趙佳麗 彭玉娜 譚 獲

隨著利妥昔單抗(rituximab，RTX)在B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin lymphoma，B-cNHL)中廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外關(guān)于B-cNHL治療后發(fā)生肺部不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多，其中以間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia，IP)最為常見，發(fā)生率波動(dòng)在8%～14%左右[1-4]。

國內(nèi)外研究顯示，B-cNHL治療后發(fā)生的IP可能主要與RTX、化療藥物[5]、G-CSF[6]、機(jī)會(huì)性感染[7]等因素相關(guān)；此外，也與高齡、男性、分期、既往有基礎(chǔ)肺疾病史、吸煙史、LDH[8]、治療前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.0×109/L[9]等因素有一定相關(guān)性。但至今為止，國內(nèi)外這方面的病例對照研究仍十分少見，為了證實(shí)以上的結(jié)果及進(jìn)一步尋找影響IP發(fā)病的相關(guān)因素，本文回顧分析了92例B-cNHL患者，對可能影響IP發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行了歸納總結(jié)，旨在找出真正的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

分析2003至2013年我院收治的92例B-cNHL患者。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)和免疫組化檢查確診，采用Ann Arbor/Costswolds分期系統(tǒng)對B-cNHL分期；IPI評分進(jìn)行預(yù)后判斷；體能狀態(tài)評分根據(jù)ECOG-PS。所有患者均為初治，其一線治療方案為化療聯(lián)合或不聯(lián)合RTX，其中化療藥物包括環(huán)磷酰胺(CTX)/異環(huán)磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)/表阿霉素(EPI)、長春新堿(VCR)以及依托泊苷(VP16)，且至少接受1個(gè)療程的治療。其中研究組(IP組)11例，對照組(無IP組)81例。

1.2 治療方案

①單用化療藥物組 CVP：CTX 750 mg/m2×1 d+VCR 1.4 mg/m2(總量≤2 mg)×1 d +地塞米松(DXM)15 mg×5 d；CHOP ：CTX 750mg/m2×1 d +ADM 50 mg/m2×1 d +VCR 1.4 mg/m2(總量≤2 mg)×1 d +DXM 15 mg×5 d；CHOEP：CTX 750 mg/m2×1 d +ADM 50 mg/m2×1 d +VCR 1.4 mg/m2(總量≤2 mg)×1 d +VP16 100 mg/m2/天 ×3 d +DXM 15 mg×5 d(以上化療藥物均為每21 d 1周期，用法為靜脈靜注，用藥劑量根據(jù)患者的年齡及心臟、肝腎功能的差異有適當(dāng)調(diào)整)。②RTX聯(lián)合化療藥物組：化療方案的用法同上，RTX 375 mg/m2予化療開始前1 d應(yīng)用。

1.3 IP判定標(biāo)準(zhǔn)

研究中IP的判定標(biāo)準(zhǔn)符合以下兩點(diǎn)：①B-cNHL治療后發(fā)生的胸部CT和(或)肺活檢顯示IP表現(xiàn)；②有呼吸系統(tǒng)癥狀伴或不伴低氧血癥。

1.4 隨訪情況

隨防截止時(shí)間為2014年3月，隨訪時(shí)間均為1年，中位隨訪時(shí)間為8.9個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。臨床因素比較采用χ2檢驗(yàn)、logistic回歸分析，IP發(fā)病率比較采用生存分析的Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床因素對IP的影響

χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示： LDH和化療藥物聯(lián)合RTX對IP發(fā)生有顯著性影響(P均<0.05)，而其他因素對IP的發(fā)生無顯著相關(guān)性(P均>0.05)，見表1。

2.2 影響IP發(fā)生的危險(xiǎn)因素

Logistic回歸分析結(jié)果為：化療藥物聯(lián)合RTX治療這一因素是IP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；應(yīng)用化療藥物聯(lián)合RTX治療的患者發(fā)生IP的危險(xiǎn)性是單用化療藥物的患者的9.613倍(P=0.037；OR=9.613)； LDH對IP發(fā)生的影響χ2檢驗(yàn)顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但Logistic回歸分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.744)，見表2。

表1 臨床因素與IP的關(guān)系(例，%)

表2 影響IP發(fā)生的危險(xiǎn)因素二分類Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 化療藥物聯(lián)合RTX組和單用化療藥物組發(fā)病率比較

將化療藥物聯(lián)合RTX組和單用化療藥物組中IP的發(fā)生與否做為終點(diǎn)事件，觀察時(shí)間為1年，通過Log-rank檢驗(yàn)對兩組的生存曲線進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：化療藥物聯(lián)合RTX組發(fā)病率高于單用化療藥物組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.426，P=0.011)，見圖1。

圖1 化療藥物聯(lián)合RTX組和單用化療藥物組發(fā)病率比較

2.4 IP患者的臨床特征

發(fā)病前僅1例IP患者應(yīng)用G-CSF，但未發(fā)現(xiàn)兩者間有相關(guān)性；IP最常發(fā)生在第3、4個(gè)療程后；IP發(fā)病時(shí)應(yīng)用RTX的中位藥物累積量為2 300 mg；IP發(fā)病距第1個(gè)療程治療結(jié)束的中位時(shí)間為70天；IP發(fā)病距最后1個(gè)療程結(jié)束的中位時(shí)間為12天。

