王 曙，陸 毅,沈明康,呂承勛，翦曉明

(上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院泌尿外科，上海 200438)

血清前列腺特異抗原(PSA)對(duì)前列腺癌的早期診斷價(jià)值已被諸多報(bào)道證實(shí)，其本質(zhì)是由前列腺上皮細(xì)胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶，與維持男性正常的生育能力密切相關(guān)[1-2]。對(duì)于正常的前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)而言，其組織學(xué)層面的屏障避免了前列腺上皮產(chǎn)生的PSA直接進(jìn)入血液，故理想狀態(tài)下血液中無(wú)法檢測(cè)到PSA，而前列腺癌發(fā)生時(shí)破壞了這層屏障，將導(dǎo)致患者血液中PSA水平上升。前列腺特異性抗原前體(proPSA)則是PSA的無(wú)活性前體，據(jù)報(bào)道該指標(biāo)在早期診斷前列腺癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移中均具有較高的靈敏度及特異度[3-4]，因此推測(cè)其可能在前列腺癌的預(yù)測(cè)上具有更高的價(jià)值。由于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率相對(duì)較高，因此本研究將借助臨床流行病學(xué)篩查評(píng)估的原理初步探討proPSA血清表達(dá)水平在預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用價(jià)值，以期為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的二級(jí)和三級(jí)預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年2月至2017年10月采用多中心聯(lián)合定群抽樣的方法連續(xù)收集2所三級(jí)甲等醫(yī)院確診并接受治療的184例前列腺癌患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)前列腺癌及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷均符合相應(yīng)的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且最終由病理活檢進(jìn)行確診；(2)患者均在本研究課題組指定的醫(yī)院接受根治性前列腺切除術(shù)或根治性外放射治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)生前列腺癌其他組織轉(zhuǎn)移的患者；(2)經(jīng)說(shuō)明后不愿向本課題組提供個(gè)人病歷資料的患者。病理活檢顯示前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者49例(26.63%)，納入前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組，135例患者未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，納入非前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組。年齡65歲以上的患者123例(66.85%)，有前列腺癌家族史的患者15例(8.15%)，婚姻狀況為離異的患者101例(54.89%)，家庭年收入20 000元以下的患者63例(34.24%)，農(nóng)村戶(hù)籍的患者143例(77.18%)，吸煙超過(guò)30年的患者96例(52.17%)，有長(zhǎng)期大量食肉習(xí)慣的患者55例(29.89%)，有長(zhǎng)期飲牛奶習(xí)慣的患者43例(23.37%)，有職業(yè)性危險(xiǎn)因素的患者133例(72.28%)。本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。

1.2方法 游離前列腺特異抗原(fPSA)、總前列腺特異抗原(tPSA)及血清良性前列腺特異抗原(BPSA)、proPSA血清表達(dá)水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)檢測(cè)。由于患者部分個(gè)人行為將直接影響其proPSA血清表達(dá)水平，故標(biāo)本采集前須事先提示患者：(1)患者若具備諸多可能導(dǎo)致proPSA暫時(shí)升高的因素，如接受過(guò)直腸前列腺指診、膀胱檢查、經(jīng)直腸超聲檢查、放導(dǎo)尿管或騎腳踏車(chē)等，則需在此之后的3～5 d進(jìn)行抽血；(2)抽血前需空腹12～18 h；(3)需要同期對(duì)患者的基本資料進(jìn)行不記名形式的收集，包括年齡、職業(yè)、收入、民族等。

2 結(jié) 果

2.1前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組與非前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組各項(xiàng)指標(biāo)的比較 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組的proPSA、BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA與非前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者與非前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.2各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值評(píng)估

2.2.1各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移與病理活檢結(jié)果的整體比較 BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移與病理活檢結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。proPSA預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移與病理活檢結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移與病理活檢結(jié)果的整體比較[n(%)]

續(xù)表2 各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移與病理活檢結(jié)果的整體比較[n(%)]

2.2.2各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移價(jià)值的兩兩比較 proPSA的診斷價(jià)值總體優(yōu)于fPSA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.443，P=0.002)，見(jiàn)圖1。proPSA的診斷價(jià)值總體優(yōu)于BPSA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.523，P=0.007)，見(jiàn)圖2。proPSA的診斷價(jià)值總體優(yōu)于tPSA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.283，P=0.032)，見(jiàn)圖3。雖然圖4顯示proPSA的診斷價(jià)值總體略?xún)?yōu)于fPSA/tPSA，但二者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.380，P=0.225)，見(jiàn)圖4。proPSA的診斷價(jià)值總體優(yōu)于proPSA/tPSA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.192，P=0.035)，見(jiàn)圖5。

