柏小金，何穎異，王知，鄭強(qiáng)，王昭，張雁，楊燦，劉福英

（貴州省遵義市第一人民醫(yī)院 1.骨科一病區(qū)，2.檢驗(yàn)科，3.神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000）

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis, KOA）是臨床常見(jiàn)的關(guān)節(jié)退行性病變，其發(fā)病率與年齡有關(guān)，以關(guān)節(jié)軟骨的退行性變、完整性破壞及骨質(zhì)增生等為主要病理改變。我國(guó)已步入老齡化社會(huì)，KOA成為嚴(yán)重影響中老年人身心健康和生活質(zhì)量的疾病，給社會(huì)醫(yī)療資源帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。關(guān)節(jié)鏡下有限清理術(shù)是治療該病的常用方法。有研究證實(shí)，關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的均衡性是維持關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallop roteinase, MMPS）參與關(guān)節(jié)軟骨的破壞過(guò)程，其中基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metallop roteinase-2, MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶13（matrix metallop roteinase-13, MMP-13）是參與關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解重要的酶[2]。本研究分析關(guān)節(jié)鏡清理治療KOA術(shù)后聯(lián)合艾瑞昔布的療效及對(duì)MMP-2、MMP-13水平影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月-2016年12月遵義市第一人民醫(yī)院收治的65例KOA患者，根據(jù)術(shù)后用藥的不同將其分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組：男性18例，女性13例；年齡44～65歲，平均（56.36±8.54）歲；平均病程（12.43±2.09）個(gè)月；發(fā)病部位：右膝12例，左膝14例，雙膝5例。觀察組：男性19例，女性15例；年齡45～66歲，平均（56.72±8.62）歲；平均病程（12.40±2.12）個(gè)月；發(fā)病部位：右膝13例，左膝14例，雙膝7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的KOA分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②均經(jīng)X射線檢查、物理檢查及病史確診為膝骨性關(guān)節(jié)炎；③根據(jù)Kellgren-Lawrence分級(jí)[4]系統(tǒng)分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；④臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限及關(guān)節(jié)畸形等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①膝關(guān)節(jié)結(jié)核、因其他風(fēng)濕免疫性疾病導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎；②合并嚴(yán)重腎、肝、心腦血管疾病及消化道潰瘍；③膝關(guān)節(jié)有外傷史；④關(guān)節(jié)鏡手術(shù)禁忌證；⑤過(guò)敏體質(zhì)。所有患者自愿并簽署知情同意書(shū)。兩組病程、發(fā)病部位等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均采用關(guān)節(jié)鏡下有限清理術(shù)治療，行硬脊膜外阻滯麻醉?；颊呷⊙雠P位，膝關(guān)節(jié)屈曲90°，經(jīng)髕骨下內(nèi)外側(cè)置入關(guān)節(jié)鏡、灌注吸引系統(tǒng)。常規(guī)探查髕上囊、髕股關(guān)節(jié)、內(nèi)側(cè)溝、內(nèi)側(cè)脛股間隙、髁間窩、外側(cè)脛股間隙、半月板及脂肪墊等。關(guān)節(jié)鏡下磨削游離的軟骨面，切除突入軟骨關(guān)節(jié)面中的滑膜，以保證滑膜周?chē)饣?。部分切除受損的半月板。術(shù)后加壓包扎患膝關(guān)節(jié)，抬高患肢、冷敷膝關(guān)節(jié)周?chē)⒅笇?dǎo)患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。觀察組術(shù)后服用艾瑞昔布治療，0.1 g/次，2次/d，連續(xù)用藥8周；對(duì)照組在術(shù)后服用安慰劑治療，安慰劑外形、用藥量及療程同觀察組，安慰劑由該院制劑室制作。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 關(guān)節(jié)液 分別于治療前、治療8周后抽取關(guān)節(jié)液，2 500 r/min離心10 min，取上清液于-80℃冰箱冷凍保存，統(tǒng)一檢測(cè)MMP-2、MMP-13及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）水平。檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-bad公司全自動(dòng)酶標(biāo)儀，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)完成操作。

