張雨晨

導(dǎo)言：

距離寧浩監(jiān)制的高口碑電影《我不是藥神》上映已經(jīng)一月有余，當(dāng)沸騰的討論逐漸冷卻平息后，擺在我們面前的，依然是那個無法解決的難題。

現(xiàn)在，讓我們從科學(xué)的角度出發(fā)，看看古往今來的那些“神藥”究竟是如何誕生，又如何影響人類命運(yùn)的。也許當(dāng)這次旅行結(jié)束之后，你就能對影片中的問題有新的思考方向。

一、圣賢之道

說起醫(yī)藥的歷史，我們自然會想起被后人尊為“藥圣”的著名古代醫(yī)學(xué)家——李時珍。由他編纂的《本草綱目》堪稱一本記錄我國輝煌古代醫(yī)學(xué)的百科全書，各種稀奇古怪的藥方在書中應(yīng)有盡有。

當(dāng)身處大明王朝的李時珍焚膏繼晷地收集、整理前人的藥學(xué)記錄時，歐亞大陸另一端的歐洲，隨著十字軍東征帶來的大翻譯運(yùn)動，文藝復(fù)興的種子開始在宗教的羽翼下萌發(fā)。達(dá)·芬奇開始描繪蒙娜麗莎神秘的微笑，哥倫布踏上了心中的“印度”大陸。而被后世傳頌為偉大煉金術(shù)師的帕拉塞爾蘇斯，也點(diǎn)亮了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)黎明期的第一支火炬。

李時珍是我國最負(fù)盛名的藥學(xué)家之一

這位本姓馮·霍恩海姆的瑞士怪才，不但“自封”了一個挑釁意味十足的名號（“Paracelsus”意為超越古羅馬的博學(xué)先賢Celsus），而且在思想上更是離經(jīng)叛道。帕拉塞爾蘇斯主張拋開陳腐籠統(tǒng)的古代經(jīng)典，轉(zhuǎn)從實(shí)際行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)中重新認(rèn)知、學(xué)習(xí)醫(yī)藥知識，對西方的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)進(jìn)行徹底的“廢醫(yī)驗(yàn)藥”。在大學(xué)授課時，他為了鼓動學(xué)生質(zhì)疑權(quán)威，甚至當(dāng)眾將價值連城的古代醫(yī)學(xué)抄本像廢紙一樣付之一炬。而他的醫(yī)學(xué)理論，雖然依舊帶有傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)大而化之的元素體系痕跡，卻已將人體視為一個雖然復(fù)雜但并無多少神秘成分的化學(xué)系統(tǒng)，而且也意識到不同疾病之間應(yīng)該有著完全不同的致病機(jī)理和治療方案。

以現(xiàn)在的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)看，這位在現(xiàn)代科學(xué)拓荒期摸爬滾打的“暴躁老哥”在研究方法上未免過于粗放，他所發(fā)明與記錄的藥方如今幾乎無人使用。但是現(xiàn)代科學(xué)的實(shí)證精神卻已然從中浮現(xiàn)而出。比如，帕拉塞爾蘇斯曾發(fā)現(xiàn)，蛙卵對傷口有保護(hù)作用。這個乍看起來與巫術(shù)無異的療法，實(shí)際是由于蛙卵表面的碘有著貨真價實(shí)的氧化殺菌作用。時至今日，碘伏、安爾碘等含碘消毒劑，早已成為外傷消毒和外科手術(shù)的必備良藥。

在這位先驅(qū)者之后，醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化革命正式開始了，維薩留斯、哈維、巴斯德等人的名號，將如璀璨的新星般閃耀于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的天空中。

二、生死之戰(zhàn)

如果我們認(rèn)真地從統(tǒng)計數(shù)據(jù)上審視一下人類的歷史，就會發(fā)現(xiàn)，不管是李時珍還是帕拉塞爾蘇斯，都不能算是名副其實(shí)的“藥神”。

古代的先民生存在一個與我們現(xiàn)今迥異的世界中——肆虐的感染與疾病讓原本自然不過的傳宗接代成為所有母親都要一次次賭上性命的戰(zhàn)爭;即便母子平安，各種疾病依然會讓一大半兒童活不到成年，縱是享盡榮華的帝王將相，也只能靠三宮六院來“廣種薄收”，至于秉持一夫一妻的歐洲貴族，更是動輒就會面臨絕嗣的窘境;就算孩子長大成人，一個小小的劃傷依然可能令一生無敗的英雄飲恨而終（比如日本戰(zhàn)國名將本多忠勝）;至于平均壽命，孔老夫子一句“七十古稀”已經(jīng)說明了一切。