圖1 proPSA與fPSA預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的結(jié)果比較

圖2 proPSA與BPSA預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的結(jié)果比較

圖3 proPSA與tPSA預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的結(jié)果比較

2.3前列腺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 為盡可能控制研究因素產(chǎn)生的混雜偏倚，故進(jìn)行前列腺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析。以所有一般資料轉(zhuǎn)換后得到的虛擬變量為自變量，以前列腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生與否作為應(yīng)變量，選擇向后回歸法進(jìn)行分析，納入標(biāo)準(zhǔn)α=0.10，剔除標(biāo)準(zhǔn)α=0.15。結(jié)果顯示，年齡、家族史、大量食肉習(xí)慣、職業(yè)危險(xiǎn)因素暴露為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的影響因素(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

圖4 proPSA與fPSA/tPSA預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的結(jié)果比較

圖5 proPSA與proPSA/tPSA預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的結(jié)果比較

表3 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

注：自變量賦值情況為年齡55歲以下=1,55～65歲=2,65歲以上=3；有家族史=1，無(wú)家族史=2；有大量食肉習(xí)慣=1，無(wú)大量食肉習(xí)慣=2；有職業(yè)危險(xiǎn)因素暴露=1，無(wú)職業(yè)危險(xiǎn)因素暴露=2；因變量賦值情況為有前列腺癌骨轉(zhuǎn)移=1，無(wú)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移=2

3 討 論

本研究納入的前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為26.63%，與國(guó)內(nèi)同類(lèi)型報(bào)道水平比較接近[1,5-8]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)proPSA是所有指標(biāo)中兼具靈敏度和特異度的一項(xiàng)指標(biāo)。proPSA在前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移早期診斷中的優(yōu)勢(shì)可能與其在Lys182-183殘基位置含有獨(dú)特的多肽鍵有關(guān)，這些多肽鍵的形成使proPSA具有獨(dú)特的免疫學(xué)特性，從而形成前列腺癌患者體內(nèi)早期的生物暴露標(biāo)志物。目前臨床上診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要方法為醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢測(cè)及分子生物學(xué)指標(biāo)，而免疫學(xué)檢測(cè)指標(biāo)作為分子生物學(xué)指標(biāo)的一種，在癌癥早期診斷中的優(yōu)勢(shì)主要有兩點(diǎn)：(1)特異性免疫應(yīng)答過(guò)程決定了診斷結(jié)果具有較高的精確性；(2)可以借助相應(yīng)的免疫學(xué)反應(yīng)原理對(duì)疾病的進(jìn)程進(jìn)行控制，而這對(duì)于改善前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量來(lái)說(shuō)具有重要的實(shí)際意義[9]。BPSA是良性前列腺增生患者前列腺移行區(qū)結(jié)節(jié)組織中明顯升高的一種PSA變異分子形式。已有的研究報(bào)道只與其水平升高的機(jī)制有關(guān)，但至于是否與癌轉(zhuǎn)移存在形式或因果上的關(guān)聯(lián)則未經(jīng)充分驗(yàn)證[6]；而用于預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的tPSA也因?yàn)槠浠祀s因素的不可控性逐步在臨床上被棄用。

此外，本研究在對(duì) proPSA與fPSA、BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移價(jià)值的兩兩比較中發(fā)現(xiàn)，fPSA/tPSA是唯一一項(xiàng)與proPSA診斷價(jià)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)的指標(biāo)。文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道當(dāng)前列腺癌患者體內(nèi)的tPSA超過(guò)4 ng/mL時(shí)，fPSA/tPSA與癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈反比，但當(dāng)患者體內(nèi)tPSA未超過(guò)4 ng/mL時(shí)則不確定這種線(xiàn)性關(guān)系的存在。這也提示臨床上對(duì)于同一項(xiàng)診斷指標(biāo)，不同的診斷方法的靈敏度和特異度在不同的區(qū)間可能具有不同的優(yōu)先順序，因此在對(duì)診斷指標(biāo)進(jìn)行篩選時(shí)也可以借助模型擬合的方法，通過(guò)不同的數(shù)學(xué)模型來(lái)分析不同診斷方法的靈敏度及特異度在不同區(qū)間的優(yōu)劣性，可能會(huì)為臨床診斷提出更有參考意義的依據(jù)。