辛 桐，王 琦，陳 默，李 偉，高 鵬

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

干燥綜合征(Sj?gren syndrome，SS)是臨床上較為常見(jiàn)的慢性自身免疫性疾病，主要累及淚腺和唾液腺等外分泌腺體。肺臟是易受累器官，其呼吸系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為呼吸困難，同時(shí)咳嗽、咳痰、胸部疼痛和發(fā)熱[1]也較常見(jiàn)，僅有不足1%的患者表現(xiàn)為咯血，多為痰中帶血[2]。胸部CT主要表現(xiàn)為雙肺彌漫的斑片、纖維索條影、網(wǎng)格、結(jié)節(jié)影或彌漫性毛玻璃改變等，少數(shù)患者可表現(xiàn)為雙肺多發(fā)囊性改變[3]。本文作者報(bào)道1例以彌漫性肺囊性病變伴咯血為表現(xiàn)的SS患者的診治過(guò)程。目前國(guó)外僅見(jiàn)2篇類(lèi)似的文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道，但患者的臨床表現(xiàn)略有不同。本例患者以咯血收入本院，胸部CT顯示大皰的直徑略小，臨床癥狀及CT表現(xiàn)更為罕見(jiàn)。本文作者對(duì)該患者的治療過(guò)程進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女性，23歲，未婚。因“呼吸困難伴咳嗽、咳痰1個(gè)月，咯血3 d”就診?；颊哂?個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難及咳嗽、咳痰，呼吸困難輕微，活動(dòng)后加重，咳少許白色泡沫痰，胸部CT顯示雙肺散在多發(fā)囊樣改變?；颊哂? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咯血，鮮紅色，晨起明顯，每日2～3次，總量約為10 mL·d-1，為明確病因來(lái)本院就診。既往病史：有海鮮過(guò)敏史，無(wú)其他慢性病病史及傳染病病史。查體：一般狀態(tài)尚可，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，瞼結(jié)膜蒼白，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音及胸膜摩擦音。心臟和腹部查體無(wú)明顯異常。

1.2 輔助檢查 胸部CT：雙肺散在多發(fā)囊樣改變(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：①血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.8×109L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.25×109L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.58×1012L-1，血紅蛋白水平89 g·L-1，平均紅細(xì)胞體積70.5 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平24.9 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白水平302 g·L-1，血小板計(jì)數(shù) 262×109L-1。凝血常規(guī)、肝、腎功、甲狀腺功能三項(xiàng)和尿常規(guī)正常。骨髓涂片、活檢和血片檢查大致正常。②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)中肺通氣功能正常，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。彌散功能試驗(yàn)中肺彌散功能符合中度障礙，一氧化碳彌散功能(DLCO)=55.8%；殘氣/肺總量百分比輕度升高。③支氣管鏡檢查中氣管慢性炎癥伴毛細(xì)血管增生(圖2，見(jiàn)插頁(yè)六)。氣管鏡灌洗液病理檢查可見(jiàn)極少量細(xì)胞成分，未見(jiàn)惡性細(xì)胞。

