田稷馨　章萍　王曉丹

[摘要]目的 回顧性分析異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者體內(nèi)的環(huán)孢素A血藥濃度分布范圍，并探討其與腎功能異常發(fā)生率之間的關(guān)系。方法 回顧性收集2015年1月～2016年9月我院收治的110例異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后初期接受環(huán)孢素A治療患者的臨床資料，分析患者的靜脈滴注血藥濃度（Cv）、口服給藥谷濃度（C0）、峰濃度（C2）的分布范圍，統(tǒng)計(jì)不同血藥濃度范圍內(nèi)血清肌酐值進(jìn)行性升高的發(fā)生率，進(jìn)而探尋環(huán)孢素A與腎功能異常發(fā)生率之間的關(guān)系。結(jié)果 經(jīng)分析，異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后初期應(yīng)用環(huán)孢素A預(yù)防移植物抗宿主病患者的平均血藥濃度分布范圍如下：85.45%的Cv分布于250～400 ng/ml范圍內(nèi)，68.00%的C0分布于100～300 ng/ml范圍內(nèi)，71.00%的C2分布于300～700 ng/ml范圍內(nèi)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，環(huán)孢素A所致的血清肌酐值進(jìn)行性升高>50%發(fā)生率為37.27%，其中87.80%發(fā)生在口服給藥期間。非腎功能異常組患者環(huán)孢素A的C0、C2和Cv平均值均低于腎功能異常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨著患者Cv、C0和C2平均值的升高，血清肌酐值進(jìn)行性升高>50%的發(fā)生率顯著增高。結(jié)論 環(huán)孢素A的腎毒性可能具有暴露量/時(shí)間累積效應(yīng)。當(dāng)Cv≤300 ng/ml、C0≤200 ng/ml及C2≤400 ng/ml時(shí)，腎功能異常的發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞]環(huán)孢素A；血藥濃度監(jiān)測(cè)；腎功能異常；異基因造血干細(xì)胞移植

[中圖分類號(hào)] R973 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）8（a）-0011-06

Analysis of blood concentration of Cyclosporine A in patients after hematopoietic stem cell transplantation

TIAN Ji-xin ZHANG Ping WANG Xiao-dan LIAO Ying-xi LI Shan YAN Hai-hong▲

Clinical Pharmaceutics Room， Blood Diseases Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences （Institute of Hematology）， Tianjin 300020， China

[Abstract] Objective To retrospectively analyze the distribution of blood concentration of Cyclosporine A （CsA） in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation （alloHSCT） and to investigate its relationship with the incidence of renal dysfunction. Methods From January 2015 to September 2016， clinical data of 110 patients who underwent alloHSCT and received CsA in our hospital were retrospectively collected. Intravenous infusion blood concentration （Cv）， oral administration of valley （C0）， peak concentration （C2） distribution range of patients were analyzed， and the incidence of progressive increase in serum creatinine values in different blood concentrations was counted， so as to explore the relationship between CsA and the incidence of renal dysfunction. Results After analysis， the distribution of mean blood concentration in patients with early application of CsA to prevent graft-versus-host diseases after alloHSCT was as follows： 85.45% of Cv was distributed in the range of 250-400 ng/ml， 68.00% of C0 in the range of 100-300 ng/ml， and 71.00% of C2 in the range of 300-700 ng/ml. According to statistics， the incidence of serum creatinine values increased >50% by CsA was 37.27%， of which 87.80% occurred during oral administration. There were significant differences in the average values of C0， C2 and Cv of CsA in the non-renal dysfunction group and the renal dysfunction group （P<0.05）. With the increase of average Cv， C0， and C2 values， the incidence of progressive increases in the incidence of serum creatinine values increased >50% was significantly higher. Conclusion The nephrotoxicity of CsA may have an exposure/time cumulative effect. The situation of Cv ≤300 ng/ml， C0 ≤200 ng/ml and C2 ≤400 ng/ml could significantly reduce the occurrence of renal dysfunction.