在一戰(zhàn)的絞肉機(jī)戰(zhàn)場上，感染依然比機(jī)槍大炮屠殺了更多的生命

這種對于我們而言十分陌生的生活，占據(jù)了人類歷史的絕大部分時間。即便醫(yī)學(xué)巨匠科赫對病原微生物進(jìn)行了諸多開創(chuàng)性的研究，人們依然無法找到特效藥來消滅這些無形的死神。人類在當(dāng)時面對病菌所能做的，多是“防患于未然”的消毒殺菌，以及“壯士斷腕”般的疫區(qū)隔離。直到公歷的第二個千年進(jìn)入尾聲，在殘酷如絞肉機(jī)的第一次世界大戰(zhàn)中，因破傷風(fēng)、敗血癥等細(xì)菌感染而犧牲的戰(zhàn)士依然遠(yuǎn)多于直接被機(jī)槍大炮“收割”的亡魂。

第一個向這些古老死神揮出長劍的戰(zhàn)士，是德國科學(xué)家多馬克。曾經(jīng)參加過第一次世界大戰(zhàn)的他深深見識了感染的恐怖。在隨后對工業(yè)染料的研究中，他發(fā)現(xiàn)了通過阻礙細(xì)菌合成二氫葉酸來抑制細(xì)菌肆虐的磺胺類藥物，并首先用這種劃時代的發(fā)明救下了自己女兒的性命。而他所在的拜耳公司也由化工企業(yè)搖身一變，一步步成為如今的生物醫(yī)藥巨頭。

戰(zhàn)壕足產(chǎn)生的壞疽感染，在一戰(zhàn)中讓大量士兵落下終身殘疾

正因?yàn)榛前奉愃幬飳︽溓蚓趦?nèi)的多種細(xì)菌感染有著很好的阻礙作用，多馬克毫無懸念地獲得了諾貝爾獎。不過，因?yàn)榇藭r的德國已經(jīng)被納粹掌權(quán)，因此他直到二戰(zhàn)結(jié)束后的1947年才終于抵達(dá)斯德哥爾摩，領(lǐng)取了這份遲到許久的榮譽(yù)。

說來有趣，在多馬克發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物之前四年，另一名科學(xué)家已經(jīng)有意無意地在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)了另一種足以改寫歷史的抗生素。這位思維活躍卻不善言辭的英國學(xué)者，正是亞歷山大·弗萊明，而他的發(fā)現(xiàn)，就是單槍匹馬拯救了整整一代人的“神藥”——青霉素（盤尼西林）。

但歷史并不總是像傳奇故事那樣順風(fēng)順?biāo)８トR明報告青霉素殺菌功能的那篇論文，伴隨著席卷世界的經(jīng)濟(jì)大蕭條，在圖書館里整整吃了八年的灰。而弗萊明本人，也限于個人興趣以及所在實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)背景，沒有對這一偉大發(fā)現(xiàn)進(jìn)行更加深入的開發(fā)。

格哈德. 多馬克，發(fā)明人類第一種抗生素的德國科學(xué)家

直到1937年，這篇險些被徹底埋沒的論文才終于被牛津大學(xué)的一個實(shí)驗(yàn)室“發(fā)掘出土”。憑借著扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)底子，這個以弗洛里、錢恩和希特利三名科學(xué)家為核心的小團(tuán)隊成功地在工程技術(shù)層面突破了青霉素難以提純量產(chǎn)并穩(wěn)定保存的難題，終于成功制備出了足夠進(jìn)一步研究的少量青霉素。

隨后，這個成員個性迥異的小團(tuán)隊開始頂著來自內(nèi)部矛盾、外部經(jīng)費(fèi)缺乏甚至頭頂轟炸的種種壓力，對青霉素進(jìn)行小規(guī)模的動物實(shí)驗(yàn)。因?yàn)榍嗝顾氐闹饕獨(dú)繕?biāo)是細(xì)菌的細(xì)胞壁，因此這種由真菌合成的抗生素并不會對缺少細(xì)胞壁的動物細(xì)胞造成顯著影響，注射了青霉素的健康小鼠也并未出現(xiàn)任何異常。

