李敏 張愛霞 徐勇 張克讓 高強 徐成 王彥芳
失眠障礙是個體長時間對自身睡眠質(zhì)或量存在不滿意的狀態(tài)[1-2]。目前約有6%~10%的普通人符合失眠障礙診斷[3]。近年影像學(xué)研究提示失眠障礙患者存在腦區(qū)結(jié)構(gòu)、功能或代謝異常,包括前額葉、枕葉、頂葉、腦島、杏仁核、扣帶回等[4-5],基于腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)其默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)及突顯網(wǎng)絡(luò)間存在功能連接異常[6],并且失眠與抑郁障礙間存在共同的神經(jīng)腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路[7]。然而近期meta分析發(fā)現(xiàn)失眠障礙的神經(jīng)機制研究結(jié)果缺乏一致性[8]。目前失眠障礙發(fā)病機制仍不清晰,本研究利用靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)(resting-state functional magnetic resonance,rs-fMRI),結(jié)合匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評定量表 (Pittsburgh sleep quality index,PSQI)和多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(polysomnography,PSG)獲取主客觀睡眠指標(biāo),探究失眠障礙患者特異性腦區(qū)功能異常及其與睡眠指標(biāo)的關(guān)系。
1.1 研究對象于2017年2月至2018年3月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診篩選失眠障礙患者為研究組,同期在社區(qū)招募健康志愿者為對照組。本研究通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有被試均被告知相關(guān)事項并簽署知情同意書。
研究組納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》(DSM-5)中失眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn);②入組前1周內(nèi)未服用抗抑郁藥物、抗精神病藥物及鎮(zhèn)靜催眠藥物等,未接受心理治療;③PSQI≥6分。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有精神疾病或軀體疾病;②患有睡眠呼吸暫停綜合征或周期性肢體運動障礙;③漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)17項或漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)14項評分≥7分;④有酗酒史、吸毒史或含咖啡因、鎮(zhèn)靜作用物質(zhì)濫用史;⑤具有MRI掃描禁忌癥。
對照組納入標(biāo)準(zhǔn):①與研究組年齡、性別及受教育程度相匹配;②無睡眠—覺醒障礙、精神疾病及軀體疾??;③PSQI評分<6分。排除標(biāo)準(zhǔn):①HAMD或HAMA評分≥7分;②有酗酒史、吸毒史或含咖啡因、鎮(zhèn)靜作用物質(zhì)濫用史;③具有MRI掃描禁忌癥。
1.2 研究方法
1.2.1 臨床資料收集 所有被試由山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科主治醫(yī)師篩選入組,并收集人口學(xué)資料,采用HAMD、HAMA、PSQI分別評估所有被試的抑郁焦慮情緒及睡眠質(zhì)量。
