梁小龍，王文華，石慶新，陳曉萍，胡國(guó)新

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 317000

2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州醫(yī)院（路橋院區(qū)），浙江 臺(tái)州 318050

3.恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 318053

4.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江 溫州 325035

腦卒中的高病死率嚴(yán)重威脅著人類健康，其中以急性缺血性腦卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS)發(fā)病最多。在臨床實(shí)際工作中，因臨床指南認(rèn)識(shí)和執(zhí)行的力度不足，他汀類藥物長(zhǎng)期所致不良反應(yīng)增多等原因，導(dǎo)致我國(guó)卒中復(fù)發(fā)率、短期再入院率較高[1～2]。中醫(yī)藥辨證治療及對(duì)整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)在心血管疾病中的優(yōu)勢(shì)受到重視，參麥注射液在心腦血管疾病中具有確切的應(yīng)用價(jià)值[3]。本研究通過(guò)參麥注射液聯(lián)用瑞舒伐他汀鈣片治療AIS，與單用西藥治療相比較，觀察并評(píng)價(jià)2組臨床療效及其安全性。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中關(guān)于AIS的診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡：18～80歲；②符合AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③發(fā)病時(shí)間≤5天；④病例資料完整，入院后可完全配合醫(yī)生診療。⑤本研究得到神經(jīng)內(nèi)科全部醫(yī)生及護(hù)士的支持與配合，納入觀察的患者均簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。⑥本研究經(jīng)過(guò)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬浙江臺(tái)州醫(yī)院路橋院區(qū)臨床課題醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查且批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腦出血和神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的其他病理性疾??；②短暫性腦缺血發(fā)作；③醫(yī)源性AIS；④需溶栓藥物治療的患者；⑤近期使用過(guò)抗氧化劑；⑥有血液、傳染、免疫缺陷等重癥全身性疾病。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①研究期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊病情變化，不能完成3周期治療或不宜繼續(xù)接受調(diào)查者；②患者或家屬不愿繼續(xù)配合并退出。

1.5 一般資料 選擇2016年8月—2017年8月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性腦卒中患者，共80例。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組各40例。對(duì)照組男25例，女15例；平均年齡(56.90±15.24)歲；平均BMI指數(shù)23.48±1.81；既往病史高血壓16例，高血脂23例，糖尿病14例，冠心病17例；不良嗜好吸煙23例，飲酒29例。研究組男27例，女13例；平均年齡(58.80±14.87)歲；平均BMI指數(shù)23.34±2.03；既往病史高血壓19例，高血脂20例，糖尿病11例，冠心病21例；不良嗜好吸煙26例，飲酒32例。2組一般資料包括年齡、BMI、性別、既往史、不良嗜好等基本資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予以抗血小板聚集、改善腦循環(huán)、清除自由基、改善側(cè)枝循環(huán)等AIS常規(guī)治療，同時(shí)加用瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格10 mg，批號(hào)：131015、131372)，每次10 mg，每天1次。

2.2 研究組 在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用參麥注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司，規(guī)格 50 mL，批號(hào)：1406287、1406098)，每次50 mL，靜脈滴注，每天1次。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 2組用藥評(píng)估時(shí)間為住院至出院時(shí)間，至少3周。于治療前及治療3周后進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National institutesof health strokescale，NIHSS)評(píng)分、血脂、氧化低密度脂蛋白(Oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)及超氧化物歧化酶(Superoxidedismutase，SOD)濃度測(cè)定，并且評(píng)價(jià)2組治療療效及安全性評(píng)價(jià)。①NIHSS評(píng)分[5]：評(píng)分范圍0～42分，分值與神經(jīng)功能缺陷正相關(guān)，分值越高神經(jīng)功能缺損越重。分級(jí)如下：0～1分：正?；蜈呄蛴谡?；2～4分：輕微神經(jīng)功能缺損；5～15分：中度神經(jīng)功能缺損；16～20分：中重度神經(jīng)功能缺損；21～42分：重度神經(jīng)功能缺損。②血脂檢測(cè)及Ox-LDL、SOD檢測(cè)：患者空腹抽靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，分離血清和血漿，分別檢測(cè)血清甘油三酯(Triglyceride，TG)：0.34～1.70 mmol/L、總膽固醇(Total cholesterol，TC)3.11～6.00 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)≤3.37 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)＞1.04 mmol/L。③采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測(cè)定血清 Ox-LDL、SOD、8-iso-PGF2α濃度。測(cè)定方法參照試劑說(shuō)明書(shū)。④安全性評(píng)價(jià)：觀察2組3周內(nèi)所有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)例數(shù)，包括：肝功能異常、頭暈、惡心嘔吐等癥狀。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究所有數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以(±s)表示。計(jì)量資料組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)(雙側(cè))。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)后評(píng)價(jià)以神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)比率表示[6]。神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率=(入院24 h內(nèi)NIHSS-出院時(shí)NIHSS)/入院24 h內(nèi)NIHSS×100%。基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%；顯著進(jìn)步：評(píng)分減少46%～90%；進(jìn)步：評(píng)分減少18%～45%；無(wú)變化：減少或增加≤17%；惡化：評(píng)分增加18%以上。總有效率=(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