IP主要表現(xiàn)。①癥狀：干咳或咳少量白粘痰、發(fā)熱以及活動(dòng)后氣促；②體征：雙下肺可聞及散在吸氣相濕啰音，指血氧檢測均顯示血氧飽和度低于正常。

IP輔助檢查。①影像學(xué)：胸部CT主要表現(xiàn)為雙肺散在、多發(fā)或彌漫分布的條索狀、斑片狀、網(wǎng)格狀、磨玻璃樣影，以雙下肺為著，可伴間質(zhì)輕度增厚影。②肺活檢：病例3和病例8行肺活檢。例3，送檢肺組織局灶性纖維組織增生，肺泡間隔增寬，肺泡上皮增生，部分肺泡上皮核較大。部分肺泡腔內(nèi)見泡沫細(xì)胞。例8，送檢肺組織部分肺泡腔擴(kuò)張，腔內(nèi)有少量紅細(xì)胞滲出，間質(zhì)輕度增寬，纖維化。③肺功能：輕度限制性通氣功能障礙及彌散功能中度下降(例3)。④實(shí)驗(yàn)室檢查：3例IP患者行血?dú)夥治鼍@示為I型呼吸衰竭(例1、7、9)；IP發(fā)病時(shí)ALC的水平均較治療前偏低；3例IP患者的AEC升高(例3、4、8)；4例IP患者行PCT檢測且均顯示升高(例1、2、7、11)；10例IP患者行血清的G試驗(yàn)，其中6例高于正常值(例1、2、5、6、8、10)；例1和例10痰培養(yǎng)分別發(fā)現(xiàn)溶血葡萄球菌及副流感嗜血桿菌，其余病例均未發(fā)現(xiàn)病原菌。

治療：所有確診IP的患者均予以經(jīng)驗(yàn)性抗感染、增強(qiáng)免疫力、吸氧、止咳化痰等治療，其中3例患者(例3、8、11)加用糖皮質(zhì)激素后明顯好轉(zhuǎn)(激素治療時(shí)間分別為1個(gè)月、2周、2周)，例3應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療2天后氣促明顯好轉(zhuǎn)，但激素減量癥狀加重，將激素調(diào)整至原劑量維持治療數(shù)日后逐漸減量其病情好轉(zhuǎn)；另外8例患者加用抗真菌藥物治療2周至6個(gè)月后明顯好轉(zhuǎn)，其中例1病情兇險(xiǎn)，需輔以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。

預(yù)后。所有IP患者無1例死亡，應(yīng)用RTX組10例IP患者中6例及時(shí)處理后繼續(xù)應(yīng)用RTX未再發(fā)??；4例終止抗腫瘤藥物治療或改為原發(fā)病灶放療，IP逐漸好轉(zhuǎn)，至觀察時(shí)間結(jié)束時(shí)例3、5、8、11胸部CT顯示單側(cè)或雙側(cè)下肺少許纖維灶或慢性炎癥；單用化療藥物的患者(例1)，予抗感染等治療1個(gè)月后，臨床癥狀緩解。

3 討論

本研究得出以下結(jié)論：①化療藥物聯(lián)合RTX組中IP發(fā)生率較高，可達(dá)19.6%(P<0.05)；②年齡、性別、吸煙史、分期、IPI、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH、骨髓侵犯、肺實(shí)質(zhì)侵犯等因素與IP的發(fā)生無關(guān)；③化療藥物聯(lián)合RTX方案是B-cNHL治療后發(fā)生IP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=9.6；P<0.05)；④11例IP患者中3例可能為RTX所致DIIP， 8例可能為化療藥物聯(lián)合RTX治療后發(fā)生的機(jī)會(huì)性致病菌所致IP。

既往研究報(bào)道顯示RTX相關(guān)藥物性肺損傷的發(fā)生率<0.03%[10]，但國內(nèi)外關(guān)于NHL患者應(yīng)用RTX聯(lián)合或不聯(lián)合化療藥物治療后發(fā)生IP的報(bào)道逐漸增多[11-13]。RTX介導(dǎo)的DIIP發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測有以下幾種可能：①RTX殺傷B細(xì)胞，補(bǔ)體活化，誘導(dǎo)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放IL-1、IL-6及TNF-α等細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和肺泡上皮損傷引發(fā)炎癥[14]。②與嵌合型CD20抗體的免疫原性相關(guān)的Ⅲ型超敏反應(yīng)相關(guān)，導(dǎo)致正常肺組織被攻擊[14]。③RTX聯(lián)合化療藥物影響細(xì)胞因子或活性氧的產(chǎn)生，加強(qiáng)了化療藥物的肺毒性[15]。

常見的機(jī)會(huì)性致病菌有卡氏肺孢子菌、巨細(xì)胞病毒等。本研究中8例IP患者均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，胸部CT顯示肺間質(zhì)病變，伴有低氧血癥。7例患者行真菌定量G試驗(yàn)，其中5例升高，2例正常。8例患者均達(dá)到IPFI臨床診斷或擬診的級別，因此8例IP可診斷為繼發(fā)性IPFI。不過，由于本文的研究為回顧性，入組患者的病原菌檢測方法有限，無法進(jìn)一步明確致病菌為肺孢子菌或其他真菌。

總之，我們發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合RTX方案是B-cNHL患者發(fā)生IP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)生應(yīng)用化療加RTX聯(lián)合治療淋巴瘤時(shí)，應(yīng)該提高警惕。