唐 苗，盧 倩，劉 衡,3，何 苗,3，郭 強(qiáng)，趙 昱,3，張成桂,3

(大理大學(xué) 1. 云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、2. 藥用特種昆蟲開發(fā)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心、3. 中國(guó)西南藥用昆蟲及蛛形類資源開發(fā)利用2011協(xié)同創(chuàng)新中心，云南 大理 671000；4. 云南省第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650032)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種主要累及直腸、結(jié)腸黏膜和黏膜下層的慢性非特異性炎性腸病，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等。UC的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多基因參與、多因素相互作用的復(fù)雜生物學(xué)過程[1]。近年來，通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，越來越多關(guān)于UC的致病機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，其中影響UC的信號(hào)通路主要有JAK/STAT、TGF-β/Smad、PI3K/Akt、Wnt、MAPKs、Notch、NF-κB等。這些細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中相關(guān)元件有可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。因此，本文參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就UC相關(guān)的信號(hào)通路進(jìn)行綜述，以期提高科研工作者對(duì)UC發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并為UC治療及抗UC新藥研發(fā)提供思路。

1 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.1JAK/STAT信號(hào)通路的組成和調(diào)控酪氨酸激酶(Janus kinase, JAK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducers and activators of transcription, STAT)信號(hào)通路(即JAK/STAT信號(hào)通路)，主要由酪氨酸相關(guān)受體、JAK/ STAT、酪氨酸激酶偶聯(lián)酪氨酸相關(guān)受體的胞內(nèi)段3部分組成，其是眾多細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同途徑，在免疫防御、細(xì)胞的分化、增殖、凋亡以及腫瘤的發(fā)生等生理、病理反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

JAK激酶家族包括4種非受體酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于各種組織及細(xì)胞中，而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)中。研究表明[2]，細(xì)胞因子與JAK之間并不存在一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，即一種細(xì)胞因子可以激活多種胞內(nèi)JAK，或多種細(xì)胞因子同時(shí)激活相同JAK發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。STATs是一種DNA結(jié)合蛋白家族，它們是JAK的底物，可與酪氨酸磷酸化信號(hào)通路偶聯(lián)，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)。目前，哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)的STAT家族有STAT1-4、STAT5a、STAT5b、STAT6，分布于不同類型的組織和細(xì)胞中。STAT家族成員不僅具有如氨基端結(jié)構(gòu)域(NH2)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)、SH2結(jié)構(gòu)域(Src homology 2 domain)等保守的功能結(jié)構(gòu)域，還有決定STAT因子特異性的不同的C-末端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域(TAD)，這些結(jié)構(gòu)使STATs可以和各種不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)。JAK/STAT信號(hào)通路包括正性、負(fù)性兩種調(diào)控，正調(diào)控除酪氨酸激酶激活STAT蛋白外，還有絲氨酸磷酸化及與其他轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞蛋白相互作用的蛋白質(zhì)；負(fù)調(diào)節(jié)所涉及的調(diào)節(jié)因子較多，除細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling, SOCS)、活化STATs蛋白抑制因子(protein inhibitor of activated STAT, PIAS)、蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases, PTPs)這3個(gè)主因子外，還有STAT1/3/5 C-端缺失突變體、酪氨酸磷酸化抑制劑AG-490、環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)等負(fù)性調(diào)節(jié)因子的相關(guān)報(bào)道[3]。