4.2 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較 見(jiàn)表1。2組入院時(shí)神經(jīng)功能缺損均處于中重度到重度范圍之間，2組間NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后2組患者NIHSS評(píng)分均明顯降低，與對(duì)照組比較，研究組評(píng)分更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)，提示研究組患者神經(jīng)功能恢復(fù)更好。

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較(±s) 分

表1 2組治療前后NIHSS評(píng)分比較(±s) 分

與治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組 別對(duì)照組研究組n 4 0 4 0治療前2 1.5 3±3.2 4 2 2.3 5±4.5 9治療后1 0.8 5±3.2 5①9.3 8±2.5 9①②

4.3 2組血脂情況比較 見(jiàn)表2。2組入院時(shí)血脂各指標(biāo)均處于異常，2組間各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；經(jīng)3周治療后，2組TG、TC及LDL-C均明顯下降，而HDL-C明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。患者血脂情況得到改善。研究組3周后TC和LDL-C水平更低于對(duì)照組，HDL-C水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)。提示參麥注射液可輔助瑞舒伐他汀鈣進(jìn)一步調(diào)整血脂水平。

表2 2組血脂情況比較(±s) mmol/L

表2 2組血脂情況比較(±s) mmol/L

與治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組同期比較，②P＜0.05，③P＜0.01

組 別對(duì)照組n 4 0研究組4 0時(shí) 間治療前治療后治療前治療后T G 1.5 9±0.2 7 1.3 9±0.2 7①1.6 0±0.3 1 1.3 0±0.2 3①T C 5.4 7±0.6 7 4.9 4±0.6 8①5.4 0±0.5 8 4.5 1±0.5 8①③L D L-C 3.4 8±0.5 6 3.1 1±0.5 6①3.5 2±0.5 6 2.8 3±0.6 4①②H D L-C 0.9 2±0.2 2 1.0 3±0.1 8①0.9 1±0.2 1 1.1 2±0.1 6①②

4.4 2組治療前后Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α濃度比較見(jiàn)表3。2組入院時(shí)Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α各指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)3周治療后，對(duì)照組Ox-LDL濃度升高，SOD及 8-iso-PGF2α濃度下降，其中8-iso-PGF2α濃度前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。研究組Ox-LDL及8-iso-PGF2α濃度明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01)，而SOD濃度升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療3周后研究組患者Ox-LDL及8-iso-PGF2α濃度明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，而SOD濃度明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。

4.5 2組臨床療效比較 見(jiàn)表4。2組臨床療效比較，總有效率對(duì)照組77.5%，研究組92.5%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4.6 安全性情況 2組患者從入院至治療3周期間均能完全按照醫(yī)生治療方案治療，期間未發(fā)生藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，患者血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等指標(biāo)也無(wú)異常。

5 討論

缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率及高病死率的特點(diǎn)。早確診、早治療及早預(yù)防再發(fā)均可提高患者的治療有效率及日后康復(fù)率。他汀類藥物自應(yīng)用于臨床，除了降TG、低密度脂蛋白治療為一線用藥外，其仍有輔助治療心腦血管疾病的多效性，特別是其對(duì)抗氧化應(yīng)激的作用逐步被重視[7]。

表3 2組治療前后Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α濃度比較(±s)

表3 2組治療前后Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α濃度比較(±s)

與治療前比較，①P＜0.01，②P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，③P＜0.05，④P＜0.01

組 別對(duì)照組n 4 0研究組4 0時(shí) 間治療前治療后治療前治療后O x-L D L(u g/m L)1 6.8 1±2.1 6 1 7.2 3±2.2 2 1 6.6 4±2.6 4 1 5.1 6±1.8 6②④S O D(U/m L)2 0.0 9±3.6 0 1 9.4 2±3.4 2 2 0.4 3±3.7 8 2 1.4 5±4.5 1③8-i s o-P G F 2α(p g/m L)5 6 8.4 0±6 8.1 6 5 3 5.4 3±7 5.5 3①5 8 8.8 5±8 1.7 0 4 8 7.9 3±7 1.7 5①④

表4 2組臨床療效比較例(%)

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，心腦血管疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等疾病均與機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)水平的變化相關(guān)聯(lián)。Ox-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和發(fā)展中起重要作用，成為目前氧化應(yīng)激損傷的主要檢測(cè)指標(biāo)[8]。8-iso-PGF2α是一種脂質(zhì)過(guò)氧化物，是由過(guò)多的自由基刺激細(xì)胞膜上的酯化花生四烯酸而生成，其可以評(píng)估自由基過(guò)多導(dǎo)致的過(guò)氧化損傷程度[9]。SOD是體內(nèi)對(duì)抗自由基的第一道防線，幫助機(jī)體清除過(guò)多的氧自由基，抵御自由基的攻擊，保護(hù)機(jī)體神經(jīng)功能，同時(shí)也是體內(nèi)重要的抗氧化酶之一。AIS患者在急性缺血期時(shí)SOD活性出現(xiàn)下降，而當(dāng)給予相應(yīng)藥物治療后，SOD等抗氧化活性酶恢復(fù)可幫助急性腦缺血的治療[10]。

