許陽 駱丹

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

玫瑰痤瘡是常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性面部皮膚病，表現(xiàn)為面中央隆凸部為主的陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑及面頰、口周或鼻部毛細(xì)血管擴張、丘疹或丘膿皰疹，伴或不伴眼部癥狀以及主觀癥狀如灼熱、刺痛、干燥或瘙癢。本病具體發(fā)病機制仍不清楚。近3年國內(nèi)外公開發(fā)表的玫瑰痤瘡治療指南或?qū)＜夜沧R共4篇，包括：《2016版中國玫瑰痤瘡診療專家共識》［1］、《2016 版加拿大玫瑰痤瘡治療指南》［2］、《2017 版瑞士玫瑰痤瘡治療指南》［3］和《2017版全球玫瑰痤瘡專家共識》［4］。與更早的指南或?qū)＜夜沧R類似，前3篇治療方案選擇依據(jù)仍是玫瑰痤瘡4種主要臨床類型即紅斑毛細(xì)血管擴張型、丘疹/膿皰型、肥厚增生型及眼型；而第4篇為全球13個國家共17名皮膚科及眼科專家共識，提出了基于表型的治療建議（phenotype?based treatment recommendations），其中治療方案選擇的依據(jù)不再局限于臨床類型，而是依據(jù)患者表型（即臨床癥狀如持久性紅斑、毛細(xì)血管擴張或丘疹膿皰等）和針對不同表型的方案進(jìn)行組合確定，這是較為新穎并且更貼合臨床實際需求的治療推薦。

一、日常護理

盡管循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，但4篇指南/共識［1?4］均提到恰當(dāng)?shù)钠つw日常護理有利于玫瑰痤瘡治療，較為統(tǒng)一的建議包括保濕、防曬和避免刺激因素。瑞士指南中提出紅外線的熱效應(yīng)以及封閉性護膚品會加重玫瑰痤瘡。因玫瑰痤瘡患者易出現(xiàn)焦慮、壓抑等心理疾患，中國共識特別提出需避免精神緊張等神經(jīng)精神因素對玫瑰痤瘡的影響，并提出局部冷敷、冷噴有利于臨床癥狀緩解。

二、陣發(fā)性潮紅/暫時性紅斑、持續(xù)性紅斑和毛細(xì)血管擴張的治療

見表1。對于陣發(fā)性潮紅/暫時性紅斑的處理，溴莫尼定為4個指南均推薦的外用藥。溴莫尼定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，通過促進(jìn)血管平滑肌收縮而收縮血管，故僅對有平滑肌層的血管有作用，而對于缺乏平滑肌層的細(xì)小血管及毛細(xì)血管無收縮作用。另有小鼠耳炎癥模型研究表明，溴莫尼定具有一定抗炎作用［5］。2013年0.5%酒石酸溴莫尼定（即0.33%溴莫尼定）凝膠經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于成人玫瑰痤瘡持久性紅斑的治療，常見不良反應(yīng)包括局部灼熱、接觸性皮炎以及紅斑反跳，潮紅及紅斑反跳的發(fā)生率可達(dá)15.6%［6］，臨床使用過程中需謹(jǐn)慎。除外用治療外，全球共識與瑞士指南建議可系統(tǒng)口服β腎上腺素受體阻滯劑如卡維地洛。卡維地洛可減少心肌收縮，減緩心率（作用于心肌β1腎上腺素受體）并收縮皮膚血管（作用于外周血管β2腎上腺素受體）。近年研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服3.125～6.25 mg卡維地洛3周可有效治療紅斑毛細(xì)血管擴張型玫瑰痤瘡［7］，推測其機制除收縮血管外還與卡維地洛具有一定抗炎及抗氧化作用有關(guān)［8］。