1.2JAK/STAT信號(hào)通路與UC趙海梅等[4]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黃芪多糖治療后的結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸黏膜JAK2和STAT6蛋白磷酸化表達(dá)明顯下降，而SOCS1和SOCS3的表達(dá)明顯升高，推測(cè)黃芪多糖治療UC可能是通過抑制JAK/STAT信號(hào)活化實(shí)現(xiàn)的。牛宏垚等[5]發(fā)現(xiàn)，UC患者黏膜中STAT3表達(dá)增加，活化增強(qiáng)，且表達(dá)和活化均隨內(nèi)鏡下病變加重逐漸增強(qiáng)，STAT3蛋白可能通過IL-6/JAK/STAT3途徑參與UC的發(fā)病過程。趙青春等[6]研究發(fā)現(xiàn)，清腸化濕方能抑制LPS與TNF-α誘導(dǎo)的HT-29細(xì)胞 JAK2、STAT3的活化，清腸化濕方通過降低IL-6表達(dá)，抑制 JAK2、STAT3活化，阻斷結(jié)腸炎癥的發(fā)展和持續(xù)?？梢奐AK/STAT信號(hào)通路在UC的炎癥失調(diào)過程中發(fā)揮重要作用，JAK抑制劑可作為治療UC的新策略。

2 TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1TGF-β/Smad信號(hào)通路的組成和調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β, TGF-β)是一類多功能的多肽類生長(zhǎng)因子，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，組織、器官、胚胎的發(fā)育以及各類損傷的修復(fù)。TGF-β1作為其中最主要的一種多功能抑制性細(xì)胞因子，可通過抑制蛋白水解酶的活化、阻滯腸上皮細(xì)胞增生，并可通過促進(jìn)上皮細(xì)胞重建修復(fù)，下調(diào)炎癥反應(yīng)、維持腸道微環(huán)境。Smad蛋白是細(xì)胞內(nèi)的TGF-β受體激酶的底物[7]，根據(jù)其功能可分為3類：受體調(diào)控Smad(R-Smad)、介質(zhì)共用Smad(Co-Smad)以及抑制性Smad(I-Smad)。TGF-β1可通過活化配體依賴的跨膜絲氨酸蘇氨酸激酶異二聚體復(fù)合物(TβRⅠ和TβRⅡ)，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)。TGF-β1與異聚體復(fù)合物結(jié)合，引起TβRⅡ自身磷酸化后，使TβRⅠ磷酸化并活化，活化的TβRⅠ可使Smad2和Smad3磷酸化，磷酸化的Smad2/Smad3與Smad4結(jié)合形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)錄入核內(nèi)，然后與其它的轉(zhuǎn)錄因子如p300/CBP、輔激動(dòng)劑和輔阻滯劑共同調(diào)節(jié)目的基因轉(zhuǎn)錄，抑制促炎癥細(xì)胞因子分泌，下調(diào)炎癥反應(yīng)。

2.2TGF-β/Smad信號(hào)通路與UC作為介導(dǎo)TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)過程中的一種胞內(nèi)受體，Smad3在TGF-β1介導(dǎo)的T細(xì)胞活化和黏膜免疫調(diào)節(jié)方面有著重要的作用。Smad3基因敲除的小鼠常由于黏膜免疫功能天然缺陷，在出生后1～6個(gè)月內(nèi)死亡，同時(shí)胃和腸道可見大量T細(xì)胞浸潤(rùn)以及廣泛的膿腫形成，表明Smad3功能的破壞，可減弱T細(xì)胞對(duì)TGF-β1介導(dǎo)的生物學(xué)功能的反應(yīng)。TGF-β1作為一種多功能的免疫調(diào)節(jié)因子[8]，具有黏膜免疫作用，能促進(jìn)UC結(jié)腸黏膜修復(fù)，亦被證實(shí)有抑制腸道巨噬細(xì)胞活化的作用，而活化的巨噬細(xì)胞可生成iNOS、TNF-α、IL-1β、清道夫受體、基質(zhì)金屬蛋白酶等，促進(jìn)炎癥發(fā)生、降解細(xì)胞外基質(zhì)和誘導(dǎo)結(jié)腸組織損傷。

