孟元，王悅芬*，陳東，王雨，趙文景，張炳厚，呂翠巖，李倩

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎病科，北京 100010；2.中國人民解放軍第305醫(yī)院血液透析中心，北京 100017）

慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）是世界公共衛(wèi)生難題，我國成年人CKD患病率約為10.8%[1]。CKD與終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、全因死亡風(fēng)險呈正相關(guān)[2]。目前延緩CKD進入終末期腎臟病的西醫(yī)治療手段亟待拓展。腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑（renin-angiotensin system inhibitors，RASI）聯(lián)合中草藥治療CKD4期患者的安全性和臨床療效尚在探索中[3]。首都國醫(yī)名師張炳厚教授自擬清補地龜湯方治療CKD患者，療效確切[4]。課題組前期回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，清補地龜湯具有延緩氣虛濕熱型CKD 3期患者腎臟病進展的作用，且安全性穩(wěn)定[4]。本試驗通過隨機對照研究，進一步評估了CKD4期患者長期應(yīng)用清補地龜湯聯(lián)合纈沙坦的耐受性、安全性、有效性，現(xiàn)匯報如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

于2015年1月至2017年3月共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者44例，病例來源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、中國人民解放軍第305醫(yī)院就診的患者。借助SAS9.4統(tǒng)計分析軟件產(chǎn)生受試者所接受的隨機安排，按1∶1比例隨機將患者分成試驗組和對照組各22例。完成有效病例40例，3例患者因出現(xiàn)高鉀血癥，停用纈沙坦膠囊、中藥代煎劑，終止試驗，1例未按期隨訪，脫落率為4.76%。本研究已獲首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 患者一般情況基線資料比較

對照組、試驗組患者基線時年齡、性別、血壓、血肌酐（serum creatinine，SCr）（酶法）、腎小球濾過率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、24 h尿蛋白定量（24-h urine protein excretion，24-h UP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血鉀（kalium，K）、血尿酸（uric acid，UA）、血白蛋白（albumin，ALB）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。兩組原發(fā)病秩次前3位：無腎穿原發(fā)小球病、高血壓腎損害、糖尿病腎臟病，分布相似；兩組治療前中醫(yī)證候總分及主證、次證積分基線齊（P＞0.05）。

表1 試驗組患者基線時的一般情況比較（±s，n＝20）

表1 試驗組患者基線時的一般情況比較（±s，n＝20）

注：1 mmHg＝0.133 kPa。

項目 試驗組 對照組性別（男／女） 9／11 11／9年齡／歲 51.00±10.72 53.00±9.18收縮壓／mmHg 145.25±9.10 147.50±10.70舒張壓／mmHg 91.50±7.27 91.50±9.33 Hb／g·L－1 103.70±14.68 102.15±9.50 ALB／g·L－1 37.76±3.65 37.04±4.69 SCr／μmol·L－1 220.28±30.72 225.52±24.76 eGFR／mL·（min·1.73 m2）－1 25.22±3.50 24.84±4.45 24－h(huán) UP／g·（24 h）－1 1.03±0.52 1.08±0.41 BUN／mmol·L－1 13.69±3.19 13.19±3.51 UA／μmol·L－1 405.79±116.49 417.88±57.95 K／mmol·L－14.81±0.55 4.77±0.49

1.3 隨訪

進行6個月隨訪，終點事件為SCr翻倍或進入終末期腎衰竭（腎臟替代治療）或死亡，同時采集于基線相同的臨床參數(shù)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國腎臟病基金會制定的《慢性腎臟病臨床實踐指南》提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)和腎功能分期標(biāo)準(zhǔn) [腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)（K／DOQI）][5]，（國家疾病編碼：ICD－NO3.906—NO3.910）；慢性腎臟病臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：參照改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）2012年提出的慢性腎臟病評估與管理臨床實踐指南[6]；腎小球濾過率估算公式：參照2009年EPI-GFR公式（白人或其他人種）[7]。

1.4.2 中醫(yī)疾病標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語疾病部分》[8]。

1.4.3 中醫(yī)證候診斷及評分標(biāo)準(zhǔn) 參照 《24個專業(yè)104個病種中醫(yī)臨床路徑》[9]并結(jié)合 《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》（試行）[10]、中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會·慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）[11]。

1.5 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合 CKD4期診斷的患者；2）采用非腎臟替代治療，感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等得到有效控制；血壓控制在120～160／60～90 mmHg，且長期口服RASI的患者；3）年齡在18至70歲之間；4）24-h UP≤2.0 g。5）符合脾腎氣虛、濕熱證候主癥的患者；6）血K≤5.5 mmol·L－1。

1.5.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）妊娠或準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女；2）合并心、腦、肺、肝和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，過敏體質(zhì)者；3）無法合作者，如精神病患者；4）急性腎損傷患者，或腎移植術(shù)后；5）各種腫瘤繼發(fā)腎臟病患者及結(jié)核病等消耗性疾病患者；6）正在參加其他藥物臨床試驗者或12周內(nèi)參加過其他臨床試驗者；7）12周內(nèi)用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、雷公藤制劑。

