陳冠球，黃治鑫，張 樸，張孟釗，楊 波，范晉海

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061；2.榆林市第二醫(yī)院泌尿外科， 陜西榆林 719000)

膀胱癌(bladder cancer,BC)是我國泌尿系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高的[1-2]。非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)指膀胱腫瘤局限于膀胱上皮下結締組織且未侵犯膀胱肌層的膀胱腫瘤，臨床分期為Ta或Tis以及T1期。經尿道膀胱腫瘤電切(transurethral resection bladder tumor，TURBT)加術后膀胱灌注是目前治療NMIBC的推薦方式。但是TURBT有兩個缺點：低估腫瘤分期，腫瘤殘留率高。經尿道膀胱腫瘤二次電切指首次完整電切手術后的2～6周再次行電切術。本文通過回顧性分析我們中心的所有行二次電切患者的數據，總結影響膀胱腫瘤殘留以及二次電切術后復發(fā)和進展的因素。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科從2013年1月至2017年11月收治的二次電切的116例BC患者的臨床資料。手術均由西安交大一附院的泌尿外科醫(yī)生進行。首次電切術后，由手術醫(yī)生立刻記錄腫瘤位置、大小、數量，并在24 h內行膀胱灌注治療。在首次電切術后的2～6周內，對首次電切殘余腫瘤和或腫瘤瘢痕基底進行二次電切。二次電切時仔細檢查膀胱后，切除首次電切手術瘢痕及周圍1～2 cm范圍黏膜，包括原腫瘤基底肌層組織、新發(fā)或可疑新發(fā)腫瘤、可疑的膀胱黏膜病變。二次電切術后24 h內給予化學治療藥物膀胱即刻灌注治療。術后每周進行膀胱灌注1次,共8次，病理為低級別膀胱腫瘤之后每月灌注1次至術后1年。病理為高級別膀胱腫瘤之后每月灌注1次至術后1年,然后每2月灌注1次至術后2年。第1年每3個月復查膀胱鏡及泌尿系B超，2年之后每半年復查膀胱鏡及泌尿系B超。對二次電切術后患者進行電話和門診隨訪，記錄膀胱灌注、腫瘤復發(fā)、進展、患者死亡等情況。病理分期按照2009年TNM分期，病理分級按照2004年世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization，WHO)分類。

1.2統(tǒng)計學方法復發(fā)的標準為二次電切術后至再次出現(xiàn)膀胱腫瘤。進展的標準為二次電切術后腫瘤分期T增加，既包括腫瘤分期由T1增加到T2及以上，也包括由Ta或Tis增加到T1[3]。低年資術者即在泌尿外科工作不滿5年的醫(yī)生，高年資術者即工作滿5年及以上的醫(yī)生。數據分析使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。應用Kaplan-Meier法來描繪無復發(fā)生存時間(recurrence-free survival， RFS)及無進展生存時間(progression-free survival，PFS)，并用Log-rank檢驗進行生存比較。單因素Logistic回歸分析識別二次電切腫瘤殘留的危險因素，Cox比例危險模型識別RFS及PFS的預測因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

回顧性分析了116例二次電切患者，患者平均年齡66(42～85)歲，平均觀察時間25.6(2.1～52.4)月(表1)。腫瘤殘留的33例中，二次電切病理為Ta期1例(3%)、T1期29例(88%)、T2期3例(9%)、Tis期0例，3例首次電切為T1期的患者，二次電切病理分期上升為T2,并立即行根治性膀胱全切。將這3例排除隨訪，共隨訪113人，在隨訪期間,25例(22.1%)患者復發(fā)，9例(8.0%)患者進展,無患者死亡。二次電切病理為T1的患者29例：16例(55.2%)復發(fā)，其中10例未膀胱灌注；13例未復發(fā)的患者均行膀胱灌注(P<0.001)。

表1 納入研究患者的基本信息 [例(%)，n=116]

表2 單因素Logistic回歸分析影響經尿道膀胱腫瘤電切腫瘤殘留的危險因素

OR：比值比。OR>1表示腫瘤殘留與該危險因素成正相關，如腫瘤≥3 cm、首次病理分級為高級別；OR<1表示腫瘤殘留與該危險因素成負相關，如腫瘤單個、首次電切基底有肌層組織、術者為高年資項目。95%CI：比值比的95%可信區(qū)間。

從表2可以看出，納入分析患者116例，腫瘤殘留在年齡、性別、首次病理分級因素方面未表現(xiàn)出明顯差異(P>0.05)。腫瘤大小(≥3 cm)、腫瘤數量(多個)、首次電切基底無肌層組織及低年資術者是影響腫瘤殘留的獨立危險因素(P<0.05)。從表3可以看出，隨訪113例二次電切患者，二次電切病理為陽性的患者在1年、3年的無復發(fā)生存率和無進展生存率上均較二次電切病理為陰性的低。二次電切病理為陰性患者較陽性患者有較長的RFS(P<0.001)和PFS(P=0.043)(圖1A、C)，二次電切術后完成膀胱灌注較未完成膀胱灌注有較長的RFS(P<0.001)和PFS(P=0.034 )(圖1B、D)。單因素分析發(fā)現(xiàn)較短的RFS與腫瘤≥3 cm、腫瘤數量(多個)、首次電切基底無肌層組織、二次電切病理為高級別、二次電切基底無肌層組織以及未完成膀胱灌注有關，較短的PFS與未完成膀胱灌注有關。在多因素分析中，首次電切基底有無肌層組織以及是否完成膀胱灌注是RFS的預測因素(表4)。