3 PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

3.1PI3K/Akt信號(hào)通路的組成和調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的一種脂類第二信使，其在代謝、炎癥、腫瘤等疾病發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。根據(jù)PI3K底物和結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為三型，其中以一個(gè)催化亞單位p110和一個(gè)調(diào)節(jié)亞單位p85組成的Ⅰ型PI3K研究最為廣泛。根據(jù)p110所結(jié)合的亞基的不同，Ⅰ型PI3K又可分為通過酪氨酸激酶連接受體傳遞信號(hào)，引起p110亞基的膜轉(zhuǎn)位和活化的ⅠA型PI3K，以及通過G蛋白連接受體傳遞信號(hào)，引起p110活化的ⅠB型PI3K。與Ⅰ型PI3K相比，Ⅱ型PI3K的最大特點(diǎn)是沒有調(diào)節(jié)亞基。Ⅲ型PI3K的特點(diǎn)則是除了第二信使功能外，其還在細(xì)胞自噬、新合成分泌型蛋白的分選及膜泡轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用。Akt是由原癌基因c-akt 編碼的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為PI3K的直接靶蛋白?，F(xiàn)已知Akt家族成員有Akt1 /PKBα、Akt2 /PKBβ和Akt3 /PKBγ，其中Akt3主要在腦組織和睪丸中高表達(dá)，Akt1和Akt2則在人體各組織中均有廣泛表達(dá)。Akt1～3受不同的基因編碼調(diào)節(jié)，但任何一種Akt的完全活化都需要Ser473位點(diǎn)和Thr308位點(diǎn)同時(shí)磷酸化，而活化的Akt可激活信號(hào)通路中的下游因子，發(fā)揮生物調(diào)控作用。PI3K-Akt信號(hào)通路的激活過程較復(fù)雜，PI3K既可以通過與Ras和p110直接結(jié)合而激活，又可以通過與連接蛋白或有磷酸化酪氨酸殘基的生長(zhǎng)因子受體相互作用，改變二聚體構(gòu)象而激活。PI3K再通過第二信使PIP3與Akt的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，引起Akt的構(gòu)象改變，使Ser473和Thr308的磷酸化位點(diǎn)暴露，并磷酸化激活或抑制下游信號(hào)分子，從而對(duì)細(xì)胞的分化、增殖、凋亡等過程進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.2PI3K/Akt信號(hào)通路與UC方培植等[9]通過1，2-二甲肼(1,2-dimethylhydrazine, DMH)/葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium salt, DSS)復(fù)合法，制備潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變(UCAC)模型鼠，應(yīng)用Real-time PCR及Western blot技術(shù)檢測(cè)模型鼠結(jié)腸黏膜中p110、p85、p-Akt、mTOR基因及其蛋白表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)，與正常鼠比較，模型鼠結(jié)腸黏膜p110、p85基因表達(dá)上調(diào)，p110、p85、mTOR蛋白表達(dá)亦呈上升趨勢(shì)，證明PI3K/Akt- mTOR信號(hào)通路的過度活化在UCAC中起重要作用。趙海梅等[10]通過對(duì)TNBS /乙醇法復(fù)制急性UC大鼠模型發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，模型組大鼠結(jié)腸黏膜p-Akt、PI3K表達(dá)升高，經(jīng)黃芪多糖灌胃后，大鼠結(jié)腸黏膜中p-Akt和PI3K蛋白的表達(dá)明顯低于模型組，證明黃芪多糖可能通過抑制 PI3K/Akt 信號(hào)通路發(fā)揮治療作用。張濤等[11]研究表明，健脾清熱活血方能通過下調(diào)UCAC模型鼠p85、p-Akt基因，以及p85、CDK1蛋白的表達(dá)，緩解腸道炎癥，修復(fù)腸道黏膜，治療UCAC。