1.6 中醫(yī)證候積分值評估

中醫(yī)證候積分值的計算，均按癥狀的輕、中、重程度，分別記0、2、4、6分，主證記分加倍，主證和次證記分相加，即為總分值。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》進行制定[10]。

1.8 治療

試驗組、對照組均予基礎(chǔ)治療，試驗組加用中藥治療。

1.8.1 基礎(chǔ)治療 1）低蛋白飲食＋口服復(fù)方α酮酸片 0.63 g·（5kg）－1，2.52～5.04 g，每天口服3次。2）每天口服1次纈沙坦80 mg基礎(chǔ)上可加用其他類降壓藥物控制血壓。3）每天口服1次阿托伐他汀鈣20 mg調(diào)脂。4）維持原有糾正貧血、糾正礦物質(zhì)和骨異常方案。

1.8.2 中藥治療 清補地龜湯方：黃芪30 g，熟地黃20 g，龜甲（醋龜甲）30 g，全當(dāng)歸15 g，土茯苓30 g，土大黃（羊蹄）20 g，石韋30 g，代煎，每日2次，每次200 mL，在觀察期內(nèi)保持患者處方一致。

1.9 觀察指標(biāo)及療程

一般情況（血壓、心率），治療前后監(jiān)測SCr（酶法）、eGFR、24-h UP、Hb、血 UA、血 K、血 ALB以及中醫(yī)證候積分值治療前后的變化。安全性指標(biāo)有血、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、血脂、心電圖，療程6個月。

1.10 統(tǒng)計分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行，檢驗水準(zhǔn)α為0.05。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量使用（±s）表示，不符合則使用中位數(shù)和四分位數(shù)（P25～P75）表示；分類變量使用百分數(shù)表示。計量資料使用t檢驗或非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用Kruskal-Wallish分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗組與對照組治療后SCr、eGFR、24-h UP、UA、K、Hb、ALB變化

試驗組治療前后SCr無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；對照組治療后SCr上升有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），兩組eGFR、24-h UP無明顯變化（P＞0.05）；試驗組治療后血紅蛋白（Hb）上升有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組無明顯變化（P＞0.05）；見表2。

2.2 試驗組與對照組中醫(yī)證候積分改善評價

試驗組治療后中醫(yī)證候總積分、中醫(yī)主證積分“倦怠乏力、腰膝酸軟、舌苔黃膩”及次證積分“脘腹脹滿、大便不實”下降有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），對照組均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表2 試驗組與對照組治療后SCr、eGFR、24-h UP、UA、K、Hb、ALB比較（±s，n＝20）

表2 試驗組與對照組治療后SCr、eGFR、24-h UP、UA、K、Hb、ALB比較（±s，n＝20）

注：治療后與治療前對比，*P＜0.01；試驗組與對照組對比，△P＜0.05。

試驗組對照組治療前 治療后 治療前 治療后SCr／μmol·L－1 220.28±30.72 215.66±34.32 225.52±24.76 281.22±107.23*△eGFR／mL·（min·1.73 m2）－1 25.22±3.50 26.00±4.44 24.84±4.45 21.85±8.62 24-h UP／g·（24 h）－1 1.03±0.52 1.13±0.48 1.08±0.41 1.42±0.83 UA／μmol·L－1 405.79±116.49 380.52±99.86 417.88±57.95 422.79±74.21 K／mmol·L－1 4.81±0.55 4.72±0.45 4.77±0.49 4.86±0.71 Hb／g·L－1 103.70±14.68 111.75±9.81*△ 102.15±9.50 101.61±14.26 ALB／g·L－1 37.76±3.65 39.31±5.04 37.04±4.69 38.31±3.7項目84

表3 試驗組與對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（n＝20）

2.3 試驗組與對照組治療后臨床療效比較

試驗組總有效率60%，對照組為25%；試驗組優(yōu)于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），見表4。

表4 試驗組與對照組治療后臨床療效比較（n＝20）

3 討論

中西醫(yī)結(jié)合改善CKD4期患者預(yù)后的優(yōu)勢已逐漸顯露[3]，但目前仍缺乏療效及安全性的高質(zhì)量研究。大樣本報道中，尿毒清顆粒治療CKD3b～4期患者24周后腎功能較基線無明顯差異，但優(yōu)于安慰劑[12]；中成藥辨證論治CKD4期患者24周后腎功能無顯著變化，但優(yōu)于單用西藥的對照組[13]；小樣本研究顯示，補脾益腎方及氯沙坦治療CKD4期脾腎氣虛濕濁瘀阻患者6個月后；治療組治療前后eGFR、蛋白尿無明顯變化[3]；中醫(yī)證候積分的下降有統(tǒng)計學(xué)差異，優(yōu)于單用化學(xué)藥的對照組；本研究結(jié)果與文獻報道基本一致。

