鄭文燦 黃梅芬 法艷梅

doi：10.3969/j .issn.1007 -614x.2018.5.7

摘要 目的：探討臨床藥師在肺部感染患者救治中的作用。方法：臨床藥師通過(guò)參與1例肺部感染合并胸腔積液患者的會(huì)診與全程治療，對(duì)整個(gè)抗感染治療的過(guò)程進(jìn)行了分析，并提出了優(yōu)化建議。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師提出的優(yōu)化建議，經(jīng)治療，患者體溫及血象中的炎性指標(biāo)恢復(fù)正常，感染得到有效控制。結(jié)論：臨床藥師積極參與患者的藥物治療實(shí)踐，可提高藥物治療的安全性和有效性；同時(shí)對(duì)促進(jìn)抗菌藥物的合理使用具有重要意義。

關(guān)鍵詞 肺部感染；抗感染治療；用藥實(shí)踐

肺部感染是臨床常見(jiàn)的感染性疾病之一，而如何規(guī)范化行抗感染治療是目前臨床用藥的重點(diǎn)與難點(diǎn)問(wèn)題。由于感染性疾病的復(fù)雜性，以及部分臨床醫(yī)師對(duì)抗菌藥物的藥理作用特點(diǎn)、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)知識(shí)欠缺，使得抗菌藥物不合理應(yīng)用的現(xiàn)象較為常見(jiàn)，導(dǎo)致不良反應(yīng)增多、細(xì)菌耐藥性增長(zhǎng)甚至治療的失敗。臨床藥師通過(guò)開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)，參與臨床抗感染藥物的治療，協(xié)助臨床醫(yī)師制定個(gè)體化藥物治療方案，可使臨床更加安全、有效、合理、經(jīng)濟(jì)地用藥?，F(xiàn)將我院臨床藥師對(duì)1例肺部感染患者抗感染治療過(guò)程中的用藥情況分析、總結(jié)如下。

病歷資料

患者，男，48歲，因“間斷性胸痛8d，加重伴發(fā)熱4d”入院?；颊哂?d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)后背疼痛，4d前疼痛加重，伴左側(cè)前胸部疼痛。伴發(fā)熱，體溫最高38.5℃；伴乏力，夜間盜汗，次日凌晨體溫可降至正常。在家中口服芬必得膠囊、復(fù)方丹參滴丸，自覺(jué)胸痛癥狀緩解不明顯，后自行口服甲硝唑片2d，自覺(jué)胸痛癥狀有所減輕，為求進(jìn)一步診治，就診于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院。血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.69×l09/L.中性粒細(xì)胞百分比76.7%；胸部正位片提示左側(cè)膈面升高，包裹性積液不除外；胸腔彩超提示，左側(cè)胸腔可見(jiàn)液性回聲，范圍約12.1 cm×5.1 cm.內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)網(wǎng)格回聲?，F(xiàn)為求進(jìn)一步診治，就診于我院門(mén)診，以“左側(cè)胸腔積液原因待查”收入我科。入院以來(lái)患者神志意識(shí)，精神欠佳，睡眠欠佳，體重未見(jiàn)明顯變化。 入院查體：體溫38.1℃，心率76次/min，呼吸19次/min，血壓125/76 mmHg，左下肺呼吸音消失，叩診渾音，雙肺未聞及明顯干濕性噦音。

輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.97×l09/L，中性粒細(xì)胞百分比78.600/0，血小板312×l09/L；血生化示降鈣素原0.14μg/L，C反應(yīng)蛋白14.2g/L，血沉79 mm/h；肝功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶58 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶42 U/L；腎功能示血肌酐51μmo1/L，尿素氮3.71 mmol/L；血糖6.3 mmol/L；痰涂片查細(xì)菌示革蘭陽(yáng)性球菌（+++），革蘭陽(yáng)性桿菌（+），革蘭陰性球菌（++），革蘭陰性桿菌（++）；痰涂片查真菌示真菌孢子（一），真菌菌絲（一）；濃縮查抗酸桿菌未找到抗酸桿菌。胸部CT提示左側(cè)胸腔積液。

入院診斷：雙肺感染，胸腔積液查因。

經(jīng)治過(guò)程：患者入院后完善相關(guān)輔助檢查，給予抗感染、補(bǔ)液、降血糖等對(duì)癥支持治療，而整個(gè)治療過(guò)程中抗感染治療是主要的出發(fā)點(diǎn)。先后給予拉氧頭孢2.0 g，1次/12 h，靜脈滴注；萬(wàn)古霉素0.5 g，1次/8 h，靜脈滴注；萬(wàn)古霉素1.0 g，1次/12 h，靜脈滴注；頭孢哌酮舒巴坦3.0 g，1次/6 h，靜脈滴注。整個(gè)療程使用抗菌藥物達(dá)17 d，患者感染癥狀得到控制，實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常，一般情況可，生命體征平穩(wěn)，可以出院。

