唐勇 葉記超 胡旭民 沈慧勇

（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院骨科，廣州 510120）

腰椎融合術(shù)是腰椎退行性疾病手術(shù)中重要的一環(huán)，確切的腰椎融合可以避免腰椎不穩(wěn)和腰痛，減少內(nèi)固定失敗幾率，保證遠期療效。椎間植入物分為生物型（同體骨，同種異體骨，可吸收骨修復材料等）和非生物型（聚醚醚酮、碳纖維和金屬等），生物型具有誘導成骨、促進融合的能力，其中自體骨無免疫原性，具有新鮮的成骨因子，促融合能力最強。將自體骨緊密打入植骨床是有效的植骨手段[1]，但需要骨量較大，咬掉的椎板和棘突有時無法滿足。骨成型蛋白質(zhì)（bone morphogenetic protein,BMP）是成骨多效調(diào)控因子，具有誘導成骨和異位骨化的能力。其中，rh-BMP-2作用最強，且易純化[2,3]。BMP呈水溶性，單獨植入體內(nèi)很快被吸收，為保證融合率必須大量植入，但大量植入易發(fā)生血腫和積液。所以，將自體骨粒作為載體延緩BMP釋放速度[4]，理論上增加植骨融合率和安全性。本研究設(shè)計將自體骨與不同劑量的BMP組合并植入椎間，比較其療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 入排標準

納入標準：①年齡＞18歲；②有下肢神經(jīng)癥狀，包括放射痛、麻木、乏力、間歇性跛行等；③影像學有與癥狀對應(yīng)的腰椎退變性改變，如腰椎滑脫、椎管狹窄、椎間盤突出等；④保守治療超過3個月無效；⑤患者充分了解不同手術(shù)療效與風險之后，要求接受融合手術(shù)并同意參加研究。

排除標準：①＞65歲患者；②感染性、腫瘤性疾病者；③融合節(jié)段≥3個椎間隙者；④不愿參加本研究者；⑤隨訪不足兩年者。

1.2 一般資料

本研究納入60例患者，男36例，女24例，平均年齡（44±17）歲。術(shù)前簽署手術(shù)同意書、耗材使用同意書及知情同意書。研究中使用的r hBMP-2由杭州九源基因工程有限公司提供，自體骨來源于自體椎板/棘突去軟組織顆粒。研究中椎弓根釘內(nèi)固定系統(tǒng)使用威高/強生/美敦力/史賽克及常規(guī)腰椎手術(shù)器械。

1.3 研究方法

本研究為前瞻性單盲隨機對照研究。將60例患者隨機分為3組。隨機方式為簡單隨機化（隨機數(shù)字表），術(shù)者和資料收集者均得知分組情況，對患者隱藏分組。對照組（單純自體骨組）20例，共26個椎間隙；1 mg組（1 mg r hBMP-2/椎間聯(lián)合自體骨組）20例，共27個椎間隙；2 mg組（2 mg r hBMP-2/椎間聯(lián)合自體骨組）20例，共26個椎間隙。

1.3 治療方案

氣管內(nèi)麻醉后取俯臥位，常規(guī)后正中入路切開皮膚，顯露雙側(cè)關(guān)節(jié)突及橫突根部，常規(guī)置入椎弓根螺釘，透視。行癥狀側(cè)椎板切除、保留下關(guān)節(jié)突外側(cè)份，用椎板咬骨鉗潛行減壓側(cè)隱窩、探查神經(jīng)根后保留椎間盤，依次切開纖維環(huán)，用刮匙刮除髓核和上下軟骨終板。將切除的椎板和棘突上軟組織處理干凈，咬成骨粒，經(jīng)椎間植骨漏斗植入椎間隙。對照組單純植入6～10 ml骨粒。1 mg組將3～5 ml骨粒植入后，打入1 mg rhBMP-2，再打入3～5 ml骨粒。2 mg組與1 mg組相似，中間步驟打入2 mg rhBMP-2。每個患者融合1～2個節(jié)段。椎間隙處理完畢之后，充分止血，安裝固定棒和橫聯(lián)，放置引流，逐層關(guān)閉傷口。術(shù)后第3天拔除引流管，佩戴腰圍下地行走。圍術(shù)期使用消炎止痛藥和神經(jīng)營養(yǎng)藥物，術(shù)后12～14 d拆線出院。