1.3.2 空腹靜脈血 分別于治療前、治療8周后清晨抽取患者空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，取上層血清于-80℃冰箱冷凍保存，統(tǒng)一檢測(cè)血清中一氧化氮（NO）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）及白細(xì)胞介素1（IL-1）水平。檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-bad公司全自動(dòng)酶標(biāo)儀，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)完成操作。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后關(guān)節(jié)功能改善情況、生活質(zhì)量評(píng)分情況、關(guān)節(jié)液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平和血清NO、IL-1β及IL-1水平變化情況。采用WOMAC評(píng)分量表對(duì)關(guān)節(jié)功能評(píng)分進(jìn)行評(píng)分（包括疼痛評(píng)分、日?；顒?dòng)評(píng)分、關(guān)節(jié)僵硬評(píng)分及綜合評(píng)分），分?jǐn)?shù)越高表明關(guān)節(jié)功能越差。生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：總分范圍0～100分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療6個(gè)月后關(guān)節(jié)功能改善情況比較

兩組治療后各指標(biāo)評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后各指標(biāo)評(píng)分均較治療前下降，觀察組治療后各指標(biāo)評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后關(guān)節(jié)液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平比較

兩組治療后關(guān)節(jié)液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后關(guān)節(jié)液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平均較治療前下降。觀察組治療后關(guān)節(jié)液中MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療6個(gè)月關(guān)節(jié)功能改善情況比較 （±s）

表1 兩組治療6個(gè)月關(guān)節(jié)功能改善情況比較 （±s）

注：?與組內(nèi)比較，P ＜0.05

疼痛評(píng)分 日?；顒?dòng)評(píng)分 關(guān)節(jié)僵硬評(píng)分 綜合評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n =31） 15.36±2.54 11.02±1.68? 58.51±5.21 35.69±3.22? 7.86±0.75 5.12±0.63? 87.96±2.54 35.95±3.22?觀察組（n =34） 15.40±2.51 6.71±1.02? 58.60±5.14 22.58±2.98? 7.88±0.73 3.41±0.40? 88.01±2.60 25.49±2.98?t值 0.064 12.628 0.070 17.048 0.109 13.183 0.078 13.602 P值 0.949 0.000 0.944 0.000 0.914 0.000 0.938 0.000組別

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)液MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平比較 （μg/L，±s）

表2 兩組治療前后關(guān)節(jié)液MMP-2、MMP-13及TIMP-1水平比較 （μg/L，±s）

注：?與組內(nèi)比較，P＜0.05

MMP-2 MMP-13 TIMP-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n =31） 283.69±8.57 210.36±6.38? 1 175.21±86.91 554.36±52.01? 486.98±38.26 367.01±29.36?觀察組（n =34） 285.22±8.62 170.25±6.59? 1 170.25±89.61 310.25±46.57? 487.21±37.96 287.55±25.33?t值 -0.717 24.884 0.226 19.965 -0.024 11.710 P值 0.476 0.000 0.822 0.000 0.981 0.000組別

2.3 兩組治療前后血清NO、IL-1β及IL-1水平比較

兩組治療前后血清NO、IL-1β及IL-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后血清NO和IL-1水平均較治療前下降，而IL-1β水平較治療前上升（P＜0.05）。觀察組治療后血清NO和IL-1水平均低于對(duì)照組，而IL-1β水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療6個(gè)月生活質(zhì)量評(píng)分比較

兩組治療6個(gè)月生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)分較治療前改善。觀察組治療后生活質(zhì)量評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組治療前后血清NO、IL-1β及IL-1水平比較 （±s）

表3 兩組治療前后血清NO、IL-1β及IL-1水平比較 （±s）

注：?與組內(nèi)比較，P ＜0.05

NO/（μmol/L） IL-1β/（ng/L） IL-1/（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n =31） 129.68±18.20 98.69±16.33? 16.36±3.57 20.58±3.22? 167.59±34.26 102.03±28.66?觀察組（n =34） 130.11±17.96 82.59±15.95? 16.40±3.58 24.09±3.24? 168.20±35.22 89.69±26.99?t值 -0.096 4.109 -0.045 4.375 -0.071 1.788 P值 0.924 0.000 0.964 0.000 0.944 0.039組別

表4 兩組治療6個(gè)月生活質(zhì)量評(píng)分比較 （±s）

表4 兩組治療6個(gè)月生活質(zhì)量評(píng)分比較 （±s）

注：?與組內(nèi)比較，P ＜0.05

生活質(zhì)量評(píng)分治療前 治療后對(duì)照組（n =31） 50.25±7.98 74.98±7.22?觀察組（n =34） 51.30±8.01 81.25±7.30?t值 0.529 3.477 P值 0.599 0.000組別

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

對(duì)照組出現(xiàn)腹痛、惡心各1例，觀察組出現(xiàn)惡心1例。所有患者均未發(fā)現(xiàn)食欲減退、肝功能異常及其他不良反應(yīng)情況。

