，

隨著人口老齡化加劇，我國老年人群認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率日益增加。流行病學(xué)研究顯示，腦小血管病變是引起認(rèn)知功能損害的重要因素之一[1]。腦微出血(CMB)是腦小血管病變的一種形式，具體是指腦白質(zhì)、丘腦、基底節(jié)、腦干等部位微血管病變所致的，以腦微量出血為主要特征的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害[2-3]。隨著磁共振成像(MRI)設(shè)備及技術(shù)的進(jìn)步，特別是磁敏感加權(quán)成像技術(shù)(SWI)的應(yīng)用，腦微出血的檢出率也明顯增加[4]。有關(guān)腦微出血具體的發(fā)病機(jī)制及其對病人認(rèn)知功能的影響尚無統(tǒng)一意見，本研究旨在探討腦微出血發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并分析其與病人認(rèn)知功能的相關(guān)性，從而為腦微出血和認(rèn)知功能障礙的防治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2016年3月我院收治的腦卒中病人445例為研究對象。入院時(shí)采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評估腦梗死急性期神經(jīng)功能損害程度。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50歲～70歲；②身體一般情況良好，無殘疾，無其他重大疾??；③無MRI檢查禁忌證，可配合頭顱MRI檢查；④可獨(dú)立完成蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)和簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)檢查；⑤近期未服用影響認(rèn)知功能的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有阿爾茨海默病、血管性癡呆等影響認(rèn)知功能的疾??；②存在腦外傷、腦腫瘤、大面積腦梗死、心肌梗死、心力衰竭、免疫系統(tǒng)疾病等；③有精神病史或其家族史的病人；④有嚴(yán)重聽力障礙或口齒不清影響交流的病人；⑤近期使用過安眠藥等精神類藥物的病人。所有納入對象均簽署知情同意書，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 采用西門子公司Avanto 1.5 T核磁共振儀，對納入研究對象行頭顱MRI檢查，包括自旋回波序列橫斷位T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、彌散加權(quán)成像(DWI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(FLAIR)。常規(guī)MRI檢查后行磁敏感加權(quán)成像掃描(SWI)，參數(shù)設(shè)置：回波20 ms，重復(fù)28 ms，矩陣448×168，激勵1次，層厚2 mm，間隔0.4 mm，翻轉(zhuǎn)角15°，相位編碼方向R>>L。由專業(yè)的影像學(xué)醫(yī)師結(jié)合常規(guī)MRI及SWI掃描結(jié)果進(jìn)行分析，腦微出血表現(xiàn)為質(zhì)地均一、圓形、邊界清楚、直徑2 mm～5 mm，周圍無水腫的信號缺失區(qū)。注意排除基底節(jié)區(qū)鈣化、橫斷面大腦各動脈遠(yuǎn)端分支的小血管流空影及海綿狀血管瘤。經(jīng)MRI檢查確診為腦微出血的病人作為CMB組，并根據(jù)病灶所處位置不同分為3個(gè)亞組，CMB1組：腦葉，腦微出血分布于大腦皮層、皮層下腦白質(zhì)區(qū)；CMB2組：大腦深部，腦微出血分布于基底節(jié)、丘腦、內(nèi)外囊、胼胝體區(qū)白質(zhì)、腦干、小腦；③CMB3組：彌散性分布，腦微出血彌散性分布于腦葉及大腦深部。經(jīng)MRI檢查無CMB的病人作為非CMB組。

1.2.2 臨床生化指標(biāo)檢測 采集病人清晨空腹外周肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取上清，-80 ℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Elisa)檢測血清β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)、載脂蛋白E(ApoE)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)，檢測試劑盒均購自美國R&D Systems公司；采用免疫比濁法檢測血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，檢測試劑盒均購自瑞士Roche公司。