而在驗(yàn)證了青霉素的安全性后，下一步就要驗(yàn)證它在動物體內(nèi)的殺菌能力是否與培養(yǎng)基上同樣有效。當(dāng)八只被注射了化膿性鏈球菌小鼠出現(xiàn)了給藥組全體存活、對照組全部死亡的完美結(jié)果時，一個在醫(yī)學(xué)史，甚至人類史上的奇跡時刻出現(xiàn)了。

此時距離弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素已過去了整整十一載春秋。

而在人體上的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，也很好地驗(yàn)證了青霉素的安全性與有效性。不過，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室小作坊的“產(chǎn)能不足”，當(dāng)時的兩名志愿受試患者中，有一位因藥物供應(yīng)不足而使感染再次惡化并最終死亡。面對這樣喜憂參半的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，牛津的“青霉素三人組”意識到，自己手頭的“神藥”不要說拯救世間蒼生，就連進(jìn)行更大規(guī)模的人體臨床試驗(yàn)都不可能。甚至連日薄西山的大英帝國都已無法承載如此的生命之重。

于是，財大氣粗、人才濟(jì)濟(jì)的美國站上了青霉素大規(guī)模量產(chǎn)的歷史舞臺。

在洛克菲勒基金的牽線搭橋下，牛津“青霉素三人組”中的弗洛里和希特利跨越納粹潛艇肆虐的大西洋，踏上了北美的土地。而早已敏銳意識到青霉素巨大潛力的美國各個部門立刻與他們展開了通力合作。尤其是擅長實(shí)驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新的希特利，很快就加入了美國農(nóng)業(yè)部的“北方實(shí)驗(yàn)室”，通過尋找優(yōu)質(zhì)青霉菌種、改良培養(yǎng)基、研制新型發(fā)酵罐，最終摸索出了一條工業(yè)化量產(chǎn)青霉素的技術(shù)路線。

正在此時，早已強(qiáng)占中國半壁江山的日本法西斯偷襲了珍珠港，一直秉持孤立主義的美國再也無法獨(dú)善其身。隨著戰(zhàn)爭機(jī)器的齒輪全速開動，大規(guī)模量產(chǎn)青霉素的計劃也迅速提上日程。而牛津團(tuán)隊并未對青霉素申請專利的國際主義胸懷，使得這項偉大工程的運(yùn)作更加高效。最終經(jīng)過層層篩選競標(biāo)，聯(lián)邦政府授權(quán)17家企業(yè)生產(chǎn)青霉素，其中不乏今日已然成為超級藥廠的羅氏、輝瑞等企業(yè)。不過，就算有著如此龐大的工業(yè)基礎(chǔ)撐腰，當(dāng)時青霉素的產(chǎn)量依然相對不足，令即便是一貫揮金如土的美軍，也不得不收斂起“有錢任性”的做派。由于青霉素在人體內(nèi)很容易被排出，因此當(dāng)時的醫(yī)院甚至要收集傷兵們的尿液，以便對其中的青霉素進(jìn)行“回收再利用”。

反觀原本在抗生素研發(fā)上先發(fā)制人的德國，卻因?yàn)闈M足于既有的磺胺類藥物技術(shù)路線，而忽視了青霉素的巨大價值。當(dāng)牛津?qū)嶒?yàn)室對青霉素進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)的同時，英法聯(lián)軍正被古德里安的裝甲集群死死圍困在敦刻爾克。而當(dāng)盟軍四年后從諾曼底灘頭重返歐陸時，這支反法西斯聯(lián)軍已經(jīng)裝備了足以救下萬千將士性命的大量青霉素。

當(dāng)二戰(zhàn)的硝煙塵埃落定之后，弗萊明、弗洛里和錢恩三人立刻獲得了諾貝爾獎。而隨著一種又一種抗生素被不斷地發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，僅在美國，兒童死亡率相比戰(zhàn)前就下降了90%，人均壽命更飆升了整整十年。