1.4 評價及隨訪方法

收集手術(shù)時間、出血量、術(shù)后總引流量、平均住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率等指標，臨床療效評價采用VAS評分[術(shù)前、術(shù)后3個月、術(shù)后1年、末次隨訪（＞24個月）]、Oswestry功能障礙指數(shù)（Oswestry disability index,ODI）。影像學評價采用腰椎正側(cè)位+動力位片測量椎間隙高度、角度變化。CT矢狀位重建測量上下終板間連續(xù)性骨小梁。CT橫斷面觀察有無椎管游離骨粒或異位骨化。骨性融合影像學標準：①骨性融合標準為腰椎動力位上椎體活動＜4°，CT矢狀位重建可見上下終板間連續(xù)性骨小梁；②可能融合標準為活動＜4°，但未見終板間連續(xù)性骨小梁；③未融合標準為腰椎動力位上椎體活動＞4°，CT矢狀位重建未見上下終板間連續(xù)性骨小梁。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)型計量資料以均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布且方差齊性時，采用方差分析，兩兩比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。數(shù)據(jù)屬偏態(tài)資料或方差不齊時采用秩和檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組術(shù)前資料比較

3組術(shù)前疾病組成、融合節(jié)段、年齡分布比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

2.2 3組手術(shù)觀察指標及并發(fā)癥比較

3組手術(shù)時間、手術(shù)失血量、術(shù)后總引流量、平均住院時間等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

3組均未出現(xiàn)深部感染；2例出現(xiàn)傷口淺表感染（對照組和2 mg組各1例）；術(shù)后神經(jīng)功能較術(shù)前均無明顯變差；隨訪期內(nèi)未見內(nèi)固定失敗病例；3組均未見椎管內(nèi)游離骨粒脫出及異位骨化。

3組并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

2.3 3組 V A S評分和 O D I評分比較

3組同時間點VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，術(shù)后各時間點與術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組同時間點ODI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，術(shù)后各時間點與術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

2.4 3組術(shù)前及術(shù)后不同時點椎間隙高度變化比較

與術(shù)前比較，3組術(shù)后椎間隙高度變化顯著，但組間同期椎間隙高度兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義（圖1）。

2.5 3組融合率比較

3組患者末次隨訪融合率比較：1 mg組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；2 mg組與對照組及1 mg組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖2）。

3 討論

腰椎融合術(shù)按植骨部位分為Hibbs植骨融合術(shù)（棘突/椎板/關(guān)節(jié)突）、后外側(cè)植骨融合術(shù)（關(guān)節(jié)突/橫突）、椎間植骨融合術(shù)，其中椎間植骨融合術(shù)是最有效的融合方式。植入材料分為生物型和非生物型，生物型包括自體骨（大塊自體髂骨或顆粒骨）、異體骨、人工骨，非生物型包括各類不可吸收的椎間融合器。生物型具有骨誘導性，融合效率高，其中自體髂骨的支撐性極佳，被認為是骨移植的“金標準”。但取髂骨植骨手術(shù)時間長，切口多，供骨區(qū)經(jīng)常疼痛，更多患者不愿接受取骨手術(shù)[5]。異種骨或同種異體骨移植費用高，存在免疫排斥和病毒傳播等風險，而且融合能力有限[6]。所以許多醫(yī)師傾向于將棘突和椎板制成骨粒，緊密打入椎間隙，增加植骨床接觸面和椎間支撐力[1]。隨著微創(chuàng)手術(shù)，如MED聯(lián)合椎間植骨，或經(jīng)椎間孔減壓+PLIF的適應(yīng)證不斷擴大和手術(shù)技術(shù)提高，椎管減壓有時無需咬除過多椎板和棘突，所以術(shù)中經(jīng)常面臨自體骨骨量不足的情況。為改善上述情況，術(shù)者開始尋求聯(lián)合多種促進融合材料，如聯(lián)用自體骨粒和其他生物型植骨材料。

