這部分實際接受了臨床研究藥物治療的人群為安全集。

所有分析均使用SAS 9.2版本(SAS Institute Inc, Cary, NC)。

2 結(jié)果

2.1 基線人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征

從2013年6月到2014年6月，776名患者被隨機(jī)分配到NCT01854047研究的5個分組中。在這些患者中，465名患者被分配到每兩周dupilumab治療組(200 mg，n=150；300 mg，n=157)或?qū)φ战M(n=158)(圖1)。共有73名有鼻息肉病史或目前患有鼻息肉的患者被排除在分析之外，以排除重疊癥狀造成的混雜效應(yīng)。

根據(jù)對常見PAR變應(yīng)原的IgE抗體陽性反應(yīng)，241例(61.5%)患者被確定為并發(fā)有PAR。結(jié)果分析的總?cè)藬?shù)為392例(并發(fā)PAR的患者有241例，無PAR的患者有151例)(圖1)。

圖 1 CONSORT圖

是否并發(fā)PAR的患者基線特征見表1?？傮w而言，在意向治療人群中哮喘患者多為女性(68%)；然而，男性患者中并發(fā)PAR的比例更高。與無PAR組相比，PAR組中亞洲人、黑人或非洲裔美國人的比例更高，盡管每個亞組的人數(shù)都較少； PAR組中并發(fā)AR的人數(shù)更多；PAR組患者的哮喘確診時間相對更晚。SNOT-22總分在PAR組中低于無PAR組，這可能是因為SNOT-22評估的項目中還包括與AR無關(guān)的項目。兩組患者之間沒有觀察到其他有意義的差異?？傮w研究人群的基線特征(包括采用每4周治療一次的治療方案的患者)在之前的文章中已經(jīng)報道過了[5]。

2.2 療效

與安慰劑相比，每兩周300 mg dupilumab在治療的第24周顯著改善了PAR患者的SNOT-22總分(最小二乘平均差，-5.98；95%CI，-10.45～-1.51；P=0.0088；圖2；參見本文在線存儲庫www.jacionline.org中的表E1)。每兩周200 mg dupi-lumab治療后，SNOT-22總分有改善但下降的幅度不如300 mg組明顯，與安慰劑相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.4426)。在無PAR的患者中，不同劑量每兩周dupilumab治療后的SNOT-22總分與安慰劑相比無差異。

表1 按PAR分組的基線特征

與安慰劑相比，每兩周300 mg dupilumab治療后顯著改善了PAR患者的4項AR相關(guān)的SNOT-22的評分(所有4項的P值均<0.01)(圖2,表E1)。與安慰劑相比，24周治療后的鼻塞癥狀評分改善了-0.60 (95%CI, -0.96～-0.25)(比基線降低48.5%)，流涕癥狀評分改善了-0.67 (95%CI,-1.04～-0.31)(比基線降低57.1%)，噴嚏癥狀評分改善了-0.55 (95%CI, -0.89～-0.21)(比基線減少46.5%)，鼻后分泌物癥狀評分改善了-0.49 (95%CI, -0.83～ -0.16)(比基線減少52.2%)(圖2;表E1)。在接受每兩周200 mg dupilumab治療的患者中，4項癥狀的評分都沒有觀察到明顯的改善。在無PAR的患者中，dupilumab治療后與AR相關(guān)的4項癥狀評分與安慰劑相比無差異。

在肺功能方面，每兩周300 mg dupilumab治療24周后，PAR患者中FEV1預(yù)計值比基線提高了12.9%，F(xiàn)EV1絕對值比安慰劑組明顯提高了平均0.13L (95%CI, 0.01～ 0.25；P=0.0337)(表2)。每兩周200 mg dupilumab治療后也同樣觀察到FEV1絕對值的升高 (0.10 L；95%CI，-0.03～0.22；P=0 .1256)(表2)，但與安慰劑比較無統(tǒng)計學(xué)意義。每兩周200 mg dupilumab治療24周后，無PAR患者中FEV1預(yù)計值比基線顯著提高了19.0%，F(xiàn)EV1絕對值比安慰劑增加0.15 L (95%CI，0.01～0.30) (P=0.0403)(表2)。在每兩周300 mg dupilumab治療后的無PAR的患者中，F(xiàn)EV1與安慰劑相比無明顯差異(0.08 L；95%CI，-0.08～0.23；P=0.3310)(表2)。