1.3 治療經(jīng)過(guò) 考慮該患者為年輕女性，主要表現(xiàn)為呼吸困難、咯血，胸部CT顯示雙肺散在多發(fā)囊樣改變，初步診斷為淋巴管平滑肌瘤病?；颊呷朐汉蠼o予抗炎、止血、對(duì)癥支持治療后，臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，無(wú)咯血。為進(jìn)一步明確診斷，再次行纖維支氣管鏡檢查，并行經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)術(shù)，病理結(jié)果顯示：右肺中葉支氣管黏膜下灶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3，見(jiàn)插頁(yè)六)。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示：HMB45(-)、S-100(-)、MelanA(-)、SMA(+)、H-Caldesmon(+)和Desmin (+)。根據(jù)病理特點(diǎn)考慮SS，追問(wèn)病史，患者自感口干、眼干癥狀2年余，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：類(lèi)風(fēng)濕因子1 100.0 IU·mL-1，ANA譜干燥綜合征A抗體陽(yáng)性，干燥綜合征B抗體陽(yáng)性，52 000蛋白抗體陽(yáng)性，胞漿型-ANCA陽(yáng)性，ANA篩查1∶1 000，ANA熒光模型為核顆粒性。免疫球蛋白G 20.90 g·L-1，補(bǔ)體C4 15.60×10-2g·L-1。唇腺活檢：送檢唇腺組織中可見(jiàn)灶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，每灶淋巴細(xì)胞數(shù)大于50個(gè)(圖3，見(jiàn)插頁(yè)六)。眼科濾紙?jiān)囼?yàn)、淚膜破碎時(shí)間測(cè)定、角膜染色實(shí)驗(yàn)：支持SS的診斷。最終診斷：SS、缺鐵性貧血(中度)。規(guī)律口服糖皮質(zhì)激素(小劑量強(qiáng)的松)和免疫抑制劑(復(fù)方環(huán)磷酰胺)治療，患者病情好轉(zhuǎn)，呼吸困難減輕，無(wú)咯血，肺彌散功能明顯好轉(zhuǎn)，2個(gè)月后復(fù)查胸部CT較治療前無(wú)明顯變化。

A：Inferior lobe of right lung；B：Middle lobe of right lung；C：Upper lobe of left lung.

圖1 SS患者胸部CT影像

Fig.1 Chest CT images of SS patient

2 討 論

SS是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病。在我國(guó)人群中SS患病率為0.29%～0.77%，以女性多發(fā)，年齡集中在30～60歲[2,6]。SS可累及全身多器官系統(tǒng)，主要累及淚腺和唾液腺等外分泌腺以及骨骼、肌肉、腎臟、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等，其中肺部損害的發(fā)生率高達(dá)9%～90%[4]。目前SS診斷依據(jù)主要根據(jù)2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)關(guān)于SS的國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：血清抗SSA和(或)抗SSB抗體(+)；OSS染色評(píng)分≥3分；唇腺病理活檢示淋巴細(xì)胞灶≥1個(gè)·4 mm-2，以上3項(xiàng)至少滿足2項(xiàng)即可診斷[7]。

肺囊樣病變被定義為由增生的上皮或纖維壁圍繞的圓形空腔，與周?chē)恼７谓M織具有明確的界限，囊內(nèi)通常含有空氣，也可含有液體或固體物質(zhì)[8]。囊壁的厚度不一，但通常是薄壁(<2 mm)[9]。肺囊樣病變涉及的疾病譜相對(duì)較廣，癥狀表現(xiàn)無(wú)特異性，常見(jiàn)的可引起肺囊樣病變的疾病有：淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis，LAM)、特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、全小葉性肺氣腫、肺囊腫、支氣管擴(kuò)張、肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(pulmonary Langehans cell histiocytosis，PLCH)、原發(fā)性SS、硬皮病、結(jié)節(jié)病(晚期)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、濾泡素基因相關(guān)綜合征(follicular gene related syndrome，F(xiàn)LCN-S)或Birt-Hogg-Dubé綜合征、肺孢子蟲(chóng)肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)、肺淀粉樣變性病、輕鏈沉積病(light chain deposition disease ，LCDD)、肺癌和肺轉(zhuǎn)移癌等[10]。該患者在出現(xiàn)囊樣改變的同時(shí)伴有咯血，主要的鑒別診斷應(yīng)首先考慮為L(zhǎng)AM。