表1 玫瑰痤瘡患者陣發(fā)性潮紅/暫時性紅斑、持續(xù)性紅斑以及毛細(xì)血管擴張的治療

對于持續(xù)性紅斑的處理，溴莫尼定是首選外用藥物，此外甲硝唑和壬二酸也可以應(yīng)用。FDA批準(zhǔn)1%甲硝唑乳膏用于玫瑰痤瘡紅斑及炎癥性皮損治療，15%壬二酸凝膠可用于中重度玫瑰痤瘡炎癥性丘疹膿皰的治療，說明書中提及雖臨床研究中發(fā)現(xiàn)丘疹膿皰型患者經(jīng)治療后紅斑癥狀緩解，但無臨床研究證實15%壬二酸凝膠對臨床表現(xiàn)僅為紅斑的玫瑰痤瘡有治療效果［9］。這兩種藥物在除全球指南外的3篇指南/共識中均提及可以使用。目前國內(nèi)市場上有壬二酸乳膏和甲硝唑乳膏，但暫無溴莫尼定凝膠或乳膏。中國共識及瑞士指南中還提及外用他克莫司和吡美莫司。盡管有文獻(xiàn)報道兩種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可有效治療紅斑毛細(xì)血管擴張型玫瑰痤瘡［10?11］，但除局部因P物質(zhì)釋放出現(xiàn)灼熱、刺痛感等不良反應(yīng)外，有文獻(xiàn)報道使用他克莫司或吡美莫司4個月以上可出現(xiàn)玫瑰痤瘡樣皮炎［12?13］，故臨床使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療玫瑰痤瘡仍需謹(jǐn)慎，避免長期使用。中國共識中提出對于持久性紅斑系統(tǒng)治療首選口服羥氯喹聯(lián)合亞抗菌劑量多西環(huán)素40～100 mg/d，療程3個月。加拿大指南則推薦單純口服多西環(huán)素。羥氯喹具有抗炎、抗免疫及抗紫外線損傷作用，臨床對于陣發(fā)性潮紅或紅斑的治療效果優(yōu)于丘疹和膿皰。雖然兩篇共識和指南中提及可使用多西環(huán)素治療玫瑰痤瘡紅斑，但其依據(jù)仍是多西環(huán)素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡過程中所伴隨的紅斑緩解的間接證據(jù)，而非直接治療紅斑毛細(xì)血管擴張型玫瑰痤瘡的證據(jù)，40 mg亞抗微生物劑量緩釋劑型多西環(huán)素與100 mg臨床療效相當(dāng)，但因其抗炎而非抗菌作用，避免了抗生素耐藥的發(fā)生。

2017年美國FDA新批準(zhǔn)1%鹽酸羥甲唑啉乳膏用于成人玫瑰痤瘡持續(xù)性面部紅斑的治療。鹽酸羥甲唑啉是ɑ1腎上腺素能受體激動劑，同樣通過收縮血管周圍平滑肌而達(dá)到收縮血管的作用。臨床隨機對照試驗顯示，1%鹽酸羥甲唑啉乳膏每日1次，29 d后12%～18%的患者紅斑明顯好轉(zhuǎn)［14］。另有研究發(fā)現(xiàn)，羥甲唑啉具有一定抗炎作用，可抑制5-脂氧合酶、減少白三烯B4等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)一步抑制玫瑰痤瘡丘疹和膿皰形成［14］。作為新藥暫未被列入各國指南及專家共識。

3篇指南/共識推薦物理治療毛細(xì)血管擴張，包括強脈沖光（IPL）、脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）以及Nd：YAG激光，治療的靶色基均為血紅蛋白，通過選擇性光熱作用及光熱作用的彌散破壞血管，臨床達(dá)到治療毛細(xì)血管擴張的目的。加拿大指南未單獨列出毛細(xì)血管擴張的治療，僅列出了輕度、中重度紅斑的治療建議，提出輕度紅斑在外用藥物單一或聯(lián)合治療8～12周無效情況下可聯(lián)合激光或IPL治療，而中重度紅斑單一或聯(lián)合外用藥物治療8～12周無效情況下聯(lián)合激光或IPL，如仍無效可以加服多西環(huán)素。

