侯 磊，王 欣

胎兒水腫是指胎兒軟組織水腫及體腔積液，超聲表現(xiàn)為2處及以上的胎兒體腔異常積液，包括胸腔積液、腹腔積液、心包積液及皮膚水腫，部分胎兒還并發(fā)羊水過多或胎盤增厚（妊娠中期胎盤＞4 cm或妊娠晚期胎盤＞6 cm）。

胎兒水腫包括免疫性胎兒水腫與非免疫性胎兒水腫（NIFH）。免疫性胎兒水腫是指孕婦對胎兒遺傳的父系來源紅細胞抗原產(chǎn)生的免疫反應，母體抗體穿過胎盤與胎兒紅細胞上的抗原結合，導致溶血、胎兒水腫甚至死亡。由于妊娠前和分娩后注射抗D免疫球蛋白、大腦中動脈血流監(jiān)測和宮內(nèi)輸血等干預措施的廣泛使用，免疫性胎兒水腫的預后在過去幾十年中有了很大改善。NIFH指與母體紅細胞抗體無關的水腫。NIFH至少占胎兒水腫的85%，發(fā)病率約為3/10 000［1］。胎兒水腫病死率較高，且妊娠早、中期的胎兒水腫發(fā)病率較妊娠晚期更高［2］。關于NIFH，2014年美國母胎醫(yī)學會發(fā)布了相關指南［3］，我國也于2017年發(fā)布了《非免疫性胎兒水腫臨床指南》［4］，2018年8月，加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)生協(xié)會（SOGC）發(fā)布了《非免疫性胎兒水腫的調(diào)查和管理指南》（以下簡稱2018版指南），其加入了近年來的新研究成果，總結了相關的循證醫(yī)學證據(jù)，對NIFH的臨床診療具有重要指導意義，本文將對這一指南的具體內(nèi)容進行解讀及分析。

1 NIFH相關病因研究進展

與胎兒水腫相關的3個主要機制是宮內(nèi)貧血、宮內(nèi)心力衰竭和低蛋白血癥。雖然胎兒水腫預后不良，但是某些病因引起的胎兒水腫可以在子宮內(nèi)給予治療，并可獲得良好效果，這就需要醫(yī)生全面系統(tǒng)地尋找病因，特別是對于可治療的或復發(fā)性的胎兒水腫。對胎兒進行全面系統(tǒng)的檢查后，約60%可在產(chǎn)前明確病因，加上分娩后的檢查，病因確診率可達80%，但仍有15%～25%的胎兒水腫查不到明確病因［1］。一項系統(tǒng)綜述分析了225篇相關文章，描述了5 437種NIFH的相關病因，其中主要病因包括：心血管（21.7%）、染色體（13.4%）、血液（10.4%）、感染（6.7%）、胸廓內(nèi)的疾?。?.0%）、淋巴發(fā)育不良（5.7%）、綜合征型（4.4%）、尿路畸形（2.3%）、先天性代謝病（1.1%）、胸廓外腫瘤（0.7%）［5］。

1.1 心血管病因導致的胎兒水腫 心血管病因占NIFH的20%左右，不僅包括心血管結構異常，還包括心律失常、腫瘤、感染引起的心臟功能異常［6］。以往研究顯示，影響心臟舒張期充盈的先天性心臟病是最常見的導致胎兒水腫的心血管病因，如左心或右心發(fā)育不良、心內(nèi)膜墊缺損等［7］。心血管病因導致的胎兒水腫多與宮內(nèi)先天缺陷導致的心力衰竭有關，病死率達92%［8］。2018版指南指出，對于NIFH胎兒，全面的超聲檢查及超聲多普勒檢查均為一線檢查。