3 討論

KOA是一種退行性骨關(guān)節(jié)病變，隨著年齡的增長(zhǎng)，其發(fā)病率逐漸增加。KOA患者臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及活動(dòng)受限，對(duì)患者的日常生活和工作產(chǎn)生不利影響，需要接受積極的治療以緩解疼痛，改善活動(dòng)能力[5]。關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)是保守治療無(wú)效的KOA患者首選治療方案，可有效清除關(guān)節(jié)內(nèi)的病變組織，減輕股骨-脛骨、髕骨-股骨關(guān)節(jié)面的異常壓力，恢復(fù)關(guān)節(jié)面平整，進(jìn)而抑制炎癥介質(zhì)釋放。其具有手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)延緩KOA進(jìn)展具有重要的意義[6]。但關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)不能徹底清除病灶，也不能完全恢復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能。手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的軟骨創(chuàng)面、滑膜滲血會(huì)導(dǎo)致大量炎癥因子釋放，使關(guān)節(jié)周?chē)浗M織水腫[7]。因此，關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后需要配合抗炎藥物治療[8]。

艾瑞昔布是一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，用于緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀效果較好，是一種理想的COX-2選擇性抑制劑。環(huán)氧化酶是與前列腺素合成相關(guān)的酶，對(duì)前列腺素合成具有關(guān)鍵作用[9]。既往的臨床研究多集中于對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的保守治療，而本研究創(chuàng)新性地將其與手術(shù)相結(jié)合，應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎的治療中。本研究中術(shù)后采用艾瑞昔布輔助治療者治療后疼痛評(píng)分、日?；顒?dòng)評(píng)分、關(guān)節(jié)僵硬評(píng)分及綜合評(píng)分均低于服用安慰劑者。該結(jié)果提示，艾瑞昔布對(duì)外周前列腺素合成酶的活性產(chǎn)生抑制作用，患者治療后疼痛癥狀得到較好的緩解，日常生活活動(dòng)能力、關(guān)節(jié)活動(dòng)能力及生活質(zhì)量均得到較大的改善。

隨著近年來(lái)對(duì)KOA病因、發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到KOA患者的骨關(guān)節(jié)退變是由蛋白降解酶引發(fā)的軟骨組織降解所致，其中MMPS在病程進(jìn)展中的作用尤其重要[10]。軟骨組織受到刺激后分泌無(wú)活性MMP前體，在特定條件下被激活為有活性的MMPS，參與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解過(guò)程[11]。在KOA病變的初始階段，關(guān)節(jié)液中多種與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子高表達(dá)，通過(guò)檢測(cè)關(guān)節(jié)液中MMPS的表達(dá)水平可間接判斷軟骨組織的病變程度[12]。TIMP是抑制MMPS的酶分子，與MMPS相互制約，共同達(dá)到平衡關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的目的[13]。當(dāng)上述平衡被打破后，MMPS水平升高而降解軟骨組織。本研究中艾瑞昔布對(duì)蛋白降解酶的合成產(chǎn)生抑制作用，患者治療后關(guān)節(jié)液中MMPS、TIMP的表達(dá)水平下降幅度更大，提示軟骨組織的病變改善程度更好。

KOA患者機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，細(xì)胞因子在KOA的發(fā)病中發(fā)揮著多方面的作用，可改變軟骨細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能、降解軟骨細(xì)胞基質(zhì)、促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡、影響骨代謝及參與滑膜炎性病變等[14]。IL-1是分解性細(xì)胞因子，而IL-1β是合成性細(xì)胞因子，可拮抗IL-1的作用，刺激軟骨細(xì)胞合成膠原，進(jìn)而參與軟骨細(xì)胞的增殖、分化[15]。艾瑞昔布有助于抑制炎癥因子的合成和釋放，更好地降低KOA患者機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。NO是在炎癥細(xì)胞、TNF-α、IL-1及內(nèi)毒素等刺激下由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的效應(yīng)分子，已有臨床研究多集中于NO與血管性疾病之間的相關(guān)性方面，而關(guān)于NO與骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究較少。本研究創(chuàng)新性地探討NO與骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，艾瑞昔布引起NO水平下降后血管通透性得到改善，使患者術(shù)后關(guān)節(jié)部位的炎性滲出減少，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀得到更好的控制。

綜上所述，關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后聯(lián)合艾瑞昔布治療KOA可有效改善患者關(guān)節(jié)功能，降低患者關(guān)節(jié)液中MMP-2、MMP-13水平，提高患者生活質(zhì)量。