在24周治療期間，與安慰劑相比，每兩周dupilumab 300 mg治療顯著降低了PAR患者哮喘重度急性發(fā)作的折合年率(風(fēng)險降低51.7%；P=0.0373)。每兩周200 mg dupilumab治療也同樣降低了患者重度急性發(fā)作的風(fēng)險，但無統(tǒng)計學(xué)意義 (風(fēng)險降低51.5%；P=0.0506)(表3)。在無PAR的患者中，每兩周200和300 mg dupilumab治療后與安慰劑相比顯著降低了哮喘重度急性發(fā)作的折合年率(每兩周200 mg組風(fēng)險降低：83.0%，P=0.0002；每兩周300 mg組風(fēng)險降低：76.8%，P=0.0012)(表3)。

圖 2 無論是否合并PAR的哮喘患者，在第24周SNOT-22總分和與PAR相關(guān)的癥狀評分的最小二乘平均值和95% CI，每兩周200 mg dupilumab與安慰劑相比(A)和每兩周 300 mg dupilumab與安慰劑相比(B)；負(fù)值表示鼻部癥狀有更好的改善；LS，最小二乘法

表2 并發(fā)或無PAR的哮喘患者FEV1在第24周相對于基線水平的變化

表3 按有無PAR分組的哮喘重度急性加重事件的年折合率

2.3 安全性

之前的文章已經(jīng)報道了總體研究人群的安全數(shù)據(jù)[5]；簡而言之，dupilumab的耐受性普遍很好，不同治療組TEAEs的發(fā)生率基本相似(dupilumab 治療組75%～ 83%，安慰劑75%)。

在本次分析中，無論有無PAR，不同治療組的患者TEAEs的發(fā)生率相似(表4)。TEAEs (首選術(shù)語)中發(fā)生在10%或以上的PAR患者，且相較于安慰劑更頻繁地發(fā)生在接受每兩周dupilumab治療的安全人群中的癥狀為：頭痛(dupilumab，9.5%～16.4%；安慰劑，7.1%)和注射部位紅疹(dupilumab，17.8%～20.2%；安慰劑，8.3%)。TEAEs發(fā)生在10%或以上的無PAR患者，且相較于安慰劑更頻繁地發(fā)生在接受每兩周dupilumab治療的安全人群中的癥狀為：注射部位紅疹(dupilumab，10.0%～26.2%；安慰劑，8.9%)。根據(jù)有無PAR進(jìn)行分組，注射部位反應(yīng)(高級術(shù)語)發(fā)生的比率列于表4。

3 討論

我們的數(shù)據(jù)是基于提出的假設(shè)進(jìn)行分析的, 在持續(xù)性控制不佳哮喘合并PAR的患者中，中高劑量ICS+LABA 加用每兩周300 mg dupilumab治療顯著改善了PAR的癥狀 (SNOT-22中鼻炎相關(guān)的癥狀得分和SNOT-22總分)。這是一項重要的發(fā)現(xiàn), 因為合并AR會惡化整體哮喘的控制[8,27]。

此前尚無dupilumab治療合并PAR的哮喘患者的數(shù)據(jù)。在此之前，抗IgE抗體omalizumab的治療已被證實可以有效預(yù)防哮喘加重，并改善過敏性哮喘合并持續(xù)性AR患者的生活質(zhì)量[28]。 Dupilumab已經(jīng)被證實在其他的兩種2型免疫介導(dǎo)疾病中的有效性:過敏性皮炎(AD)[24](已獲得批準(zhǔn))和慢性鼻-鼻竇炎合并鼻息肉(CRSwNP)(在基于概念驗證的研究中得到證實)[25]。本次dupilumab治療后析因分析的研究結(jié)果(即PAR患者療效的證據(jù))，以及AD和CRSwNP患者的療效證據(jù)，支持這一理念，即以整體方式識別和治療2型免疫疾病患者。

表4 安全集TEAEs概況[n(%)]

另外，dupilumab改善了PAR和無PAR患者的肺功能，且降低了哮喘急性發(fā)作的發(fā)生率。這些發(fā)現(xiàn)與之前報道的總體研究人群的研究結(jié)果一致[5]。

意料之中的是，AR相關(guān)癥狀評分在無PAR的患者中與安慰劑相比無差異。這是可以預(yù)料的，因為通常缺乏這種并發(fā)癥的患者不大可能出現(xiàn)治療后PAR典型癥狀的明顯差異。甚至，這些發(fā)現(xiàn)從內(nèi)部進(jìn)一步證實總體的結(jié)果因為治療(在每兩周300 mg治療下)后PAR患者在AR癥狀方面改善的效果比無PAR患者更好。這些數(shù)據(jù)表明，dupilumab通過雙重阻斷2型炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因子,可能有利于治療哮喘患者并發(fā)PAR——哮喘最常見的2型相關(guān)并發(fā)癥之一[4]。的確，哮喘并發(fā)癥的治療應(yīng)當(dāng)?shù)玫礁嗟年P(guān)注。