4 Wnt/β-catenin-TCF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

4.1Wnt/β-catenin-TCF信號(hào)通路的組成和調(diào)控Wnt信號(hào)通路主要由細(xì)胞外因子Wnt蛋白、跨膜受體Frizzled( Fz)、轉(zhuǎn)導(dǎo)子β-catenin、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF及其它輔助受體和蛋白組成[12]。該信號(hào)通路高度保守，任何成分的改變均可導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，從而引發(fā)炎癥和細(xì)胞惡變。當(dāng)細(xì)胞接到Wnt信號(hào)刺激時(shí)，Wnt蛋白會(huì)與Fz受體相結(jié)合并使其活化，活化的Fz受體便開始特定G蛋白的募集，并在輔助受體 LRP5/6的協(xié)助下，阻止GSK-3對(duì)β-catenin的磷酸化(β-catenin磷酸化后會(huì)經(jīng)泛素-蛋白酶途徑被降解)。β-catenin是一種多功能胞質(zhì)蛋白，在Wnt信號(hào)通路中起到最關(guān)鍵的樞紐作用，其氨基端具有GSK-3磷酸化位點(diǎn)，羧基端有對(duì)應(yīng)靶基因的活化、轉(zhuǎn)錄功能，中間區(qū)域還有APC蛋白及TCF的結(jié)合位點(diǎn)，但其本身不直接與DNA結(jié)合，需在進(jìn)入細(xì)胞核后，借助DNA結(jié)合蛋白TCF- 4在核內(nèi)共同調(diào)控下游靶基因c-myc和cy-clinD1的轉(zhuǎn)錄，完成Wnt信號(hào)通路的最終調(diào)控。

4.2Wnt信號(hào)通路與UC沈駿等[13]研究發(fā)現(xiàn)，UC患者血漿Wnt9b水平明顯高于正常人，但Wnt9b水平與內(nèi)鏡下疾病活動(dòng)情況無相關(guān)性，而克羅恩病(Crohn disease, CD)患者血漿Wnt9b與正常人無差異，故血漿Wnt9b水平對(duì)UC和CD的鑒別診斷有一定意義。其原因可能包括Wnt9b可以激活自身Wnt信號(hào)途徑和T細(xì)胞核因子相關(guān)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，故Wnt信號(hào)途徑對(duì)于UC控制作用是多種途徑協(xié)同作用的結(jié)果。李素云等[14]在香連片抑制DMH/DSS誘導(dǎo)的UCAC模型鼠癌變機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，DKK-1[一種可與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density lipoprotein receptor-related protein, LRP)和穿膜蛋白Kremen結(jié)合的分泌蛋白]可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，減少細(xì)胞膜上的LRP，進(jìn)而阻斷Wnt信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)傳遞。SABC免疫組化法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)香連片治療的小鼠腸組織β-catenin、PCNA蛋白表達(dá)明顯低于模型組，同時(shí)Real-time PCR檢測(cè)顯示，香連片組小鼠DKK-1基因表達(dá)上調(diào)，故推測(cè)香連片抗小鼠潰瘍性結(jié)腸炎癌變的作用機(jī)制可能與其上調(diào)DKK-1的表達(dá)，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)。

5 MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

5.1MAPKs信號(hào)通路的組成和調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是一類存在于真核細(xì)胞中高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模塊，是連接細(xì)胞內(nèi)外反應(yīng)的重要成員，可介導(dǎo)胞外信號(hào)刺激傳入胞內(nèi)，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)、分化、遷移、炎癥等細(xì)胞過程。在哺乳動(dòng)物中，MAPKs家族主要分為3類：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38 MAPK激酶。多種胞外刺激因素可激活MAPK通路，包括炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞應(yīng)激等。MAPK信號(hào)通路通過ERK、JNK和p38三條級(jí)聯(lián)反應(yīng)途徑，活化轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和c-fos，并促使其轉(zhuǎn)入細(xì)胞核形成異二聚體的轉(zhuǎn)錄激活因子AP-1，調(diào)控IL-1、TNF-α、IL-6 等炎性因子的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腸道黏膜炎癥的發(fā)生。