心律失常是導致胎兒水腫的心血管病因之一，可通過M超檢查診斷。胎兒快速心律失常和心動過緩均可導致胎兒水腫；最常見的胎兒快速心律失常為室上性心動過速和心房撲動，均可通過母體給藥進行妊娠期治療，效果良好。STRIZEK等［9］研究顯示，通過母體口服氟卡尼或地高辛，兩者聯(lián)合用藥均能使室上性心動過速的胎兒成功復律。因此2014年美國母胎醫(yī)學會指南推薦，除非孕婦近足月，胎兒的快速心律失常均建議及時通過母體給藥治療［3］。胎兒心動過緩多由于房室傳導阻滯導致，繼發(fā)于母親患有自身免疫性疾病，抗SSA、SSB抗體陽性；或由于胎兒心臟結構異常—心內(nèi)膜墊缺損導致，2018版指南提出，目前對抗SSA、SSB抗體陽性孕婦胎兒的房室傳導阻滯使用糖皮質(zhì)激素治療是否有效尚不確定，仍在研究階段。

1.2 染色體異常導致的胎兒水腫 染色體異常占NIFH病因的25%～70%，特別是在妊娠早期發(fā)現(xiàn)水腫或并發(fā)其他胎兒結構異常時，胎兒染色體非整倍體的風險更高［10］。SANTO等［11］研究顯示妊娠24周前診斷的NIFH中，約50%為染色體非整倍體異常導致。以往研究也顯示，在水腫胎兒中，Turner綜合征及21-三體綜合征發(fā)病率最高，約占水腫胎兒的13%，其次18、13及其他染色體三體綜合征也可導致胎兒水腫［12］。因此，2018版指南與2014年美國母胎醫(yī)學會指南均建議水腫胎兒查胎兒染色體，不推薦行無創(chuàng)母血胎兒染色體篩查。

與2014年美國母胎醫(yī)學會指南不同的是，2018版指南更加強調(diào)了對水腫胎兒致病性拷貝數(shù)變異的檢查。國家兒童健康和人類發(fā)展研究所的研究顯示，患有先天性異常的正常核型胎兒中，致病性拷貝數(shù)變異的檢出率達7%［13］。因此，所有NIFH胎兒應進行微陣列比較基因組雜交技術檢測，可以取羊水、絨毛檢測或于分娩后檢測。

2018版指南強烈建議對所有產(chǎn)前沒有診斷的NIFH胎兒或新生兒死亡后進行尸檢，行X線檢查評估可能的畸形綜合征或骨骼發(fā)育不良；留存胎兒血液、組織、DNA和羊水的上清液以便將來進行生化或分子遺傳檢測；胎盤檢查（顯微鏡，組織病理學）有助于腫瘤、貧血、感染和代謝病導致水腫的病因分析。

通過臨床全面的檢測及尸檢，仍然至少有約20%的NIFH病因未明，對于這些病因未明的NIFH，二代測序檢測有助于單基因病的檢出，如Noonan綜合征和多發(fā)性翼狀胬肉綜合征的診斷［14］。2018版指南強調(diào)對孕婦病史的搜集也有助于排除單基因病導致的胎兒水腫，如既往史和婚育史，以往的胎兒、新生兒或嬰兒死亡情況，種族背景和血緣關系。對家族史孕婦需要完成三代譜系，包括死胎、嬰兒死亡、發(fā)育遲緩、先天性畸形、遺傳綜合征、骨骼發(fā)育不良、慢性嬰兒疾病、遺傳性心肌病和神經(jīng)退行性疾病等。

1.3 貧血導致的胎兒水腫 貧血占NIFH病因的7%，包括遺傳性地中海貧血、純合突變的球形紅細胞增多癥，以及B19感染、胎母輸血綜合征等因素繼發(fā)的胎兒貧血［15］。遺傳性地中海貧血為常染色體隱性遺傳病，因遺傳性地中海貧血導致的胎兒水腫又稱為巴氏水腫胎，在地中海、非洲和東南亞人口中發(fā)病率較高，如在中國南方，妊娠20周后診斷的純合子α地中海貧血占NIFH的55.1%［16］。可對孕婦及其配偶進行血常規(guī)篩查，患者表現(xiàn)為紅細胞體積較?。?］。與2014年美國母胎醫(yī)學會指南相同，2018版指南也推薦對于疑似貧血的胎兒使用胎兒大腦中動脈血流超聲多普勒檢測大腦中動脈血流峰速（MCA-PSV）確認胎兒貧血，妊娠16周后MCA-PSV與胎兒血紅蛋白顯著相關，尤其在胎兒極度貧血時［17］。對于各種原因的胎兒貧血，MCAPSV超過中位數(shù)的1.5倍對預測胎兒貧血的靈敏度達100%［18］。當懷疑貧血時，應通過臍血檢測來確認，以便迅速開始治療（宮內(nèi)輸血）。通過羊水或臍血基因檢測可對地中海貧血的基因型確診，并告知父母遺傳性地中海貧血預后不良、25%的再發(fā)風險、未來妊娠需要侵入性產(chǎn)前診斷［19］。