在最大劑量dupilumab (即每兩周300 mg)治療后鼻部癥狀得到持續(xù)且顯著地改善，而在200 mg治療下沒有觀察到與安慰劑組的差異。這表明，至少在并發(fā)PAR的患者中，每兩周300 mg 是最有效的劑量。

與安慰劑相比，每兩周300 mg dupilumab 也顯著改善了PAR患者的肺功能(FEV1)，并減少了哮喘重度急性發(fā)作的發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)與每兩周治療后顯著改善了肺功能和哮喘急性發(fā)作的發(fā)生率這一結(jié)果相一致,在整體研究人群和亞組(基線嗜酸性粒細(xì)胞≥300/μL或<300/μL)中都觀察到了這一結(jié)果[5]。如前所述，這些改善在兩組患者的24周治療期間都得到了維持，進(jìn)一步證實了dupilumab同時對IL-4和IL-13信號的抑制在治療效果不佳的持續(xù)性哮喘中發(fā)揮了重要作用，無論患者是否并發(fā)有PAR。

在本研究中，392名接受dupilumab(每兩周200或300 mg)或安慰劑治療的患者中，有241例(61%)患者并發(fā)有PAR。此前有報道估計75%～100%的哮喘患者并發(fā)有AR[6-8]；實際上，討論組認(rèn)為哮喘并發(fā)AR的患者仍診斷不足，提議患有兩者中任何一種疾病的患者都應(yīng)該評估是否并發(fā)另一種疾病[6]。

以往的研究表明，哮喘并發(fā)AR的患者的預(yù)后比無AR的患者更差，對醫(yī)療資源的占用率也更高[29]。這部分并發(fā)AR的哮喘患者代表了一個亞群，他們對于除了ICS+LABA方案基礎(chǔ)上的附加治療的需求未得到滿足。

與總體研究人群中觀察到的情況一致，治療后TEAEs的發(fā)生率在并發(fā)PAR與無PAR的患者中相似，表明dupilumab在這些患者中耐受性良好，安全性可接受。

本次研究有一些局限性。這項研究是事后的析因分析。PAR在研究開始時被定義為對典型的常年抗原有特異性應(yīng)答(IgE ≥0.35 Ku/L)，嚴(yán)格來說，這項定義指出的是過敏原致敏而不是PAR本身的存在。此外，基于以上PAR和無PAR的定義，季節(jié)性AR患者可能會包含在PAR患者或無PAR患者中(～50%按照本次分析定義為無PAR的患者，在并發(fā)病史中提及有AR)。本研究未對鼻內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇或抗組胺藥物進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測，因此這些藥物使用對結(jié)果的影響尚不清楚。SNOT-22評分在慢性鼻-鼻竇炎(CRS)患者中已經(jīng)得到驗證[30]，然而在哮喘并發(fā)PAR的患者中并未得到驗證，因此，在PAR患者中該評分有臨床意義的最小分值差異尚不清楚。另外，少數(shù)CRS患者包括在亞組分析中(PAR患者:安慰劑，n=11；每兩周200 mg dupilumab，n=9；每兩周300 mg dupilumab,n=10。無PAR患者：安慰劑，n=3；每兩周200 mg dupilumab,n=5；每兩周300 mg dupilumab，n=6)。然而，考慮到涉及的人數(shù)很少，如果排除這部分患者，結(jié)果也不太可能有明顯的不同。SNOT-22評分并不是評估AR癥狀控制的有效工具；然而，其中部分項目的評分評估的是AR的典型癥狀。因此，本文可以作為未來大樣本的前瞻性研究的基礎(chǔ)。目前，正在控制不佳的持續(xù)性哮喘患者中進(jìn)行每兩周不同劑量dupilumab的3期臨床試驗(NCT02414854)。

表E1 在并發(fā)或無PAR的哮喘患者中，在第24周的SNOT-22總分和與PAR相關(guān)的項目評分相對于基線的變化

結(jié)論

AR是一種常見且經(jīng)常治療不足的疾病，常并發(fā)哮喘且有可能加重哮喘癥狀。在本次分析中，ICS+LABA聯(lián)合每兩周300 mg dupilumab治療通過顯著改善控制不佳的持續(xù)性哮喘并發(fā)PAR患者的鼻部癥狀而表現(xiàn)出潛在的優(yōu)勢。每兩周300 mg dupilumab治療也明顯改善了4項與AR相關(guān)的癥狀評分：鼻后分泌物，鼻塞，流鼻涕，打噴嚏。然而在每兩周200 mg dupilumab治療后的患者中，與安慰劑相比未觀察到評分的差異。