我們所熟悉的“健康時代”，這才正式開始。

三、銀色魔彈

隨著各種細(xì)菌感染疾病在抗生素大軍面前的退潮，一批新的疾病主宰了人人必然面臨的死亡。

成名后重新在實(shí)驗(yàn)室擺拍的弗萊明，注意他甚至連手套都沒戴

其中最為人膽寒的就是源于自身細(xì)胞“暴走”的癌癥。

時至今日，癌癥對于我們來說大部分依然還是難以治愈的絕癥，就如同神話傳說中不死的暗夜怪獸一般。但對于一種特殊的癌癥——慢性粒細(xì)胞白血病，卻有著專門為其打造的必殺銀彈——格列衛(wèi)。

這才是《我不是藥神》里那種“神藥”的真實(shí)名稱。

有關(guān)這種“銀彈”的誕生，還要追溯到半個多世紀(jì)前的20世紀(jì)60年代。

在當(dāng)時的美國費(fèi)城，一位名叫諾威爾的科學(xué)家在慢性粒細(xì)胞白血病人的細(xì)胞里發(fā)現(xiàn)了形態(tài)異常的9號與22號染色體。諾威爾猜測，這個獨(dú)特的現(xiàn)象可能就是疾病的原因。

之后的二十多年里，世界各地的科學(xué)家們圍繞著這兩條古怪的“費(fèi)城染色體”展開了細(xì)致而深入的探索。隨后的研究結(jié)果表明，正是因?yàn)?號與22號染色體長臂的斷裂互換，致使“接口”部分的基因發(fā)生了嚴(yán)重的拼接錯誤，產(chǎn)出了突變的蛋白，這才誘發(fā)了致命的血癌。到了1990年，這個突變導(dǎo)致的蛋白產(chǎn)物被進(jìn)一步確認(rèn)為是一種酪氨酸激酶。

由著名女科學(xué)家多蘿西·霍奇金測定的青霉素分子模型

于是，一個隸屬制藥巨頭瑞士諾華的研發(fā)團(tuán)隊開始組建，嘗試從數(shù)百種化合物中篩選出可以特異性阻斷酪氨酸激酶功能的“抑制劑”。不過，這個項目在當(dāng)時并不被公司所看好——慢性粒細(xì)胞白血病在人群中的發(fā)病率大約只有十萬分之一，如此稀少的患者自然意味著貧瘠的市場。但是，整個研發(fā)小組并沒有放棄這個項目，并最終鎖定了后來被稱為“格列衛(wèi)”的酪氨酸激酶抑制劑分子。

由著名女科學(xué)家多蘿西·霍奇金測定的青霉素分子模型

然而，動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果給興頭上的人們澆了一桶冷水——格列衛(wèi)在狗的體內(nèi)表現(xiàn)出了明顯的毒性。幸運(yùn)的是，人類與狗的生化代謝模式并非完全一致，在隨后的人體實(shí)驗(yàn)中，格列衛(wèi)表現(xiàn)出了很好的安全性，最明顯的副作用僅僅是因?yàn)樽钄嗔撕谏卣：铣啥归L期服藥者逐漸出現(xiàn)了白化病。而更為驚人的結(jié)果是，格列衛(wèi)在受試患者中表現(xiàn)出了近乎100%的強(qiáng)大療效！

在規(guī)?？涨暗牡诙问澜绱髴?zhàn)中，青霉素救下了不知多少盟軍戰(zhàn)士的生命

面對這樣令人鼓舞的漂亮結(jié)果，一貫嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拿绹称匪幤繁O(jiān)督管理局（FDA）也罕見地開了一路的綠燈。終于在2001年，即“費(fèi)城染色體”發(fā)現(xiàn)后的第41個年頭，格列衛(wèi)正式上市，開始了一段充滿爭議的紛亂故事。

四、昂貴的規(guī)則

從格列衛(wèi)的歷史可以看出，現(xiàn)代藥物的研發(fā)上市已經(jīng)有了一套非常規(guī)范的國際標(biāo)準(zhǔn)。

費(fèi)城染色體因9 號與22 號染色體錯誤交換而形成

首先，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究出現(xiàn)突破，讓人們對某種疾病的致病機(jī)理有了深入而準(zhǔn)確的認(rèn)識。隨后，制藥公司的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊會從無數(shù)的化合物中篩選出最為理想的分子，以針對性地治療疾病。在這個過程中，研究者將會大量應(yīng)用體外培養(yǎng)的細(xì)胞與實(shí)驗(yàn)動物，以逐步確認(rèn)藥物的安全性與有效性。