嚴重貧血導致的心力衰竭是貧血胎兒死亡的主要原因，胎兒心力衰竭最常見的表現(xiàn)是房室增大，心力衰竭后心胸比也會增大，正常情況下，心胸比應＜0.5［18］。

1.4 胎兒感染相關因素 宮內(nèi)感染是胎兒水腫的常見原因（4%～15%），感染引起貧血、缺氧、內(nèi)皮細胞損傷，從而導致毛細血管滲透性增加或心肌炎，導致水腫的宮內(nèi)感染以B19病毒感染繼發(fā)性貧血最為常見［20］。胎兒弓形體病和梅毒、巨細胞病毒、水痘一帶狀皰疹病毒感染也可表現(xiàn)為胎兒水腫，少數(shù)研究報道了柯薩奇病毒、單皰病毒2型和腺病毒也能夠導致胎兒水腫［21］，常伴發(fā)如肝大、脾大或腹腔積液（見表1）。B19病毒感染的主要超聲特征是胎兒腹腔積液，有時會出現(xiàn)心肌收縮不良，嚴重時可導致胎兒死亡。2014年美國母胎醫(yī)學會推薦對于B19病毒感染引起的繼發(fā)性貧血NIFH胎兒進行宮內(nèi)輸血，可以顯著改善預后［22］，但是感染時胎兒常已出現(xiàn)腹腔積液，確診B19病毒感染需要羊水或胎兒血清檢測。英國一項包含476項的研究表明，在所有宮內(nèi)感染的病原體中，巨細胞病毒感染是胎兒超聲異常的最常見原因，巨細胞病毒會從感染后胎兒的尿液中排出，因此羊水中檢測病毒是準確有效的診斷方法［22］。以往研究建議在妊娠21周后、母體感染6周后進行羊水檢測，PCR是首選的檢測方法，目前最先進的方法是實時定量 PCR［23］。

實驗室檢查分為血清學檢測和病原體檢測兩類。血清學檢測包括IgM、IgG和IgG親和力檢測，可提示是原發(fā)感染還是繼發(fā)感染。IgM比IgG對于近期感染更有意義，但是IgM在部分患兒中能夠持續(xù)存在數(shù)月甚至數(shù)年，因此確定是原發(fā)感染還是繼發(fā)感染尚需參考IgG親合力的檢測結果。妊娠早期血清學檢測有一定作用，能夠用來確定免疫狀態(tài)，為血清學轉換提供證據(jù)。對于超聲異常、母親HIV陽性或有特殊臨床表現(xiàn)的孕婦可以進行針對性的感染性疾病檢查，如梅毒、埃博拉病毒。

表1 感染因素導致的胎兒水腫的超聲異常特點Table1 Ultrasonic abnormalities of fetal hydrops due to infective factors