[Key words] Cyclosporine A； Blood concentration monitoring； Renal dysfunction； Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

環(huán)孢素A（Cyclosporine A，CsA）是由真菌培養(yǎng)液提取制得的含有11個(gè)氨基酸的多肽，為常用的鈣調(diào)素類免疫抑制劑，廣泛應(yīng)用于異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，alloHSCT）術(shù)后移植物抗宿主?。℅raft Versus-Host disease，GVHD）的預(yù)防與治療[1-2]。CsA的治療窗窄、對(duì)腎臟毒副作用大[3-5]，患者用藥過程中常伴隨腎功能的變化。隨著CsA在臨床上被廣泛使用，由其導(dǎo)致的嚴(yán)重腎毒性已顯著減少。然而，對(duì)于造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者而言，其藥物治療體系復(fù)雜、生理機(jī)能較差，即使輕微的腎功能改變，也可能構(gòu)成用藥安全隱患。患者體內(nèi)的CsA藥物濃度是影響治療效果和毒副反應(yīng)的直接因素，因此對(duì)其實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)尤為重要[6-8]。

近年來，對(duì)于造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)的研究多局限于口服給藥谷濃度，且CsA所致腎功能異常與其體內(nèi)血藥濃度的關(guān)系尚不明確。腎功能異常的發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)、連續(xù)發(fā)展的過程，因此，割裂式的研究CsA初始靜脈滴注給藥階段或后期口服給藥階段的血藥濃度對(duì)其帶來的影響均是不完善的。針對(duì)上述問題，本研究采用回顧性分析方法，對(duì)110例血液病患者alloHSCT術(shù)后CsA的靜脈滴注血藥濃度（Cv）和口服給藥前后谷濃度（C0）、峰濃度（C2）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在明確各個(gè)階段CsA在該患者群體內(nèi)的血藥濃度安全范圍，為臨床治療提供保障，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2015年1月～2016年9月110例在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院行alloHSCT術(shù)后使用CsA的患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均應(yīng)用CsA注射劑及口服制劑作為初始免疫抑制方案；②患者使用CsA前無急性腎功能不全及慢性腎功能衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中由非CsA因素引起血清肌酐值升高或尿量減少的患者。記錄病歷中患者的年齡、性別、體質(zhì)量、CsA血藥濃度及腎功能指標(biāo)。

1.2藥品

經(jīng)病歷資料統(tǒng)計(jì)，本研究中患者服用的CsA藥品包括：環(huán)孢素注射劑（瑞士諾華制藥有限公司；250 mg，5 ml/支；批號(hào)S0073等）、環(huán)孢素軟膠囊（瑞士諾華制藥有限公司；25 mg/粒；批號(hào)S0347等）、環(huán)孢素口服溶液（國(guó)藥集團(tuán)川抗制藥有限公司；50 ml，5 g/瓶；批號(hào)141001等）、環(huán)孢素軟膠囊（中美華東制藥有限公司；10 mg/粒；批號(hào)160104等）、環(huán)孢素軟膠囊（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠；25 mg/粒，批號(hào)140604等；50 mg/粒，批號(hào)140601等）。

1.3 CsA給藥方法

納入研究的病例均采用常規(guī)初始免疫抑制方案治療。CsA聯(lián)合短程小劑量甲氨蝶呤，在此基礎(chǔ)上26例患者聯(lián)合應(yīng)用嗎替麥考酚酯，17例患者聯(lián)合應(yīng)用咪唑立賓。患者于移植前1 d或5 d開始至移植后，給予靜脈滴注CsA，其初始劑量為2 mg/（kg·d），待消化道癥狀消失、患者能口服藥時(shí)，轉(zhuǎn)為口服給藥，維持劑量則根據(jù)患者的病情變化情況、術(shù)后時(shí)間以及CsA的血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。

1.4 CsA血藥濃度數(shù)據(jù)收集

研究涉及的CsA血藥濃度數(shù)據(jù)來源于2015年1月～2016年9月于我院治療患者的藥物濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，血樣采集及測(cè)定方法如下：患者于給藥前及口服給藥2 h后，采集靜脈血2 ml，置于EDTA抗凝管中備用。將全血樣品充分混勻，精密吸取200 μl置于高速離心管內(nèi)，精密加入全血溶解劑100 μl和沉淀劑400 μl，渦旋10 s使其混合均勻，10 000 r/min離心5 min，取上清液于樣品檢測(cè)杯內(nèi)，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法測(cè)定CsA血藥濃度，使用儀器為美國(guó)Abbott公司ARCHITECT i1000檢測(cè)儀，線性范圍為0～1500 ng/ml。

1.5腎功能評(píng)價(jià)