表3 二次電切病理為陰性和陽性患者1年、3年RFS率及PFS率統(tǒng)計 (%)

RFS：無復發(fā)生存時間；PFS：無進展生存時間；NA：未獲得。

圖1 二次電切術后患者Kaplan-Meier生存分析曲線

A:二次電切病理為陰性和陽性患者的無復發(fā)生存時間；B： 二次電切術后完成灌注和未完成灌注患者的無復發(fā)生存時間；C：二次電切病理為陰性和陽性患者的無進展生存時間；D：二次的電切術后完成灌注和未完成灌注患者的無進展生存時間。

表4 Cox危險因素模型分析二次電切術后患者RFS和PFS的預測因素

RFS：無復發(fā)生存時間；PFS：無進展生存時間；HR：風險比，風險比>1，如腫瘤≥3 cm，表示腫瘤≥3 cm在縮短RFS或PFS效應上是腫瘤<3 cm的2倍，風險比<1，如單個腫瘤在延長RFS或PFS效應上是多個腫瘤的2倍；95%CI：風險比的95%可信區(qū)間。

3 討 論

TURBT加術后膀胱灌注是目前治療NMIBC的推薦方式，經尿道膀胱腫瘤二次電切可糾正腫瘤分期錯誤[4]、發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤，并可改善患者患者預后[5-6]。我們中心通過二次電切發(fā)現(xiàn)的腫瘤殘留率為28%，較其他中心低，原因可能和我們中心患者術前均需要行膀胱鏡檢查有關，根據術前膀胱鏡檢查，術者可對腫瘤位置、大小、數量有基本了解，因此術中可減少腫瘤的遺漏。

本文研究發(fā)現(xiàn)，首次電切腫瘤≥3 cm、腫瘤多發(fā)、基底無肌層組織及術者年資低是影響腫瘤殘留的獨立危險因素。SUER等[7]報道的腫瘤殘留的危險因素除了和我們研究的相同的因素以外，他發(fā)現(xiàn)兩次電切的時間間隔也是影響腫瘤殘留的危險因素，間隔時間越長，發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留的幾率越高?；兹狈咏M織與腫瘤的殘留、復發(fā)和低估腫瘤分期有關[8]。首次電切基底肌層組織缺少率為15 %～50%，若首次電切基底缺乏肌層組織，二次電切發(fā)現(xiàn)肌層浸潤的可能性提高到45%[9-11]。我們中心首次電切基底無肌層組織患者占47%，處于較高水平，與部分手術醫(yī)生沒有將基底單獨送檢有關。為提高基底肌層組織獲取率，對于直徑小于2 cm的腫瘤，可用剜除法完整剜除，這樣更有利于明確腫瘤分期，并可減少腫瘤殘留與種植。

RFS的預測因素為首次電切基底有無肌層組織和是否完成膀胱灌注。GONTERO等[12]認為對于T1期BC患者，如果首次電切基底含有肌層組織，二次電切對提高RFS可能沒有優(yōu)勢，但是如果首次電切基底缺乏肌層組織，二次電切可明顯延長RFS。IIDA等[13]對比觀察了42例行二次電切+術后卡介苗(bacillus calmette-guerin，BCG)灌注的患者和23例僅行二次電切的患者，證明二次電切聯(lián)合術后卡介苗膀胱灌注可提高RFS。是否完成膀胱灌注也是PFS的預測因素，MARTIN-DOYLE等[14]發(fā)表的一篇薈萃分析顯示二次電切術后未完成膀胱灌注的患者比完成者發(fā)生腫瘤進展的風險高78%。我們中心的結果同樣也證明了膀胱灌注可提高RFS和PFS?？ń槊缡前螂坠嘧⒌慕饦藴?，但由于卡介苗價格昂貴同時購買途徑較少，所以我們中心膀胱灌注選用化療藥物。本研究顯示，化療藥學與卡介苗膀胱灌注相比，在提高RFS和PFS上未見明顯差別。分析無差別的原因可能與我們隨訪觀察的時間較短導致未獲得5年甚至更長時間的RFS和PFS有關。

二次電切病理為T1的患者5年內進展到肌層的概率為82%[15]，基于二次電切為T1的患者有更高的復發(fā)和進展風險,所以對于T1患者建議盡早行根治性膀胱全切[16]。而DALBAGNI等[17]研究認為與那些二次電切病理為T1立即行根治性膀胱全切的患者相比，那些二次電切病理為T1保留膀胱并定期復查直至需要行根治性膀胱全切的患者生存率未見明顯異常。我們觀察研究的二次電切病理為T1的患者進展率為17.2%,從分析結果中可以看出膀胱灌注治療可降低復發(fā)率，延長RFS和PFS。因二次電切為T1的患者有較高的進展率，所以我們建議對于二次電切病理為T1患者立即行根治性膀胱全切，但若患者保留膀胱意愿較強，可堅持膀胱灌注從而推遲行膀胱全切的時間，提高生活質量。

綜上，二次電切術后應堅持完成膀胱灌注，可以有效延長RFS和PFS。二次電切病理為陽性的患者較陰性患者預后較差。我們建議對于二次電切病理為T1患者，要充分考慮手術風險及患者的生活質量，盡早行根治性膀胱全切，對于保留膀胱意愿較強的T1期患者，堅持膀胱灌注，定期復查可降低復發(fā)風險，延長RFS和PFS，從而推遲行膀胱全切的時間。本研究的局限性在于屬于單中心的回顧性研究，研究的樣本較少，隨訪時間較短。我們下一步繼續(xù)收集多中心的二次電切數據，來進一步證明我們的觀點。