1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 使用德國Siemens Trio 3.0 T MRI掃描儀進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。用海綿墊固定被試頭部,佩戴耳塞減少噪聲,掃描時要求所有被試閉目、安靜、盡量減少思維活動和頭動。常規(guī)掃描T1加權(quán)像(T1weighted image,T1WI)和 T2加權(quán)像(T2weighted image,T2WI)序列以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。rs-fMRI掃描采用平面回波成像(echo planar imaging,EPI)序列,層數(shù)=32 層,重復(fù)時間=2000 ms,回波時間=30 ms,翻轉(zhuǎn)角=70°,視野=240 mm×240 mm,矩陣=64×64,層厚=2 mm,掃描時間=7 min 10 s。1.2.3 MRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 通過MRIcro軟件(www.mricro.com)檢查數(shù)據(jù)完整性,排除不完整的MRI數(shù)據(jù)。 基于 Matlab 2013b 平臺,運用 DPABI(http://rfmri.org/DPABI)軟件做預(yù)處理,包括將DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFIT格式、剔除前10個時間點、時間層校正、頭動校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、去除線性漂移、濾波、回歸頭動參數(shù)、白質(zhì)信號和腦脊液信號,基于各體素與周圍26個相鄰體素的肯德爾和諧系數(shù)生成ReHo圖,采用6 mm高斯平滑核平滑后進(jìn)行統(tǒng)計分析。剔除三維平移超過2 mm、三維旋轉(zhuǎn)超過2°的被試數(shù)據(jù)。
1.2.4 多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測數(shù)據(jù)采集 研究組被試均進(jìn)行PSG監(jiān)測,要求采集數(shù)據(jù)當(dāng)天禁服含咖啡因、酒精及鎮(zhèn)靜作用的物質(zhì),并提前參觀監(jiān)測環(huán)境,適應(yīng)其溫度、濕度及周邊噪音等。采用澳大利亞COMPUMEDICS(康迪)多導(dǎo)睡眠腦電記錄儀,連續(xù)采集兩晚,以避免首夜效應(yīng)干擾參數(shù)準(zhǔn)確性。觀察指標(biāo)包括:總睡眠時間、清醒時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、各睡眠期(N1、N2、N3 及 REM)持續(xù)時間、各睡眠期(N1、N2、N3 及 REM)潛伏期、各睡眠期(N1、N2、N3及REM)持續(xù)時間占總睡眠時間比例。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法臨床資料采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。研究組N1持續(xù)時間等部分PSG觀察指標(biāo)為非正態(tài)分布,采用中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))[M(QL,QU)]進(jìn)行描述,其余指標(biāo)符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述。兩組間性別比較采用χ2檢驗,年齡、受教育年限、量表得分比較采用獨立樣本t檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05,雙側(cè)檢驗。
MRI數(shù)據(jù)使用REST 1.8軟件分析。兩組腦區(qū)局部一致性比較采用獨立樣本t檢驗,以性別、年齡、受教育年限及HAMD、HAMA量表為協(xié)變量,并進(jìn)行AlphaSim校正,P<0.01且團簇體素>35為差異腦區(qū)?;颊卟町惸X區(qū)ReHo值與PSG各觀察指標(biāo)、PSQI量表得分的相關(guān)性采用Peasrson相關(guān)分析(非正態(tài)分布的PSG指標(biāo)用Spearman相關(guān)分析)。檢驗水準(zhǔn)α=0.05,雙側(cè)檢驗。