與之前的報道一致，dupilumab作為中高劑量ICS+LABA的附加治療，在改善控制不佳的持續(xù)性哮喘并發(fā)PAR患者的肺功能(FEV1)的同時，減少了哮喘重度急性發(fā)作的發(fā)生率，且改善了上呼吸道 (鼻部)的癥狀。

這些數(shù)據(jù)表明，dupilumab(每兩周300 mg)作為中高劑量 ICS +LABA的附加療法可能在控制不佳的持續(xù)性哮喘并發(fā)PAR患者中起到緩解鼻部癥狀的作用。未來需要更多研究調(diào)查dupilumab在這組患者人群中的作用。

臨床意義

在哮喘并發(fā)鼻炎的患者，一種選擇性的免疫調(diào)節(jié)劑全身治療可以同時改善過敏性鼻炎和未控制的持續(xù)性哮喘。

參考文獻(xiàn)請見原文：

J Allergy Clin Immunol，2018，142：171-177.

專家點評

劉春濤四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科

賽諾菲和再生元制藥公司研發(fā)的抗IL-4受體α亞基的單克隆抗體dupilumab通過拮抗IL-4/IL-13，抑制Th2介導(dǎo)的變應(yīng)性哮喘。一項在大劑量ICS/LABA哮喘患者中進(jìn)行的2b期臨床研究(NCT01854047)取得了良好的臨床療效，其結(jié)果已經(jīng)發(fā)表。本文是對這項研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析，評估dupilumab在哮喘患者并發(fā)常年性變應(yīng)性鼻炎(PAR)亞組中的療效。入選的776例患者，隨機(jī)按1∶1∶1∶1∶1分到dupilumab組(200 mg、300 mg，每兩周一次、每四周一次)和安慰劑。本文僅分析了每兩周dupilumab組和安慰劑組的區(qū)別。主要終點指標(biāo)是治療24周后，與安慰劑相比，22項鼻腔鼻竇指標(biāo)測試(SNOT-22)的總分及其中變應(yīng)性鼻炎癥狀評分的改善情況。SNOT-22總分在PAR患者中改善情況，dupilumab 200 mg、dupilumab 300 mg中分別為-1.82和-5.98。鼻炎癥狀評分在300 mg dupilumab后的改善情況，鼻塞、流鼻涕、打噴嚏、鼻后分泌物分別為-0.60、-0.67、-0.55、-0.49。鼻炎癥狀評分在200 mg dupilumab后的改善情況不如300 mg的治療。在無PAR的患者中，dupilumab與安慰劑治療后在這些評分上無差異。次要指標(biāo)之一為肺功能的改善情況，F(xiàn)EV1在PAR+200 mg dupilumab、PAR+300 mg dupilumab、無PAR+200 mg dupilumab、無PAR+300 mg dupilumab組中分別升高0.10、0.13、0.15、0.08 L。另一次要指標(biāo)為哮喘重度急性加重風(fēng)險，在PAR+200 mg dupilumab、PAR+300 mg dupilumab、無PAR+200 mg dupilumab、無PAR+300 mg dupilumab組中分別降低51.5%、51.7%、83.0%、76.8%。dupilumab的耐受性良好。PAR+dupilumab組最常見的不適癥狀是頭痛和注射部位紅疹；而在無PAR+dupilumab組是注射部位紅疹。本文分析提示，鑒于過敏性哮喘患者并發(fā)過敏性鼻炎非常常見(可高達(dá)80%)，而哮喘和鼻炎又存在共同的免疫學(xué)機(jī)制，因此凡是阻斷Th2反應(yīng)的生物制劑，在治療重度過敏性哮喘的同時，對過敏性鼻炎也會產(chǎn)生額外的獲益，而在選擇dupilumab治療對象時，并發(fā)常年性過敏性鼻炎的重度哮喘可作為優(yōu)先考慮。

劉春濤

四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科教授,主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師,呼吸內(nèi)科醫(yī)療副主任,四川省學(xué)術(shù)與技術(shù)帶頭人,中國呼吸醫(yī)師協(xié)會副會長、醫(yī)學(xué)人文工委會主任,中國變態(tài)反應(yīng)醫(yī)師協(xié)會副會長,中華醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)分會常委、呼吸學(xué)組組長,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組成員,四川省呼吸醫(yī)師協(xié)會會長,四川省醫(yī)學(xué)會呼吸專委會副主任委員 哮喘學(xué)組組長,中國基層呼吸防治聯(lián)盟副主席,四川省哮喘聯(lián)盟主席,四川省基層呼吸防治聯(lián)盟主席,《中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志》主編。研究方向:呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)性疾病