1.5 其他引起胎兒水腫的病因 2018版指南詳細介紹了目前越來越受到重視的代謝病導致的胎兒水腫。代謝病是特發(fā)性NIFH的原因之一，診斷或排除代謝病對于NIFH十分重要，因為這些單基因病有25%的復發(fā)風險［24］。溶酶體貯積癥是NIFH中最常見的一類代謝病，以往研究NIFH胎兒中的溶酶體貯積癥的檢出率差異較大，為1.5%～15.2%［25-26］，其中常見的疾病包括黏多糖?、餍?、戈謝病、小兒半乳糖血癥、2型戈謝病和嬰兒游離唾液酸貯積癥。戈謝病是由葡萄糖腦苷酯酶缺乏引起的隱性遺傳性疾病，是溶酶體貯積癥中常見的代謝?。?7］，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為3型，其中由GBA1突變引起的致死型GD2型與胎兒水腫相關，常表現(xiàn)為胎兒水腫、關節(jié)彎曲、魚鱗病，多數(shù)胎死宮內(nèi)或出生后短期內(nèi)死亡。半乳糖唾液酸沉積病為一種罕見的溶酶體貯積?。?8］，研究顯示PPCA基因突變導致的半乳糖唾液酸沉積病在胎兒期可表現(xiàn)為胎兒胸、腹腔積液或水腫［29］。糖原貯積癥Ⅳ型是GBE1突變所致糖原分支酶活性缺陷引起的類似支鏈淀粉多聚糖蓄積的常染色體隱性遺傳?。?0］，發(fā)病年齡從胎兒到成年人不等，可引起妊娠中期胎兒水腫發(fā)展及運動功能障礙。GBE1突變所致的糖原貯積癥Ⅳ型與NIFH相關，表現(xiàn)為運動功能障礙、關節(jié)彎曲、羊水過多，其他還有10余種其他先天代謝障礙可能會導致NIFH，如Niemann-Pick A型、Niemann-Pick C型、MPS Ⅰ型、MPS ⅣA型、黏脂?、蛐汀⒍嘀亓蛩狨ッ溉狈ΠY、Farber病、Wolman病、Ⅰ細胞病、轉氨酶缺乏癥、皮爾遜綜合征（線粒體疾?。┖拖忍煨蕴腔膊。?1］。對于有代謝病家族史及復發(fā)原因不明的胎兒水腫，可以在培養(yǎng)的羊水細胞上通過檢測特定的酶，或在羊水上清液中檢測特定代謝物來進行診斷。特異性酶分析包括檢測羊水細胞的乙酰肉桂酰胺-6-硫酸酯酶、β-葡糖醛酸酶、β-乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-神經(jīng)氨酸苷酶、鞘磷脂酶，或特異性代謝產(chǎn)物上的溶酶體存儲障礙（總己糖胺酸酶、倍糖葡聚糖酶、α-甘露糖苷酶、殼三聚體酶）［25，32］。

另外，一些先天性胸腔內(nèi)結構異常，如原發(fā)性乳糜胸、肺囊腺瘤、肺隔離癥、膈疝、縱隔腫瘤等影響胎兒靜脈血液回流的因素也會導致胎兒水腫，其他少見的原因還包括胎兒淋巴瘤、血管瘤、畸胎瘤、神經(jīng)母細胞瘤等。

2 NIFH的診斷

關于NIFH的診斷，2018版指南提出了病因研究步驟：第一步為緊急，（1）胎兒影像：三級醫(yī)療中心的詳細產(chǎn)科形態(tài)學超聲和胎兒動靜脈循環(huán)系統(tǒng)的評價，包括多普勒（大腦中動脈、靜脈、動脈）、胎兒超聲心動圖。（2）母血：全血計數(shù)、Kleihauer-Betke試驗（母血中找胎兒紅細胞實驗）、ABO血型和抗原狀態(tài)、間接Coombs試驗（抗體篩查）、梅毒實驗室檢查、準確的滴定度（細小病毒、弓形蟲、巨細胞病毒、風疹）、肝酶、尿酸、凝血功能（可疑鏡像綜合征）、抗SSA、SSB抗體（胎兒心動過緩），取決于種族的檢測：血紅蛋白電泳、G6PD缺陷篩查。

第二步為介入/轉診/治療，（1）羊水：無需培養(yǎng)的羊水細胞熒光標記的原位雜交技術（FISH）或熒光定量聚合酶鏈式反應（QF-PCR）檢測，隨后進行核型及微陣列分析、巨細胞病毒PCR診斷、B19病毒/弓形蟲PCR檢測（選擇病例）、選擇性巨細胞病毒和細菌培養(yǎng)、告知實驗室保留羊水細胞和上清液以備將來研究使用。如果懷疑α-地中海貧血，應提取羊水DNA、胎肺成熟度檢測（取決于妊娠年齡）。（2）胎血取樣（母胎醫(yī)學專家）：全血計數(shù)、白細胞分類計數(shù)、血小板計數(shù)、直接Coombs試驗、血型、染色體核型（標準）和基因微陣列分析，TORCH/病毒血清學檢查，蛋白/氨基酸/肝功能檢測（并非所有胎兒），血紅蛋白電泳（取決于種族）。（3）體腔引流（在羊膜腔穿刺同時可以完成）：引流液淋巴細胞計數(shù)、蛋白/氨基酸、肌酐/電離圖（腹腔積液）、PCR檢測CMV和病毒以及細菌培養(yǎng)。