患者急性腎損傷的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）制定的腎損傷標(biāo)準(zhǔn)[9]，即48 h內(nèi)患者的血清肌酐（serum creatinine，SCr）值上升≥26.5 μmol/L，或7 d內(nèi)超過基礎(chǔ)值的1.5倍，或每小時(shí)尿量<0.5 ml/kg，持續(xù)時(shí)間>6 h。

腎功能異常標(biāo)準(zhǔn)：為實(shí)現(xiàn)對(duì)患者腎功能異常的及時(shí)發(fā)現(xiàn)與及早干預(yù)，避免腎損傷的發(fā)生，本研究針對(duì)造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者的臨床特點(diǎn)，將SCr值較應(yīng)用CsA前進(jìn)行性升高>50%納入腎功能異常范圍展開研究。

1.6研究方法

收集CsA血藥濃度監(jiān)測(cè)當(dāng)日的腎功能指標(biāo)（即SCr值），根據(jù)患者住院期間是否發(fā)生SCr值較應(yīng)用CsA前進(jìn)行性升高>50%，將其分為兩組，即腎功能異常組（n=41）和非腎功能異常組（n=69），比較兩組患者CsA血藥濃度的差異。

CsA血藥濃度數(shù)據(jù)收集時(shí)間的確定：將患者造血干細(xì)胞移植當(dāng)次住院期間的連續(xù)CsA血藥濃度數(shù)據(jù)納入研究標(biāo)準(zhǔn)，排除出院及患者腎功能異常診斷后的CsA血藥濃度數(shù)據(jù)。對(duì)患者alloHSCT術(shù)前1 d或5 d開始至移植后的靜脈滴注的Cv數(shù)據(jù)以及轉(zhuǎn)為口服給藥后的C0、C2數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料的均數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)連續(xù)變量采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料的比較

110例研究患者中，男65例（59.09%），女45例（40.91%）；年齡3～58歲，平均（31.78±14.59）歲；體質(zhì)量13.9～97.6 kg，平均（59.62±16.29）kg?；颊逤sA血藥濃度數(shù)據(jù)收集期間的腎功能監(jiān)測(cè)結(jié)果提示，所有患者在CsA用藥期間均未發(fā)生腎損傷不良事件。41例（37.27%）患者的SCr值改變程度符合本研究設(shè)定的腎功能異常研究范圍標(biāo)準(zhǔn)（表1）。

2.2 alloHSCT術(shù)后患者體內(nèi)CsA血藥濃度的分布情況

對(duì)110例血液病患者alloHSCT術(shù)前1 d或5 d開始至移植后的CsA靜脈滴注Cv、C0、C2數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共獲得1634份血樣資料。其中，100例患者順利轉(zhuǎn)為口服給藥，數(shù)據(jù)采集范圍內(nèi)未轉(zhuǎn)為口服給藥的10例患者中，5例患者在CsA靜脈滴注期間即出現(xiàn)SCr值進(jìn)行性升高>50%，另5例因患者的身體機(jī)能恢復(fù)緩慢而在移植住院期間始終維持靜脈滴注給藥。

研究結(jié)果提示，CsA Cv為36.9～1500.0 ng/ml，平均（334.11±133.67）ng/ml；CsA C0為15.9～1500.0 ng/ml，平均（254.24±199.03）ng/ml；CsA C2為40.5～1500.0 ng/ml，平均（537.18±296.86）ng/ml。

經(jīng)分析，alloHSCT術(shù)后患者體內(nèi)CsA平均血藥濃度分布范圍如下：85.45%的Cv分布于250～400 ng/ml范圍內(nèi)，68.00%的C0分布于100～300 ng/ml范圍內(nèi)，71.00%的C2分布于300～700 ng/ml范圍內(nèi)（表2）。

2.3腎功能異常組和非腎功能異常組患者體內(nèi)CsA血藥濃度的比較

患者alloHSCT術(shù)后應(yīng)用CsA所致的SCr值進(jìn)行性升高>50%發(fā)生率為37.27%（41/110），其中有87.80%（36/41）發(fā)生在口服給藥期間。

研究結(jié)果提示，非腎功能異常組患者CsA的Cv、C0、C2低于腎功能異常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。CsA靜脈滴注期間SCr值進(jìn)行性升高>50%的5例患者的Cv平均值為（367.02±86.15）ng/ml，與非腎功能異常組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