之后，藥物將會進(jìn)入人體試驗(yàn)階段。最早的一期試驗(yàn)，受試者是健康的普通人，試驗(yàn)的主要目的是觀察藥物的安全性，以及藥物在人體內(nèi)的代謝特征，從而決定給藥的劑量與間隔。隨后的二期試驗(yàn)，將會在患者中進(jìn)行小規(guī)模的新藥試用，在持續(xù)關(guān)注新藥安全性的同時，著重記錄其對疾病治療的有效性。接著，試驗(yàn)規(guī)模會進(jìn)一步擴(kuò)大為三期試驗(yàn)，以便在更廣大的患者人群中檢驗(yàn)藥物的各種特性。若是新藥到了這一階段依然無懈可擊，那么就可以批準(zhǔn)上市。當(dāng)然，即便是上市藥物，也不能說就從此高枕無憂，如果要納入新的患者群體，或是需要新的數(shù)據(jù)來完善自身的應(yīng)用方式，都需要重新進(jìn)行四期試驗(yàn)。

如此繁復(fù)的檢驗(yàn)流程，自然是為了嚴(yán)格確保藥物上市后能夠?qū)颊甙l(fā)揮足夠的療效，并且不會出現(xiàn)惡性的副作用。不過可以想見，這樣的嚴(yán)格流程，自然意味著漫長的研發(fā)周期以及巨額的資金投入。經(jīng)過統(tǒng)計，現(xiàn)在一款新藥上市，平均需要足足20億美元。而這份投入，最后自然需要由患者或者全體納稅人來買單。譬如格列衛(wèi)，雖然確實(shí)有著足以阻斷絕癥進(jìn)程的強(qiáng)大療效，但其價格也因?yàn)槁L的研發(fā)過程而一度高不可攀。

因此，很多試圖“搭便車”的仿制藥出現(xiàn)了。不同于投入了大量研發(fā)成本的“原版”藥物，仿制藥因?yàn)橛辛爽F(xiàn)成的道路，因此只需要照貓畫虎便可以獲得類似的產(chǎn)品，價格自然可以大大降低。

不過，這種行為無異于對整個藥品研發(fā)系統(tǒng)釜底抽薪，從長遠(yuǎn)來看必然會阻礙新藥研發(fā)的熱情——畢竟沒有人愿意當(dāng)冤大頭，如果自己辛苦研發(fā)的藥物一經(jīng)問世就被他人免費(fèi)模仿，那么還不如一開始就不去干這種便宜他人的賠本買賣。

此外，很多藥物在生產(chǎn)上也有著很高的要求，即便完整照抄原有方案，也不一定能夠保質(zhì)保量地產(chǎn)出廉價的救命藥。當(dāng)年的青霉素，在研發(fā)團(tuán)隊主動放棄專利的情況下，依然因?yàn)樯a(chǎn)困難而一度貴如黃金。

現(xiàn)代藥物研發(fā)需要大量的金錢與時間

與很多人以為的不同，藥物的療效不僅是一個科學(xué)與監(jiān)管問題，而且同時是一個生產(chǎn)技術(shù)問題。比如說，很多藥物是手性分子，卻只有一種手性有效。而不同的藥廠在分離左旋與右旋分子的技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)上卻有所不同，因此最終的產(chǎn)物哪怕有著相同的名稱，其療效也會有所差異。如今的格列衛(wèi)也是如此，雖然它的部分專利已經(jīng)在2013年到期，不再對仿制藥具有太強(qiáng)的約束力。然而并非所有藥廠都能像當(dāng)初“頂風(fēng)作案”的印度藥廠一樣生產(chǎn)出療效與原版幾乎一樣的“高仿”產(chǎn)品，很多所謂仿制藥的價格依然居高不下。

現(xiàn)代藥物研發(fā)需要大量的金錢與時間

生命本身是無價的，但維持生命的手段，卻是有價的，甚至是昂貴的。沒有金錢、物資和人才的巨大投入，這些“神藥”也許永遠(yuǎn)不會誕生。天價救命藥的背后，是一個長久以來糾結(jié)在人類心中的問題：社會大眾究竟是否應(yīng)該為其中極少數(shù)個體的重大利益而不計回報地買單？

這個問題的答案，就交給正在閱讀的諸位自己來思考吧。

【責(zé)任編輯：劉維佳】