第三步為分娩后〔和新生兒科醫(yī)師一同咨詢（依據(jù)妊娠年齡）〕：所有水腫胎兒進行胎盤檢查，如果新生兒存活要進行詳細的體格檢查、顱腦超聲、腹部超聲、心臟監(jiān)測、超聲心動圖、全血計數(shù)、肝功能、肌酐、清蛋白、蛋白質(zhì)檢測、TORCH、病毒培養(yǎng)，依據(jù)分娩前檢查結果進行特定的檢測；如果新生兒/胎兒死亡要進行臨床影像學檢查、胎兒細胞培養(yǎng)（皮膚、其他）、冷凍胎兒組織和羊水上清液、儲存胎兒DNA、骨骼檢查、胎盤病理檢查、尸檢。

3 NIFH的治療及預后

水腫胎兒通常處于不穩(wěn)定狀態(tài)，即使很短時間的延誤也可能影響預后。因此，2018版指南特別強調(diào)了緊急轉診的重要性。胎兒水腫作為一種緊急情況，應緊急轉診到三級醫(yī)療中心，由母胎醫(yī)學專家和醫(yī)學遺傳學家進行快速評估，尤其是在妊娠16～18周后。包括臍靜脈和大腦中動脈多普勒研究在內(nèi)的超聲檢查均可以用于胎兒水腫的診斷及評估，如宮內(nèi)輸血、胎兒心臟復律或引流管放置，必要時盡快轉診，而無須等待全面的檢測結果。

胎兒水腫的治療方法取決于孕周、病因和嚴重程度。包括：（1）宮內(nèi)輸血治療，準備O型Rh陰性、CMV-DNA陰性血進行交叉配血后輸血。（2）胸腔積液、腹腔積液、胸腔囊性病變多次穿刺或分流，抽取胎兒胸、腹腔積液可作為胎兒水腫診斷和治療措施；進行淋巴細胞計數(shù)、生化、蛋白質(zhì)/清蛋白測定，組織學、病毒和細菌培養(yǎng)等檢測。需要注意的是水腫胎兒進行內(nèi)腔穿刺術后，胎兒丟失率（胎兒丟失率包括穿刺后宮縮引起流產(chǎn)的胎兒以及穿刺后發(fā)生死胎的胎兒）較高，約為11.32%［33］。（3）與心臟科醫(yī)師密切合作，采用抗心律失常藥物靜脈給藥或母體治療胎兒心律失常。（4）對于嚴重和早期雙胎輸血綜合征（Ⅳ期）伴水腫胎兒進行激光手術，在可能的情況下進行開放性胎兒手術，或對伴有NIFH的主要結構異常胎兒進行激光或射頻消融治療。產(chǎn)前體腔減壓（胸腔積液、嚴重腹腔積液、嚴重羊水過多）可促進新生兒管理，減少產(chǎn)婦并發(fā)癥。

2018版指南中NIFH的治療：（1）針對貧血的宮內(nèi)輸血，如母體先天性血紅蛋白疾病、胎母輸血、胎兒溶血（G6PD）、胎兒繼發(fā)于細小病毒感染的貧血；（2）多次穿刺或介入引流，如胸腔積液引流、腹腔積液引流、胸部囊性病變、先天性囊性腺瘤樣畸形、隔離肺、肺淋巴管擴張癥；（3）抗心律失常藥物的靜脈給藥或母體治療，如胎兒心動過速、房室傳導阻滯（抗SSA/SSB抗體陽性）；（4）胎兒手術、開放性胎兒外科手術或激光血管凝結/射頻消融，如先天性囊性腺瘤樣畸形、隔離肺、骶尾部畸胎瘤、雙胎輸血綜合征（Ⅳ期）；（5）其他，抗甲狀腺藥物（胎兒甲狀腺功能亢進）。