討論

患者入院時(shí)有發(fā)熱伴胸痛加重，血象中的感染指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白均超出正常范圍，且影像學(xué)資料提示左側(cè)胸腔積液，考慮社區(qū)獲得性肺炎可能性較大，有使用抗菌藥物的指征，應(yīng)盡早行經(jīng)驗(yàn)性的抗感染治療。該患者為中年男性，根據(jù)《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》[1]，需入院治療，但不必收住ICU的無(wú)基礎(chǔ)疾病的青壯年患者，其常見(jiàn)的病原體包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、流感病毒、腺病毒、其他呼吸道病毒，初始治療可選用：①青霉素G、氨基青霉素、青霉素類/酶抑制劑復(fù)合物；②第二代、第三代頭孢菌素、頭霉素、氧頭孢烯類；③上述藥物聯(lián)合多西環(huán)素，米諾環(huán)素或者大環(huán)內(nèi)酯類；④呼吸氟喹諾酮類；⑤大環(huán)內(nèi)酯類。拉氧頭孢屬于氧頭孢烯類抗菌藥物，初始給予該藥遴選藥品合理，按2.0 g，1次/12 h，靜脈滴注用法、用量亦合理。

在抗感染治療第6天，患者臨床癥狀未見(jiàn)顯著改善，且仍訴發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)革蘭陽(yáng)性菌，不排外MRSA、屎腸球菌、糞腸球菌等革蘭陽(yáng)性球菌混合感染可能，由于拉氧頭孢對(duì)上述病原菌無(wú)效，臨床醫(yī)師考慮加用糖肽類抗菌藥物“萬(wàn)古霉素”0.5 g，1次/8 h，靜脈滴注聯(lián)合抗感染治療，同時(shí)對(duì)其血藥谷濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，第1次監(jiān)測(cè)的結(jié)果（治療第8天）為5.76 mg/L；第2次監(jiān)測(cè)的結(jié)果（治療第10天）7.21 mg/L。兩次血藥谷濃度均未達(dá)標(biāo)，分析其原因在于給藥劑量不足。萬(wàn)古霉素作為第1個(gè)問(wèn)世的糖肽類抗菌藥物，已在臨床治療應(yīng)用長(zhǎng)達(dá)50年，臨床用于治療產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌的感染，特別是用于MASR所致的嚴(yán)重感染，由于其治療成本低和臨床療效顯著，該藥已推薦為治療MASR感染的一線用藥[2]。藥品說(shuō)明書(shū)、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）》中同時(shí)推薦[3]：對(duì)于肌酐清除率≥50 mL/min患者，萬(wàn)古霉素的給藥劑量通常為2 g/d?！度f(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）》推薦：萬(wàn)古霉素是具有一定抗生素后效應(yīng)的時(shí)間依賴性抗菌藥物，在一定濃度范圍內(nèi)，其抗菌療效與其給藥間隔內(nèi)血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間占比（T%> MIC）有關(guān)。臨床藥效學(xué)，藥動(dòng)力（PD/PK）研究結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素臨床和細(xì)菌學(xué)療效的PD/PK參數(shù)為藥一時(shí)曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC/MIC），MASR感染的患者，AUC/MIC≥400時(shí)，可使細(xì)菌迅速清除，是臨床治療的理想標(biāo)準(zhǔn)。《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》解讀推薦[5]：計(jì)算AUC需要測(cè)定多個(gè)血藥濃度，且并不是所有的患者都能培養(yǎng)出MASA并得到MIC，因此監(jiān)測(cè)AUC/MIC不易操作。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明：萬(wàn)古霉素血藥谷濃度與感染治療的失敗率和腎毒性相關(guān)性較強(qiáng)，且谷濃度與AUC相關(guān)性良好，因此推薦監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度以提高臨床療效和降低腎毒性。該解讀同時(shí)推薦：對(duì)于一般感染的MASA患者，萬(wàn)古霉素的血藥谷濃度應(yīng)維持在10～ 15 mg/L，既可以避免耐藥菌株的產(chǎn)生，同時(shí)可降低藥物的腎毒性。對(duì)于嚴(yán)重感染的MASA者（菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性肺炎），控制感染非常重要，萬(wàn)古霉素的血藥谷濃度應(yīng)維持在> 15 mg/L，同時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于腎功能正常的患者，建議第3天（首次給藥48 h后）開(kāi)始監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度，對(duì)于腎功能不全的患者，建議給藥72 h后開(kāi)始監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度。該患者腎功能正常，按照0.5 g，1次/8 h，靜脈滴注時(shí)，萬(wàn)古霉素的日劑量?jī)H為1.5 g，未能夠到達(dá)規(guī)定劑量，不僅未發(fā)揮較好的臨床療效，甚至?xí)T導(dǎo)病原菌的耐藥，臨床藥師會(huì)診后，建議將給藥劑量調(diào)整為2 g/d（l.0 g，1次/12 h，靜脈滴注），同時(shí)繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者萬(wàn)古霉素血藥濃度及其腎功能，臨床醫(yī)師采納。在治療的第12天，第3次監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度13.56 mg/L，既達(dá)到治療藥物濃度，提高了臨床療效，又避免了耐藥的發(fā)生。