BMP-2是誘導成骨細胞分化和促進骨形成最重要的細胞外信號分子之一。它能誘導血管周圍未分化間充質(zhì)細胞和骨髓基質(zhì)細胞分化為成軟骨細胞和成骨細胞，促進骨細胞的增殖，進而合成膠原，形成鈣化的骨組織，它可以促進原位或異位骨的形成[7,8]，具有獨立誘導成骨的作用。BMP根據(jù)氨基酸序列同源性可分為7組，BMP-2的作用最強，可在體外被轉(zhuǎn)基因微生物分泌，被商品化后出現(xiàn)在多種骨移植術(shù)式中。r hBMP-2于2002年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準應(yīng)用于ALIF手術(shù)。Chen[9]納入了10篇隨機對照研究做met a分析得出，單純使用rhBMP-2組在術(shù)后6、12、24個月均較自體髂骨移植顯著降低骨融合失敗風險。崔泳[10]納入4篇隨機對照研究做met a分析后發(fā)現(xiàn)，4個臨床隨機對照研究均報告了r h-BMP-2復合物與自體髂骨用于腰椎融合術(shù)術(shù)后12個月及24個月的融合率，共364例,其中接受rhBMP-2復合物的為198例,接受自體髂骨者166例，差異有統(tǒng)計學意義。但文中并未重點介紹融合率與r hBMP-2使用量及自體骨粒的配比量之間的關(guān)系。

表1 3組手術(shù)觀察指標及并發(fā)癥比較（，%）

表1 3組手術(shù)觀察指標及并發(fā)癥比較（，%）

組別對照組1 mg組2 mg組出血量（ml）305±42 309±37 313±43手術(shù)時間（min）131±26 134±24 138±27術(shù)后總引流量（ml）390±90 410±110 400±75平均住院時間（d）9.3±4.5 8.7±5.3 9.1±6.4并發(fā)癥發(fā)生率（%）50 5

表2 3組 V A S評分和 O D I評分比較（

表2 3組 V A S評分和 O D I評分比較（

與術(shù)前比較，△P＜0.05

VAS ODI組別對照組1 mg組2 mg組術(shù)前8.0±2.7 7.9±1.9 8.4±2.4術(shù)后1個月2.5±1.4△3.0±2.1△2.3±2.2△術(shù)后1年1.3±1.8△1.0±2.1△1.3±1.4△末次隨訪1.2±2.0△1.1±1.6△1.2±1.5△術(shù)前45.5±10.4 42.9±14.5 44.0±12.8術(shù)后1個月22.5±5.1△20.0±6.5△17.8±5.5△術(shù)后1年13.8±2.1△10.4±3.4△11.7±3.1△末次隨訪10.4±2.2△9.2±3.0△8.2±2.9△

圖1 3組術(shù)前及術(shù)后不同時點椎間隙高度變化比較

雖然大量文獻表明r hBMP-2在成骨中的積極作用，但應(yīng)用r hBMP-2也會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如新發(fā)神經(jīng)根損傷、異位骨化、傷口積液感染、骨溶解以及前路腰椎手術(shù)后的逆行性射精，大劑量的r hBMP-2還可能有一定的致癌風險。并發(fā)癥的發(fā)生率常發(fā)生在大劑量使用后（≥20 mg/次）[11]。因此本研究設(shè)計使用小劑量r hBMP-2，在同等自體骨量的基礎(chǔ)上，對比1 mg與2 mg r hBMP-2在療效和安全性上的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)2 mg rhBMP-2聯(lián)合自體骨粒的融合率最高。本研究結(jié)合利用了兩種材料良好的骨傳導性、生物力學優(yōu)點，較好地解決了自體骨來源有限和大劑量r hBMP-2并發(fā)癥的問題。

圖2 3組患者末次隨訪融合率比較

隨訪時間內(nèi)3組間VAS評分和ODI評分無統(tǒng)計學差異，但融合率有差異，原因分析如下：①融合率為放射學客觀指標，更直觀量化；②入組患者平均年齡低，骨質(zhì)較好，椎弓根螺釘在2年內(nèi)足夠保持穩(wěn)定；③不排除量表評分的主觀影響，或因樣本量少或隨訪時間短造成偏倚。所以還需增大樣本量，延長隨訪時間，組織多中心的長期隨訪研究。

綜上所述，2 mg r hBMP-2聯(lián)合自體骨椎間打壓植骨與單用自體骨、1 mg r hBMP-2聯(lián)合自體骨椎間打壓植骨比較，能獲得更為優(yōu)良的融合率。