腦卒中患者在急性期體內(nèi)處于較高的氧化應(yīng)激反應(yīng)，Ox-LDL和8-iso-PGF2α兩項(xiàng)指標(biāo)將會(huì)升高，且隨著神經(jīng)功能缺損程度的增加升高明顯，而SOD指標(biāo)將會(huì)降低，隨著神經(jīng)功能缺損程度的增加而減少明顯。在本研究中，患者入院時(shí)，氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)Ox-LDL、SOD及8-iso-PGF2α均處于異常。而經(jīng)過(guò)瑞舒托伐他汀治療后，對(duì)照組患者Ox-LDL濃度雖有升高，但并不明顯(P＞0.05)，SOD濃度下降，但也并不明顯(P＞0.05)，且8-iso-PGF2α濃度明顯下降(P＜0.05)。說(shuō)明瑞舒伐他汀能顯著減少Ox-LDL自身抗體的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)在卒中發(fā)生時(shí)患者Ox-LDL的大量產(chǎn)生，從而減少因其誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，改善動(dòng)脈粥樣硬化，并降低酯化花生四烯酸在自由基攻擊下生成脂質(zhì)過(guò)氧化物8-iso-PGF2α，同時(shí)減少SOD的大量消耗。這與肖韓艷等[11]研究的結(jié)果相一致，提示AIS患者服用他汀類藥物后，可以改善患者的氧化應(yīng)激損傷和脂質(zhì)過(guò)氧化情況，增加患者抗氧自由基損傷能力，有利于幫助AIS患者病情的恢復(fù)。

急性缺血性腦卒中在中醫(yī)學(xué)中屬中風(fēng)范疇，以氣血兩虛、肝腎陰虛為致病之本，瘀血、痰濁貫穿疾病全過(guò)程。參麥注射液源于《癥因脈治》中的參冬飲，臨床廣泛用于治療冠心病、心絞痛、心力衰竭等，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津的功效，療效可靠，其主要成分為人參、麥冬[3，12]。人參皂苷(包括Re、Rg1、Rg2等)是一種固醇類化合物，是人參中的活性成分，主要存在于人參屬藥材中，不僅具有抗血小板聚集的體內(nèi)抗凝作用，還對(duì)心腦血管具有抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善心肌缺血、調(diào)控離子通道等作用。特別是對(duì)缺血缺氧時(shí)代謝活動(dòng)和超微結(jié)構(gòu)微循環(huán)有保護(hù)作用，具有抗心腦缺血再灌注損傷的作用[13]。麥冬具有甾體皂苷、高異黃酮及多糖等活性成分，在抵抗心肌缺血、局部缺血性損傷方面有明顯的療效，其治療作用主要是改善缺血或缺氧造成的氧自由基增多，或提高相應(yīng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性，抵抗氧化應(yīng)激[14]。

在本研究中參麥注射液聯(lián)用瑞舒伐他汀鈣研究組患者血脂改善情況，氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)Ox-LDL和8-iso-PGF2α水平低于對(duì)照組(P＜0.01)，SOD水平更高于對(duì)照組(P＜0.05)，且NIHSS評(píng)分改善情況(P＜0.01)及治療療效均優(yōu)于單用瑞舒伐他汀鈣的對(duì)照組(P＜0.05)。提示兩藥聯(lián)用對(duì)急性腦卒中患者缺血腦神經(jīng)損傷有協(xié)同的保護(hù)作用，進(jìn)一步抑制低密度脂蛋白氧化，減少氧化低密度脂蛋白促動(dòng)脈粥樣硬化的效果，同時(shí)清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，改善缺血腦組織的能量代謝，增加機(jī)體抗氧化損傷能力，對(duì)腦缺血有保護(hù)作用。

綜上所述，參麥注射液具有保護(hù)腦組織抗氧化酶的活性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕氧自由基對(duì)腦組織的損傷，聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣治療AIS具有較好的臨床療效，且在本研究中聯(lián)合用藥無(wú)出現(xiàn)相關(guān)的藥物不良反應(yīng)，提示該方案聯(lián)合用藥具有一定的安全性。但本研究存在用藥觀察時(shí)間短，樣本量小等不足之處。在今后的研究可增加該方案的樣本量，并進(jìn)行療效及安全性評(píng)估，同時(shí)可延長(zhǎng)觀察時(shí)間，給予出院患者參麥注射液相似的口服制劑生脈膠囊口服，定期監(jiān)測(cè)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化指標(biāo)的變化，并對(duì)患者治療療效及用藥安全性進(jìn)行隨訪。