5.2MAPKs信號(hào)通路與UC何雙艷[15]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過抑制p38 MAPK信號(hào)通路，減少TNF-α等促炎因子的釋放，減輕小鼠腸黏膜炎癥損傷，發(fā)揮治療作用。李姿慧等[16]研究發(fā)現(xiàn)，ERK、p38 MAPK信號(hào)通路參與了參苓白術(shù)散對(duì)脾虛濕困型UC大鼠結(jié)腸組織AQP3、AQP4蛋白及mRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)作用，參苓白術(shù)散通過抑制ERK、p38 MAPK信號(hào)通路激活，可明顯改善大鼠結(jié)腸組織損傷。趙芯梅[17]通過整合基因組學(xué)和蛋白組學(xué)發(fā)現(xiàn)，由磷酸化p38、Galectin-3和MAWBP組成的一個(gè)可用于評(píng)估UC炎癥程度的復(fù)合標(biāo)志物。MAWBP及其結(jié)合蛋白MAWD可激活ERK通路、活化癌基因TPX2，在UC中有抑制炎癥的作用。深入研究UC中MAPK信號(hào)及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以為減輕腸道炎癥，延緩病程，尋找抗UC的抑制劑提供依據(jù)。

6 Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

6.1Notch信號(hào)通路的組成和調(diào)控Notch信號(hào)通路被認(rèn)為是上皮層再生過程中的決定性因素，它不僅能調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞增殖、分化，還能維護(hù)腸道上皮細(xì)胞和保持腸上皮細(xì)胞的抗菌活性，有助于腸黏膜修復(fù)與再生，并維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。Notch信號(hào)可以影響T淋巴細(xì)胞的活性和分化，而T淋巴細(xì)胞分化過程中炎癥因子的表達(dá)失衡可能是UC主要發(fā)病機(jī)制之一。Notch信號(hào)通路主要由Notch受體、Notch配體和DNA結(jié)合蛋白3部分組成，已知的Notch受體共有4種類型(Notch1-4)[18]，其中Notch-1分布最廣，且主要分布于腸道中，有助于控制T細(xì)胞生長(zhǎng)。已知的Notch配體共有5種，均可以在TNF-α和γ-分泌酶的作用下，輔助Notch受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，最終Notch受體與轉(zhuǎn)錄抑制因子RBP-J結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因Hesl(促使腸上皮細(xì)胞向吸收細(xì)胞系分化)和Hathl(促使腸上皮細(xì)胞向分泌細(xì)胞系分化)的表達(dá)，控制細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。

6.2Notch信號(hào)通路與UC閆曙光等[19]表明，經(jīng)TNBS/乙醇灌腸誘導(dǎo)的UC大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞中，Notch-1、Hesl-1 mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，Math-1mRNA表達(dá)明顯下調(diào)。經(jīng)烏梅丸灌胃后，UC大鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞Notch-1、Hesl-1 mRNA表達(dá)明顯下調(diào)，Math-1mRNA表達(dá)上調(diào)，提示烏梅丸可以通過調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路，調(diào)控結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖、分化，發(fā)揮對(duì)UC的治療作用。張晶晶[20]方青黛顆粒和美沙拉嗪能明顯下調(diào)UC大鼠結(jié)腸組織中Hes-1的表達(dá)，上調(diào)Math-1的水平，證明復(fù)方青黛顆粒改善UC大鼠腸道病理變化可能與調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路，下游靶基因Hes-1和Math-1有關(guān)。

7 NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

7.1NF-κB信號(hào)通路的組成和調(diào)控NF-κB是由Rel/NF-κB家族的多肽成員構(gòu)成的一組轉(zhuǎn)錄因子，其廣泛存在于各類組織細(xì)胞中，在不同類型或不同生存狀態(tài)的組織細(xì)胞中，僅在活性方面存在差異。哺乳動(dòng)物Rel/NF-κB家族包括NF-κB1、NF-κB2、Rel(亦稱c-Rel)、RelA和RelB五個(gè)成員，它們都擁有一個(gè)約300個(gè)氨基酸組成的高度保守的Rel同源區(qū)(稱為RHR)，主要負(fù)責(zé)NF-κB與DNA結(jié)合形成二聚體和行使核定位序列功能。能激活NF-κB的主要刺激因子包括生長(zhǎng)因子、炎性細(xì)胞因子、免疫受體、神經(jīng)毒素、細(xì)菌、病毒及其產(chǎn)物和某些理化因素等。正常狀態(tài)下，NF-κB通常與其抑制蛋白IκB相結(jié)合[21]，以非活性形式貯存在細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)在有效刺激發(fā)生時(shí)，NF-κB激活信號(hào)可激活I(lǐng)κB激酶(IKK)，IKK可誘導(dǎo)IκB發(fā)生磷酸化并降解釋放，從而去除IκB對(duì)NF-κB的抑制作用，使NF-κB活化，并促進(jìn)下游基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，在機(jī)體免疫、組織炎癥、細(xì)胞的生存、增殖、分化、凋亡等方面發(fā)揮調(diào)控作用。