SS臨床上多見(jiàn)于雙肺散在囊樣改變伴咯血癥狀的年輕女性，更多見(jiàn)于LAM，因此根據(jù)臨床特征誤診為L(zhǎng)AM的病例并不少見(jiàn)[5]。該病例診斷過(guò)程中，根據(jù)育齡女性、進(jìn)行性呼吸困難及咯血、胸部CT存在多個(gè)薄壁肺囊腫、肺通氣和彌散功能下降等特點(diǎn)，疑似診斷為L(zhǎng)AM，但最后通過(guò)血清學(xué)檢查、TBLB、唇腺活檢和淚腺等檢查，確診為SS。LAM主要發(fā)生于育齡期女性，幾乎無(wú)男性患者，其臨床表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咯血和胸痛等，尤其伴有反復(fù)發(fā)作的氣胸、乳糜胸。SS診斷主要依靠高分辨率CT(HRCT)和病理活檢。早期LAM的HRCT表現(xiàn)可無(wú)明顯異常，或雙肺野呈磨玻璃樣改變。隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)肺內(nèi)彌漫性小結(jié)節(jié)、網(wǎng)格影，多均勻分布，伴或不伴有氣胸和胸腔積液改變。典型LAM的HRCT表現(xiàn)為雙肺野囊狀透光影，囊腔呈圓形或類(lèi)圓形，大小不等，直徑為5～20 mm，多數(shù)約為10 mm，囊壁薄，壁光滑而完整，囊周無(wú)結(jié)節(jié)，囊狀影之間肺野正常。病情進(jìn)展時(shí)囊腔增大，量增多。在LAM患者中該類(lèi)形態(tài)的囊腔發(fā)生率幾乎為100%，這是診斷肺LAM(PLAM)的重要依據(jù)，因此胸部HRCT對(duì) PLAM的診斷具有重要價(jià)值[11]。

盡管HRCT同樣表現(xiàn)為雙肺囊樣改變，SS和LAM形態(tài)特點(diǎn)及病理生理學(xué)機(jī)制存在明顯不同。SS囊性改變主要分布在肺野中下部區(qū)域，大多囊壁不規(guī)則，直徑為5～60 mm，但LAM囊樣改變主要于雙肺野中均勻分布[11]。在組織學(xué)上，LAM囊腫是由沿血管、淋巴管和細(xì)支氣管的LAM細(xì)胞浸潤(rùn)所致的氣道狹窄、肺實(shí)質(zhì)破壞、血管壁增厚、淋巴管長(zhǎng)期發(fā)炎、空氣滯留和靜脈閉塞所致[12-13]。另有研究[14-15]顯示LAM囊樣改變更可能的原因是由于金屬蛋白酶介導(dǎo)的彈性組織的破壞以及LAM細(xì)胞產(chǎn)生蛋白水解酶導(dǎo)致肺囊腫形成。而SS是由于細(xì)支氣管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)和(或)淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致氣道變窄，并隨之引起空氣滯留，形成囊腫[16]。兩者在肺囊腫的病理生理學(xué)機(jī)制上最主要的區(qū)別在于LAM存在特征性LAM細(xì)胞以及一些特殊表達(dá)的酶類(lèi)，這些也是目前肺活檢確診LAM的重要依據(jù)之一。

LAM較為公認(rèn)的咯血形成機(jī)制是遠(yuǎn)端血液回流受阻，血液淤滯甚至血管破裂，最近觀點(diǎn)也表明小靜脈的閉塞也可導(dǎo)致咯血[14, 17]，而SS的咯血可能與血管受損有關(guān)，如急性壞死性血管炎和閉塞性血管炎等[2]。該患者纖維支氣管鏡鏡下表現(xiàn)為支氣管慢性炎癥伴毛細(xì)血管增生，考慮為SS所致血管受損、破裂所致咯血。

至今，關(guān)于SS患者彌漫性肺囊樣病變的影像報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)僅有4篇報(bào)道[18-21]，Kobayashi 等[16]1988年首次報(bào)道SS患者伴肺大皰的臨床表現(xiàn)，本文作者認(rèn)為以單純肺囊樣表現(xiàn)的SS在臨床診斷中容易漏診。就現(xiàn)階段而言，SS和LAM之間是否存在某種聯(lián)系尚無(wú)定論，但兩者在臨床上的鑒別診斷至關(guān)重要，進(jìn)行必要的HRCT和病理診斷可以更好地避免漏診及誤診。尤其以肺部彌漫性囊樣病變伴咯血為主要臨床表現(xiàn)的育齡期女性，更應(yīng)針對(duì)SS和LAM進(jìn)行詳細(xì)的鑒別診斷。