在給予拉氧頭孢和萬(wàn)古霉素聯(lián)合抗感染治療第13天，患者臨床癥狀明顯改善，復(fù)查血常規(guī)中的炎性指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常。胸部CT示左肺胸腔積液較前減少；左肺下舌段及下葉基底段條片影較前減少，考慮抗感染治療有效。抗感染治療第14天下午，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高可達(dá)38.1℃，發(fā)熱時(shí)伴頭痛，急診復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.65×l09/L，中性粒細(xì)胞百分比86.30%，臨床醫(yī)師考慮原有治療方案不能夠完全覆蓋病原菌，擬將治療方案更換為“亞胺培南一西司他丁”1.0 g，1次/12 h，靜脈滴注抗感染治療。根據(jù)《中國(guó)產(chǎn)超廣譜β -內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)》和《多重耐藥革蘭陰性桿菌診治專家共識(shí)解讀》推薦[6、7]：對(duì)重度膿毒癥或膿毒性休克的患者，可直接選用碳青霉烯類抗生素；對(duì)輕中度感染患者，可選用β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑，且需適當(dāng)增加給藥次數(shù)與劑量。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)和《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》推薦：碳青霉烯類藥物的適應(yīng)證為用于多重耐藥但對(duì)本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染、脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合重癥感染、病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重癥感染的經(jīng)驗(yàn)治療，且該藥尚未被批準(zhǔn)用于社區(qū)獲得性肺炎的治療。臨床藥師認(rèn)為，該患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，血象中的感染指標(biāo)超出正常值范圍，不排外有耐藥菌株甚至產(chǎn)ESBLs的革蘭陰性菌的出現(xiàn)，針對(duì)產(chǎn)ESBLs的革蘭陰性菌感染的輕中度患者，可考慮使用三代頭孢加酶抑制劑；同時(shí)該患者臨床癥狀和生命體征基本平穩(wěn)，免疫功能正常，也未有多重耐藥的病原學(xué)檢測(cè)報(bào)告，使用亞胺培南一西司他丁起點(diǎn)過(guò)高，且近年來(lái)非發(fā)酵菌尤其是不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥率迅速上升，腸桿菌科細(xì)菌中亦出現(xiàn)部分碳青霉烯類耐藥，嚴(yán)重威脅碳青霉烯類抗菌藥物的臨床療效。臨床藥師會(huì)診后，建議使用“注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉”3.0 g，1次/6 h，靜脈滴注，臨床醫(yī)師采納。在抗感染治療第17天，患者未再次出現(xiàn)發(fā)熱，血象中的感染指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，可出院。

在對(duì)整個(gè)抗感染治療用藥的實(shí)踐中：首先給予患者拉氧頭孢經(jīng)驗(yàn)性治療，從遴選的藥品的角度和用法、用量角度分析均為合理。在血培養(yǎng)報(bào)革蘭陽(yáng)性菌時(shí)，臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素卻血藥濃度不達(dá)標(biāo)，臨床藥師認(rèn)為萬(wàn)古霉素給藥劑量不足是導(dǎo)致血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)的原因，建議增加劑量。針對(duì)產(chǎn)ESBLs革蘭陰性菌耐藥株感染的輕中度患者，可優(yōu)先考慮β -內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑以提高臨床療效，臨床藥師建議使用頭孢哌酮舒巴坦。通過(guò)臨床藥師深入臨床一線，充分發(fā)揮自身專業(yè)技術(shù)優(yōu)勢(shì)，對(duì)整個(gè)治療過(guò)程中的用藥進(jìn)行干預(yù)、分析、評(píng)價(jià)，對(duì)改善患者預(yù)后與提高臨床合理用藥具有重要的意義。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（4）：1-27.

[2] Rybak M，Lomaestro B，Rotschafer JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the American Society of Health-System Phar-macists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Dis-eases Pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm，2009，66：82-98.

[3] 《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》修訂工作組.《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：50-52.

[4]萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

[5]翟所迪，賀蓓，王睿，等.《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》解讀[J].2016，32（17）：1633-1636.

[6] 周華，李光輝，陳佰義，等.中國(guó)產(chǎn)超廣譜β -內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（24）：1847-1856.

[7] 黃勛，鄧子德，倪語(yǔ)星，等.多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國(guó)專家共識(shí)[J].中國(guó)感染控制雜志，2015，14（1）：1-9.