2.1 臨床資料研究組共納入23例患者,其中男性13例,女性10例,年齡24~65歲。對照組22名對照,其中男性11名,女性11名,年齡23~64歲。所有被試均為右利手。兩組被試的性別、年齡及受教育年限均無統(tǒng)計學(xué)差異 (P>0.05),研究組HAMD(t=10.27,P<0.01)、HAMA(t=7.83,P<0.01)及 PSQI(t=16.55,P<0.01)量表得分均高于對照組,其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。研究組PSG各指標(biāo)情況見表2。
2.2 全腦ReHo值與對照組相比,研究組存在多個差異腦區(qū)(見表3,圖1),其中左側(cè)中央前回(t=4.27,P<0.01)、右側(cè)中央后回(t=4.74,P<0.01)、左側(cè)枕中回(t=4.39,P<0.01)、右側(cè)枕中回(t=4.32,P<0.01)及左側(cè)舌回(t=4.99,P<0.01)的 ReHo 值增高,左側(cè)腦島(t=-5.29,P<0.01)及右側(cè)梭狀回(t=-4.05,P<0.01)的 ReHo值減低。 相關(guān)分析示,失眠障礙患者左側(cè)中央前回的ReHo值與REM潛伏期呈負(fù)相關(guān)(r=-0.47,P=0.03),右側(cè)梭狀回ReHo值與N2睡眠持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.44,P=0.04)。
表1 研究組(失眠障礙患者)與對照組臨床資料
表2 研究組(失眠障礙患者)PSG結(jié)果(n=23)
目前對于失眠障礙較為公認(rèn)的機制是超覺醒模型[9-10],即失眠障礙是急性應(yīng)激刺激和反芻式思維形成而使個體的生理和認(rèn)知喚醒度增加?;诖死碚撆c神經(jīng)影像學(xué)技術(shù),既往研究發(fā)現(xiàn)失眠患者存在運動感覺區(qū)皮層過度激活及參與情感認(rèn)知調(diào)控腦區(qū)功能異常[11]。本研究結(jié)果顯示,失眠障礙患者存在初級運動皮質(zhì)區(qū)(左側(cè)中央前回)、感覺皮質(zhì)區(qū)(右側(cè)中央后回)、情感加工腦區(qū)(左側(cè)腦島)及視覺皮質(zhì)區(qū)(雙側(cè)枕中回、左側(cè)舌回及右側(cè)梭狀回)的ReHo值異常,且左側(cè)中央前回的ReHo值與REM潛伏期,右側(cè)梭狀回ReHo值與N2睡眠持續(xù)時間存在相關(guān)性。
表3 研究組(失眠障礙患者)與對照組相比差異腦區(qū)
圖1 失眠障礙患者與對照組比較存在差異腦區(qū)圖。相較對照組,研究組ReHo值升高的腦區(qū)(紅色)為左側(cè)中央前回、右側(cè)中央后回、雙側(cè)枕中回及左側(cè)舌回;ReHo值降低的腦區(qū)(藍(lán)色)為左側(cè)腦島及右側(cè)梭狀回
中央前回屬于軀體運動區(qū),控制和支配肢體骨骼肌的隨意運動。本研究發(fā)現(xiàn)失眠患者左側(cè)中央前回ReHo值增高,提示失眠患者存在運動皮質(zhì)層的功能異常,與國內(nèi)外研究報道一致[12-13]。另有文獻(xiàn)報道失眠障礙患者接受失眠認(rèn)知行為治療(cognitive-behavioral therapy for insomnia,CBT-I)后,中央前回和前額葉皮質(zhì)對睡眠相關(guān)刺激的高反應(yīng)性降低,由此推測失眠的產(chǎn)生可能與中央前回參與患者心理認(rèn)知調(diào)控有關(guān)[14]。值得注意的是,本研究還發(fā)現(xiàn)左側(cè)中央前回的ReHo值與REM潛伏期呈負(fù)相關(guān),提示大腦運動皮層區(qū)參與睡眠結(jié)構(gòu)維持,且失眠患者該腦區(qū)功能激活程度越高,REM潛伏期越短,可能是因長期睡眠質(zhì)量下降使得該腦區(qū)功能過度激活,而代償性減少REM睡眠潛伏期以至彌補睡眠不足。