除外染色體異常胎兒，NIFH胎兒的存活率為31%～48%，其中很大部分病因是致命的，對治療反應很差，如果不進行治療，預后通常很差，B19病毒感染導致的水腫偶有自發(fā)消退的情況［34］。

ISKAROS等［35］研究顯示，妊娠24周前診斷為水腫的新生兒生存率＜5%，妊娠24周后診斷水腫的新生兒生存率為20%。在一項關于23例NIFH的研究中，5例胎兒在除外了結構及染色體異常后，在妊娠22～32周接受了宮內(nèi)治療（4例羊水分流，1例宮內(nèi)輸血），水腫均有明顯好轉，妊娠持續(xù)至少35周，5名新生兒全部順利出院［36］。

SCHREY等［37］對11例并發(fā)胎兒水腫的先天性肺囊腺瘤伴縱隔移位胎兒（大囊泡型）進行了宮內(nèi)干預，放置了胎兒胸腔羊膜腔引流管，除有1例在放置引流管術后宮內(nèi)死亡外，其余10例均待至足月。說明對于結構正常、核型正常的NIFH胎兒，宮內(nèi)干預有很好的療效。

最近兩項研究探討了分娩時水腫的新生兒預后。一項大型國家數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，先天性代謝病新生兒病死率最高（57.7%），先天性乳糜胸新生兒病死率最低（5.9%），分娩孕周小、5 min Apgar評分較低、在分娩后24 h內(nèi)需要生命支持（高氧需要和高頻通氣）是與死亡相關的危險因素［38］。HUANG等［39］進行一項包含28例NIFH的研究顯示，總體存活率為50%，淋巴管畸形嬰兒的存活率為83%，妊娠＜34周和血清清蛋白水平低是影響生存的兩個不良預后因素。這些結果表明，NIFH的預后由于病因的不同有顯著差異。為了更好地預測預后，有必要確定病因，提供產(chǎn)前治療，并在三級醫(yī)院分娩以改善分娩后結局。

4 小結

當妊娠期間出現(xiàn)已知的胎兒水腫時，應仔細監(jiān)測母親鏡像綜合征的發(fā)生。鏡像綜合征又稱Ballantyne's綜合征［5］，指由胎兒水腫引起的母親水腫，病因不清，病理生理改變同子癇前期，因孕婦預后較差，當鏡像綜合征出現(xiàn)時應考慮是否繼續(xù)妊娠。

2018版指南認為，不同病因的NIFH預后存在顯著差異，產(chǎn)前遺傳學檢查和母胎醫(yī)學提供了潛在病因診斷的新方法。迅速轉診至母胎醫(yī)學中心對胎兒進行評價和治療可以顯著改善妊娠結局。病因診斷可以更好地判斷預后，提供適宜治療，預測再發(fā)風險，做好再次妊娠的管理計劃。

2018版指南增加了許多新的內(nèi)容，如及時轉診可顯著改善部分NIFH胎兒的預后。微陣列比較基因組雜交技術及二代測序技術有助于病因的查明，以及對代謝病相關的NIFH進行了詳細的匯總，提高了醫(yī)生對代謝病的認識。新內(nèi)容對臨床有重要的指導意義。對于NIFH診治仍有許多方面需要醫(yī)生及科研人員的努力，產(chǎn)前診斷機構須增加NIFH的檢測項目，規(guī)范NIFH的診治流程，以提高病因診斷率，改善預后。對病因不明NIFH進行二代測序及代謝病檢測，進一步明確胎兒水腫所涉及的片段及基因。我國南方的原發(fā)性血紅蛋白病高發(fā)，如遺傳性地中海貧血。對于高發(fā)地區(qū)要加強宣傳，加強篩查，減少巴氏水腫胎兒綜合征的發(fā)生及重型遺傳性地中海貧血胎兒的出生。

作者貢獻：侯磊進行資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；王欣進行研究設計、評估、指導及質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。