三、丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療

見表2。4篇指南/共識共同推薦的外用藥為甲硝唑、壬二酸和伊維菌素。甲硝唑除抗厭氧菌及抗蠕形螨作用之外，體外研究提示亦具抗炎及抗氧化作用［15］。諸多臨床研究中外用0.75%～1%甲硝唑乳膏或口服甲硝唑均可有效治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡。壬二酸可抑制活性氧以及炎癥前因子白細(xì)胞介素（IL）?1、IL?6 和腫瘤壞死因子α表達(dá)，臨床常用為15%～20%壬二酸凝膠，均可有效治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡［16］。伊維菌素除抗蠕形螨作用外，有研究發(fā)現(xiàn)其亦具有一定抗炎作用。經(jīng)1%伊維菌素乳膏治療6～12周，患者除玫瑰痤瘡癥狀改善及面部蠕形螨密度下降外，炎癥相關(guān)因子IL?8、LL?37和腫瘤壞死因子α表達(dá)均明顯減少［17］。國內(nèi)市場目前尚無伊維菌素乳膏。

表2 玫瑰痤瘡患者丘疹膿皰的治療

5%過氧化苯甲酰凝膠治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡臨床療效優(yōu)于1%過氧化苯甲酰［18］。但由于可能存在局部刺激性，臨床使用需謹(jǐn)慎，僅中國共識以及瑞士指南提到可以使用。

4篇指南/共識共同推薦的口服藥物為多西環(huán)素和異維A酸。與每日常規(guī)劑量100 mg相比，亞抗菌劑量40 mg多西環(huán)素治療中重度玫瑰痤瘡的療效與之相當(dāng)［19］。異維A酸治療玫瑰痤瘡的主要機制在于抗皮脂腺增生及皮脂分泌作用、直接或間接抗炎作用及對TLR2表達(dá)的下調(diào)作用［20］，而TLR2是連接神經(jīng)刺激與天然免疫的重要成分［21］。

米諾環(huán)素雖亦屬四環(huán)素類藥物，但西方人群中發(fā)現(xiàn)其可能導(dǎo)致自身免疫性肝炎［22］，加拿大指南將多西環(huán)素、四環(huán)素優(yōu)于米諾環(huán)素推薦；而瑞士指南中則特別提出不再推薦米諾環(huán)素用于治療玫瑰痤瘡。

瑞士指南中提出口服伊維菌素可用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療，但其常規(guī)適應(yīng)證仍為絲蟲病。對于頑固性玫瑰痤瘡，有研究采用單次250 μg/kg伊維菌素口服，4個月后玫瑰痤瘡臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)［23］。

四、肥大增生型玫瑰痤瘡的治療

見表3。4篇指南/共識均推薦以手術(shù)、激光為主要局部治療方案，異維A酸為系統(tǒng)方案。其中全球共識將肥大增生表現(xiàn)進(jìn)一步細(xì)分為無炎癥、有炎癥狀態(tài)。加拿大指南中將肥大增生表現(xiàn)分為輕中度、重度。剝脫性CO2和Er激光、物理磨削、傳統(tǒng)電刀、手術(shù)均對肥大增生型玫瑰痤瘡具有良好的治療效果。

五、眼型玫瑰痤瘡的治療

見表4。4篇指南/共識對于眼型玫瑰痤瘡較為統(tǒng)一的意見包括使用人工淚液、系統(tǒng)口服多西環(huán)素。另外，均提及眼科醫(yī)生參與共同制定眼型玫瑰痤瘡的治療較為重要。

在現(xiàn)有指南/專家共識之外，目前在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）注冊的關(guān)于玫瑰痤瘡的RCT共138項，包含現(xiàn)有藥物新劑型、新適應(yīng)證以及新藥物研究，如外用米諾環(huán)素、阿普斯特以及0.5%CD07805/47凝膠、CD5024、1.5%FMX103等。雖然目前尚不知道一些藥物具體成分與作用機制，但推測可能針對新炎癥通路靶點、皮膚瞬間電壓感受器陽離子通道或者皮膚與腸道微生態(tài)等。

綜上所述，不同時期、地區(qū)對于玫瑰痤瘡的治療建議雖存在一定差別，但總體基于抗蠕形螨、抗炎、抗血管生成及增生等方面進(jìn)行治療。依據(jù)指南及共識選擇合適的治療方案是科學(xué)規(guī)范診治玫瑰痤瘡的基礎(chǔ)，而關(guān)于新治療方法、新藥物或新劑型的大樣本隨機對照臨床試驗則為未來玫瑰痤瘡治療提供了新方向。

表3 肥大增生型玫瑰痤瘡的治療

表4 眼型玫瑰痤瘡的治療

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