1.2.3 認(rèn)知功能評價(jià) 采用MoCA和MMSE。MoCA量表包括視空間與執(zhí)行功能、命名功能、記憶力、注意力、語言流暢、抽象思維能力、延遲記憶能力、定向力等領(lǐng)域，總分30分，得分越高認(rèn)知功能越好，≥26分視為認(rèn)知正常，<26分視為認(rèn)知功能障礙，若受教育程度<12年，分界值定為25分。MMSE量表包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、語言即刻回憶、注意力和計(jì)算力、短程記憶功能、物體命名功能、語言復(fù)述能力、閱讀理解能力、語言理解能力、語言表達(dá)能力、圖形描畫功能，滿分30分，得分越高認(rèn)知功能越好。根據(jù)不同教育程度進(jìn)行劃分：文盲或小學(xué)17分，中學(xué)或以上24分，低于劃界分視為認(rèn)知功能障礙。所有測試均在相同的安靜環(huán)境下由同一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 CMB組病人169例，男112例，女57例；年齡50歲～70歲(65.3歲±9.6歲)。非CMB組病人276例，男143例，女133例；年齡50歲～70歲(62.7歲±9.4歲)。CMB組男性比例、年齡、NIHSS評分、高血壓史和腦卒中史比例，均高于非CMB組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床一般資料比較

2.2 兩組臨床生化指標(biāo)和認(rèn)知功能評分比較 CMB組IL-6和hs-CRP高于非CMB組(P<0.05)；Aβ、ApoE和MMP-9高于非CMB組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組MoCA和MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床生化指標(biāo)和認(rèn)知功能評分比較(±s)

2.3 CMB組病人不同病灶部位生化指標(biāo)和認(rèn)知功能比較 CMB3組病人IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE及MMP-9水平高于CMB2組和CMB1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CMB2組病人IL-6和hs-CRP水平高于CMB1組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組Aβ、ApoE和MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CMB3組MoCA和MMSE評分低于CMB2組和CMB1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CMB2組和CMB1組MoCA和MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 CMB組病人不同病灶部位臨床生化指標(biāo)和認(rèn)知功能比較(±s)

2.4 腦微出血危險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析 多元Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓、腦卒中、IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE和MMP-9是腦微出血發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 腦微出血危險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析

2.5 腦微出血危險(xiǎn)因素與病人認(rèn)知功能的相關(guān)分析 相關(guān)性分析顯示，病人MoCA、MMSE評分均與年齡、高血壓、腦卒中、Aβ、ApoE、IL-6、hs-CRP、MMP-9呈線性負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見表5。

表5 腦微出血危險(xiǎn)因素與病人認(rèn)知功能的相關(guān)分析

3 討 論

腦微出血的危險(xiǎn)因素眾多。Poels等[5]報(bào)道顯示，腦微出血的檢出率隨著年齡的增長而增加，80歲以上老年人群腦微出血檢出率高達(dá)38%以上。本研究結(jié)果顯示，高齡、高血壓、腦卒中是發(fā)生腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓[6]、腦卒中[7]、淀粉樣腦血管病變[8]，已在多項(xiàng)研究中被證實(shí)是發(fā)生腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是該類疾病會導(dǎo)致腦小血管通透性增加，血細(xì)胞出現(xiàn)外漏，外漏的血細(xì)胞遭破壞后，其中的含鐵血黃素聚集在小血管周圍，最終導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生。