進(jìn)一步分析不同血藥濃度對(duì)腎功能的影響。根據(jù)患者Cv、C0和C2的范圍，分別以50 ng/ml和100 ng/ml為組間距分組，采用直方圖進(jìn)行關(guān)系分析，結(jié)果提示，隨著患者Cv、C0和C2平均值的升高，其SCr值進(jìn)行性升高>50%的發(fā)生率明顯增加。這種正相關(guān)的趨勢(shì)在C0和C2分析中表現(xiàn)得更為明顯，當(dāng)C0和C2平均值分別>200 ng/ml和>400 ng/ml時(shí)，SCr值進(jìn)行性上升>50%的發(fā)生率激增，分別從8%上升至39%和24%。Cv不同濃度區(qū)間對(duì)腎功能的影響相對(duì)平緩，考慮到87.80%的患者SCr值進(jìn)行性升高>50%發(fā)生在口服給藥期間，因此，平均Cv偏重體現(xiàn)長(zhǎng)期累積影響，即便如此，當(dāng)平均Cv>300 ng/ml時(shí)，SCr值進(jìn)行性升高>50%的發(fā)生率仍提高約1倍（圖1、2、3）。

3討論

CsA是造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者GVHD預(yù)防與治療的一線藥物，療效確切，但其腎臟副作用已在《慢性腎臟病評(píng)估及管理臨床實(shí)踐指南》中列為重點(diǎn)關(guān)注問題。CsA大部分從膽汁經(jīng)糞便排出，經(jīng)尿液排出的僅占10%[10]，其急性腎損傷作用可能由誘導(dǎo)舒血管活性物質(zhì)與縮血管活性物質(zhì)比例失調(diào)導(dǎo)致腎血管收縮所致，而慢性腎損傷作用則可能與CsA具有直接細(xì)胞損傷作用有關(guān)[11]。

造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者是發(fā)生CsA腎損傷的高危人群，其腎功能改變所帶來的影響更為深遠(yuǎn)。由于腎功能改變，迫使藥物治療強(qiáng)度減低，從而影響療效，導(dǎo)致患者的中位生存期縮短。CsA受多種因素的影響，血藥濃度波動(dòng)較大[12-15]，其濃度與療效及腎臟副作用密切相關(guān)，在實(shí)際應(yīng)用中可以依據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)優(yōu)化治療方案[16]。為了避免CsA引發(fā)腎功能異常，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道多傾向于對(duì)造血干細(xì)胞移植患者應(yīng)用CsA后的C0進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，C0的推薦變化范圍為50～400 ng/ml[17-19]。濃度范圍過寬，不利于有效控制GVHD及減少腎臟副作用的發(fā)生。近年來，CsA C2與毒副作用的關(guān)系越來越引起學(xué)者們的重視[20-22]。然而CsA所致腎功能異常的發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)、連續(xù)的過程，因此單一、割裂式的分析C0、C2及Cv均不完善，前期已有報(bào)道，除未全面考察C0、C2及Cv與腎功能異常的關(guān)系外，另一方面的不足是納入研究病例數(shù)較少，未能發(fā)現(xiàn)alloHSCT患者的C2與毒副作用之間有相關(guān)性[20-21]。

本研究對(duì)我院的110例alloHSCT患者CsA的Cv、C0和C2數(shù)據(jù)分布及其在腎功能異常發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用進(jìn)行綜合分析。我院血液病患者alloHSCT術(shù)后應(yīng)用CsA預(yù)防GVHD初期（0～3個(gè)月），其血藥濃度具體情況是：85.45%的Cv分布于>250～400 ng/ml范圍內(nèi)，68.00%的C0分布于>100～300 ng/ml范圍內(nèi)，C2跨度較大，71.00%分布于>300～700 ng/ml范圍內(nèi)。我院血藥濃度范圍和部分國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同[21，23-24]，其可能與人種、地區(qū)、患者的基礎(chǔ)免疫力、生理、病理狀態(tài)等個(gè)體因素及生產(chǎn)廠家藥物的生物利用度不同、CsA濃度的檢測(cè)方法不同有關(guān)[25-26]，故臨床上應(yīng)結(jié)合本院患者的實(shí)際用藥情況來調(diào)整適宜的濃度范圍。