中央后回屬于感覺皮質(zhì)區(qū),介導(dǎo)和控制軀體的淺感覺及深感覺。DAI等[15]發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪患者的右側(cè)中央后回具有高局部一致性,本研究結(jié)果與該文獻(xiàn)報道相一致。基于腦功能連接分析方法的研究發(fā)現(xiàn),中央后回與情感相關(guān)腦區(qū)(后腦島及杏仁核)的功能連接性發(fā)生改變[16],提示失眠患者存在感覺皮層區(qū)功能異常,并可能參與情感調(diào)控機制。另外,WILLIAM等[17]報道失眠患者的初級感覺皮層與運動皮層區(qū)存在功能連接增加,本研究亦得出兩處腦區(qū)功能異常,推測失眠患者長期處于高喚醒狀態(tài),代償性激活運動及感覺皮質(zhì)區(qū)功能,使精神運動行為及感覺分析整合能力增加,從而對抗睡眠缺乏對認(rèn)知行為的負(fù)性影響。
本研究發(fā)現(xiàn)失眠障礙患者左側(cè)腦島存在ReHo值減低,腦島是情感回路的重要組成部分,亦被認(rèn)為是慢波睡眠產(chǎn)生的來源[18],既往研究得出該腦區(qū)灰質(zhì)密度改變與失眠產(chǎn)生有關(guān)[19]。CHEN等[20]基于獨立成分分析方法發(fā)現(xiàn)失眠患者的突顯網(wǎng)絡(luò)中前腦島功能異常更為顯著,并與自我警覺和消極情緒相關(guān);另有研究報道睡眠質(zhì)量差的肥胖成人存在雙側(cè)腦島激活減少[21]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道一致。另外,左側(cè)腦島活動受副交感神經(jīng)調(diào)控,與積極情緒刺激和“能量富集”有關(guān)[22],因此失眠患者該腦區(qū)的局部一致性減低意味長期失眠將導(dǎo)致消極情緒聚集,自我警覺性提高。
本研究還發(fā)現(xiàn)失眠患者的視覺皮質(zhì)區(qū)中枕葉(雙側(cè)枕中回及左側(cè)舌回)及梭狀回存在功能異常。視覺聯(lián)合皮層不僅參與整合視覺信號,還負(fù)責(zé)介導(dǎo)言語、運動及空間工作記憶等認(rèn)知功能發(fā)生[23]。既往研究報道枕葉γ-氨基丁酸增加與入睡后覺醒時間有關(guān),且該腦區(qū)參與腦橋—膝狀體—枕葉(ponto-geniculo-occipital,PGD)波產(chǎn)生,啟動快速眼動睡眠期[24]。李永麗等[25]基于功能連接研究發(fā)現(xiàn),失眠障礙患者舌回、左側(cè)枕葉及枕中回與后扣帶回連接性均減弱。另有研究進(jìn)一步證實失眠患者空間記憶任務(wù)狀態(tài)相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中左枕葉存在激活,揭示了失眠患者情緒低落與認(rèn)知功能下降潛在的神經(jīng)病理學(xué)機制[23]。
梭狀回作為視覺網(wǎng)絡(luò)的一部分,在處理詞匯、顏色以及面部表情知覺方面起著重要作用。WANG等[26]發(fā)現(xiàn)失眠患者存在左側(cè)梭狀回ReHo減低,本研究結(jié)果與該文獻(xiàn)報道一致,而DAI等[27]的研究結(jié)果與此相反,推測失眠患者處于超覺醒周期,可能通過梭狀回參與負(fù)面情緒產(chǎn)生調(diào)控,也可能因消極情緒的產(chǎn)生使覺醒增加,引起梭狀回功能異常。另外,本研究發(fā)現(xiàn)梭狀回ReHo值降低與N2睡眠持續(xù)時間呈負(fù)相關(guān),提示梭狀回的視覺感知及情緒調(diào)控功能介導(dǎo)睡眠節(jié)律正常維持,而失眠患者該腦區(qū)功能受損,使得淺睡眠時間延長,易覺醒度提高,睡眠質(zhì)量下降。另外,N2睡眠期間覺醒會使患者低估睡眠時間[28],引起睡眠狀態(tài)錯誤認(rèn)知,進(jìn)一步促使負(fù)性情緒產(chǎn)生,從而加重梭狀回代償功能異常。
綜上,失眠障礙患者存在特異性腦區(qū)功能異常,可進(jìn)一步理解失眠患者的神經(jīng)病理學(xué)機制。但是,本研究尚缺乏對照組的PSG數(shù)據(jù),無法得出失眠患者睡眠結(jié)構(gòu)特異性改變,且樣本量較少,被試的年齡、病程變異較大,未控制失眠嚴(yán)重程度等。因此后續(xù)研究還需擴大樣本量,提高樣本同質(zhì)性,對失眠程度進(jìn)行分組討論,探討不同程度失眠患者腦功能改變,從而進(jìn)一步理解失眠障礙神經(jīng)病理學(xué)機制。