7.2NF-κB信號(hào)通路與UC戴高中等[22]研究表明，白頭翁湯加減灌腸和柳氮磺胺吡啶(SASP)保留灌腸均能有效緩解急性期左半結(jié)腸型UC患者的癥狀，RT-PCR結(jié)果顯示，兩組患者腸黏膜細(xì)胞NF-κB mRNA表達(dá)均較用藥前明顯下降，證明該藥可能通過下調(diào)NF-κB mRNA表達(dá)并抑制促炎因子的釋放，發(fā)揮治療作用。趙增強(qiáng)[23]研究表明，UC大鼠結(jié)腸組織中NF-κB p65、IκB-α、TLR4 mRNA及蛋白表達(dá)水平均明顯升高，半夏瀉心湯可下調(diào)腸組織NF-κB信號(hào)通路中NF-κB p65、IκB-α、TLR4 mRNA及蛋白表達(dá)，發(fā)揮對(duì)UC的治療作用。

Fig 1 Ulcerative colitis-related signaling pathways

8 展望

UC病程長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)、難治愈，目前應(yīng)用于臨床的一線藥物主要為5-氨基水楊酸類(美沙拉嗪、柳氮磺吡啶等)和糖皮質(zhì)激素類藥物(醋酸潑尼松、醋酸地塞米松)等，但研究表明[24]，上述藥物主要通過抑制NF-κB和TGF-β兩條信號(hào)通路發(fā)揮抗UC作用，且上述藥物均存在停藥后易復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期使用毒副作用大的問題。近年來，逐漸興起的抗巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)單抗和抗TNF-α單抗等單克隆抗體類藥物雖療效較好，但存在僅作用于NF-κB信號(hào)通路的局限性、費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)。因此，尋找多信號(hào)通路、多靶點(diǎn)聯(lián)合治療方式是未來治療UC的必然趨勢(shì)。

中醫(yī)藥是我國(guó)傳統(tǒng)文化的瑰寶之一，中醫(yī)藥治療UC過程中涉及JAK/STAT、TGF-β/Smad、PI3K-Akt-mTOR、Wnt/β-catenin-TCF、MAPKs、Notch、NF-κB等多條信號(hào)通路，且各信號(hào)通路間存在相互作用，其在UC病理機(jī)制中的相互關(guān)系見Fig 1。按照中藥特性將其組合成治療UC的復(fù)方中藥，可通過調(diào)控多條信號(hào)通路發(fā)揮療效，并展現(xiàn)出多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)綜合平衡調(diào)節(jié)的特點(diǎn)[25]。由此可見，在UC的預(yù)防和綜合治療中，傳統(tǒng)中醫(yī)藥較西醫(yī)藥有療效明顯、復(fù)發(fā)率低、毒副作用小的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。另有報(bào)道，腸道菌群的失衡影響UC病變程度，多數(shù)西藥在治療過程中還會(huì)影響結(jié)腸內(nèi)菌群紊亂，加重病情。若利用中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療，不但增強(qiáng)療效，其中的中藥物質(zhì)能增強(qiáng)腸道益生菌活性，抑制致病菌繁殖，加快腸黏膜屏障修復(fù)。因此，從信號(hào)通路深入研究中藥治療UC的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)信號(hào)通路中關(guān)鍵環(huán)節(jié)、關(guān)鍵因子的特異性阻滯劑，可為抗UC新藥的研發(fā)提供新思路。