本研究結(jié)果提示，CsA口服給藥時(shí)的C0、C2與腎功能異常發(fā)生率有關(guān)，CsA C0平均值≤200 ng/ml時(shí)腎功能異常的發(fā)生率顯著降低，CsA C0平均值在>200～300 ng/ml范圍內(nèi)的腎功能異常發(fā)生率亦顯著低于CsA C0平均值>300 ng/ml的患者。CsA C2平均值≤400 ng/ml時(shí)腎功能異常的發(fā)生率顯著降低，CsA C2平均值>700 ng/ml時(shí)腎功能異常的發(fā)生率顯著提高。CsA靜脈滴注給藥期間，除血藥濃度過高可致急性腎功能異常外，較高血藥濃度的持續(xù)狀態(tài)也會(huì)對(duì)后期腎功能產(chǎn)生不利影響。Cv平均值>400 ng/ml時(shí)，0～3個(gè)月內(nèi)患者的腎功能異常發(fā)生率可達(dá)55%。

研究結(jié)果提示，非腎功能異常組患者CsA的Cv、C0、C2低于腎功能異常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腎功能異常組患者的C0和C2平均值分別是非腎功能異常組的1.39倍和1.24倍。兩組患者C0平均值的差異提示了腎功能異常組患者在未發(fā)生腎功能異常時(shí)期即存在CsA排泄慢、體內(nèi)蓄積的個(gè)體特征，兩組患者C2平均值的差異反映了CsA存在體內(nèi)代謝個(gè)體差異。值得注意的是，盡管87.80%的患者SCr值進(jìn)行性升高>50%發(fā)生在口服給藥期間，但非腎功能異常組患者和腎功能異常組患者的Cv平均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示CsA的腎毒性可能具有暴露量/時(shí)間累積效應(yīng)。

綜上所述，我國(guó)血液病患者alloHSCT術(shù)后應(yīng)用CsA期間，SCr值進(jìn)行性升高>50%的發(fā)生率較高（37.27%），且與血藥濃度成正相關(guān)。當(dāng)平均Cv≤300 ng/ml，C0≤200 ng/ml及C2≤400 ng/ml時(shí)，對(duì)腎功能的影響較小。由此提示臨床醫(yī)師在臨床實(shí)踐過程中，必須加強(qiáng)對(duì)腎功能的全程監(jiān)控與CsA體內(nèi)血藥濃度的合理化管理。在臨床實(shí)際操作中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)腎功能指標(biāo)異常時(shí)，腎臟細(xì)胞往往已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，因此更應(yīng)該注意“防患于未然”，采取積極的預(yù)防措施。Cv、C0和C2對(duì)腎功能異常的發(fā)生都能起到預(yù)測(cè)作用，且C0和C2的組間差異更為顯著，以C0和C2為監(jiān)測(cè)點(diǎn)預(yù)防腎功能異常具有較高的科學(xué)性和敏感性。

值得注意的是，接受alloHSCT的患者中，不同個(gè)體不同時(shí)期對(duì)CsA的敏感性和耐受性差異較大。本研究中有1例患者，連續(xù)兩次測(cè)定的C0分別為1176.7 ng/ml和1399.2 ng/ml（間隔5 d），遠(yuǎn)超出C0安全范圍，而未出現(xiàn)腎功能異常。另1例患者1個(gè)月內(nèi)連續(xù)6次測(cè)定C0值介于131.0～285.2 ng/ml（均值203.97 ng/ml），C2值介于432.6～578.8 ng/ml（均值515.17 ng/ml），卻在此期間出現(xiàn)SCr值進(jìn)行性升高>50%。這種情況下，不能只依靠血藥濃度監(jiān)測(cè)來判斷患者的病情，還需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)等結(jié)果，以做出正確的診斷。同時(shí)，該現(xiàn)象提示，alloHSCT術(shù)后患者發(fā)生腎功能異常的影響因素除CsA血藥濃度外，尚可能與CsA累計(jì)使用劑量、患者的年齡、生理或病理狀態(tài)、聯(lián)合用藥等有關(guān)[27]，但本研究未涉及此方面內(nèi)容，今后應(yīng)對(duì)相關(guān)病例繼續(xù)進(jìn)行研究分析，以得到更全面的結(jié)論，為臨床CsA的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

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（收稿日期：2018-03-30 本文編輯：孟慶卿）