Miwa等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血病人IL-6、白細(xì)胞介素-18(IL-18)和hs-CRP等炎性因子水平顯著升高，提示腦微出血可能是一種炎癥相關(guān)性疾病。研究證實(shí)，IL-6可上調(diào)機(jī)體hs-CRP水平，而后者又可介導(dǎo)前者的分泌和釋放，二者相互作用使機(jī)體長期處于炎癥狀態(tài)，加速了腦血管內(nèi)皮功能的損傷，而腦小血管病變是導(dǎo)致腦微出血發(fā)生的重要原因[10]。本研究結(jié)果顯示，CMB組IL-6和hs-CRP水平高于非CMB組，說明IL-6和hs-CRP與CMB的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。此外，本研究中CMB組和非CMB組病人Aβ、ApoE和MMP-9水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而已有的研究認(rèn)為此三者與腦血管病密切相關(guān)。Turner等[11]研究顯示腦卒中病人缺血再灌注后MMP-9表達(dá)明顯增加，從而使得血腦屏障通透性增加。閆福嶺等[12]研究認(rèn)為Aβ沉積是導(dǎo)致淀粉樣腦血管病的關(guān)鍵因素，能夠破壞正常神經(jīng)細(xì)胞膜的完整性和誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重影響病人認(rèn)知功能。淀粉樣腦血管病病人常見ApoE的過度表達(dá)，Romero等[13]的研究顯示，腦葉腦微出血與ApoE水平密切相關(guān)。為何會出現(xiàn)此種差異？推測可能與病例選擇、病情嚴(yán)重程度等有關(guān)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，CMB3組IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE和MMP-9水平顯著高于CMB2組和CMB1組，且CMB2組IL-6和hs-CRP水平高于CMB1組，但CMB2組和CMB1組Aβ、ApoE和MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明IL-6和hs-CRP可能是更為敏感的指標(biāo)，其在3個(gè)不同亞組腦微出血病人中的水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Aβ、ApoE和MMP-9可能與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，其水平的改變可能是一個(gè)緩慢而長期的過程，故在腦微出血彌散性分布病人中體現(xiàn)得最為明顯。

有關(guān)腦微出血對于病人認(rèn)知功能的影響尚無統(tǒng)一意見，然而腦微出血廣泛分布于大腦皮層、皮層下白質(zhì)區(qū)、基底節(jié)、丘腦、內(nèi)外囊、胼胝體白質(zhì)、腦干和小腦等區(qū)域，而且組織病理學(xué)檢查可見微血管結(jié)構(gòu)受損，受損血管周圍出現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生等病理改變，而星形膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨瘯尫哦喾N炎癥因子，促進(jìn)腦部疾病的發(fā)展[14]。推測腦微出血可能會引起認(rèn)知功能障礙。Seo等[15]通過對86例皮層下血管性癡呆病人的研究發(fā)現(xiàn)，有84.9%的病人合并有腦微出血，且腦微出血數(shù)目是預(yù)測認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立因子，認(rèn)為腦微出血是造成病人認(rèn)知功能障礙的重要因素。本研究結(jié)果顯示CMB組病人MoCA和MMSE評分與非CMB組病人比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苁鞘艿讲±x擇因素的影響，本研究納入的病人多數(shù)為CMB1組和CMB2組病人，僅有部分CMB3組病人。有研究認(rèn)為不同部位腦微出血發(fā)生的病理機(jī)制不同，其對認(rèn)知功能的影響也可能存在差異。單純腦葉腦微出血被認(rèn)為與淀粉樣腦血管病變有關(guān)，大腦深部腦微出血是由于高血壓導(dǎo)致的腦小血管病變所致，而彌散性腦微出血則是由于大腦深部腦微出血的慢性長期擴(kuò)展所致。為此，本研究進(jìn)一步比較了3個(gè)不同亞組腦微出血病人的認(rèn)知功能改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMB3組MoCA和MMSE評分明顯低于CMB2組和CMB1組，而CMB2組和CMB1組MoCA和MMSE評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明病人認(rèn)知功能的改變與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，其改變可能是一個(gè)緩慢而長期的過程，故而腦微出血彌散性分布病人的認(rèn)知功能出現(xiàn)明顯降低。

高齡、高血壓、腦卒中及高水平的IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE和MMP-9是腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腦微出血彌散性分布病人的IL-6、hs-CRP、Aβ、ApoE和MMP-9水平較高，認(rèn)知功能受損也最為嚴(yán)重。然而尚需多中心、大樣本的長期觀察予以進(jìn)一步證實(shí)。