本研究納入對象為中年，血壓管理較好，營養(yǎng)狀況良好，少至中等量蛋白尿，長期口服RASI，血鉀正常且依從性好的CKD4期患者。在6個月的觀察期內(nèi)，兩組患者蛋白尿均無上升趨勢。已有研究顯示，顯性蛋白尿且SCr＞2 mg·dL－1的患者經(jīng)過服用纈沙坦36個月的治療，蛋白尿呈下降趨勢，但仍無法阻止腎功能持續(xù)下降[14]；本研究未獲得相似降蛋白尿的結(jié)果，可能與樣本量少、觀察期短有關(guān)；對照組治療后的SCr值離散度大，腎功能變化與之相似，部分患者腎臟病進展可能與原發(fā)病、感染發(fā)生、貧血糾正不良等有關(guān)。已有研究表明，貧血與CKD患者CVD患病率、低生存率相關(guān)[15]。試驗組腎功能穩(wěn)定且血紅蛋白升高，提示清補地龜湯可能具有不依賴于RASI的額外腎臟保護作用——通過改善慢性炎癥糾正腎性貧血。

有報道提示，CKD患者腎功能的進展、貧血等與慢性炎癥有關(guān)[16]。清補地龜湯的配伍中具有改善慢性炎癥的活性成分：黃芪活性成分黃芪甲苷及槲皮素通過下調(diào)白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α水平，抑制腎臟局部炎性反應(yīng)[17-18]。土茯苓提取物黃酮苷具有抑制T輔助細胞17從而減輕IL-17、IL-6表達的作用[19]。當(dāng)歸有效成分阿魏酸通過抗炎、上調(diào)抗氧化防御保護腎功能[20]。

試驗組CKD4期患者口服清補地龜湯聯(lián)合纈沙坦治療6個月，安全性穩(wěn)定、耐受性良好，不增加高鉀血癥風(fēng)險；與文獻報道一致[3]。本研究兩組患者均予口服纈沙坦，3例對照組患者出現(xiàn)高鉀血癥不良事件，可能與應(yīng)用纈沙坦有關(guān)，而試驗組未出現(xiàn)，可能與樣本量小、觀察期短有關(guān)。下一步研究應(yīng)擴大樣本量或延長觀察期以期得到更明確的結(jié)果。

清補地龜湯能夠有效改善氣虛濕熱型CKD4期患者臨床癥狀。貧血與CKD患者生存質(zhì)量下降有關(guān)[15]，試驗組患者主證、次證均顯著好轉(zhuǎn)，可能與糾正貧血有關(guān)。已有研究顯示該方配伍中黃芪、當(dāng)歸提取物具有改善腎性貧血的作用[21-22]；龜甲具有改善骨髓造血機制的潛在作用[23]。

張炳厚教授認為本試驗研究對象雖然腎臟原發(fā)病各異，但臨床癥狀相似，中醫(yī)病機相同，此時應(yīng)辨病與辨證相結(jié)合，把握主證。已有研究顯示，脾失轉(zhuǎn)輸、腎失開合、水濕內(nèi)聚，郁久化熱為CKD4期患者核心病機演變，病性屬虛實并重[24]，治療難度大。張炳厚教授主張 “順其性即為補，補其正即為順”。腎多虛證，不可妄泄其真。本方以生黃芪為君，為補藥之長，陽中之陽，可升可降，張元素謂之甘溫純陽，益元氣、壯脾胃、補而不滯；腎者喜潤，為水火之宅，寓元陰元陽，培補腎氣，必陰中求陽，而生化無窮；故臣以熟地黃功擅滋陰養(yǎng)血，因味甘性溫，陰中有陽，張景岳謂其 “專補腎中之元氣”，敗龜板味咸性寒，益腎堅骨，養(yǎng)血固精，潛通奇脈；正如葉天士所云：“凡內(nèi)損精血形氣，奇脈綱維失護，當(dāng)予味厚質(zhì)靜或血肉有情之品填實精髓?！弊粢匀?dāng)歸養(yǎng)血活血，潤腸通滯；芪歸相使，使有形之血生于無形之氣。土茯苓配石韋，利濕淡滲、清熱通淋，寓 “潔凈府”之意；土大黃伍當(dāng)歸，清熱涼血、活血解毒，施 “去菀陳莝”之用。諸藥合用共奏健脾補腎、清熱利濕、養(yǎng)血祛瘀之功。

本研究的局限性：觀察期短、樣本量少，原發(fā)病種不單一，代煎劑質(zhì)控較難，膠囊或顆粒劑型可操作性更高。下一步將采取前瞻性、多中心、雙盲、隨機、對照研究，篩選清補地龜湯治療的單一病種，增加樣本量，延長觀察期，探索其長期服用的耐受性、安全性及療效穩(wěn)定性，提出更有力的證據(jù)。