劉偉源 許賢君 陳燕圖

[摘要]增生性瘢痕由于其發(fā)病率較高，治療方法多樣且目前尚無確切的根治方法而成為臨床研究探討的重點之一。因影響瘢痕產(chǎn)生的因素較多，只有建立在產(chǎn)生瘢痕的生物學(xué)基礎(chǔ)上的治療才能對其進行有效防治。本文總結(jié)分析最新關(guān)于瘢痕產(chǎn)生的生物學(xué)基礎(chǔ)的研究報道，試圖探尋有效防治瘢痕的方法。最新研究顯示，非手術(shù)方法治療瘢痕應(yīng)從抑制成纖維細胞增殖和調(diào)整膠原代謝異常來進行藥物干預(yù)，臨床常用藥物有激素類、抗腫瘤藥、鈣離子拮抗劑、P物質(zhì)抑制劑、抗組胺藥、膠原酶和中藥等，作用機理也已能從細胞、分子學(xué)水平上進行闡明，且臨床證實有效。但給藥途徑不同效果也有差異，為探究提高藥效的給藥方法，臨床正在嘗試包括使用微針、超聲、壓力療法等治療大面積增生性瘢痕。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕；生物學(xué)基礎(chǔ)；藥物治療；效果；進展

[中圖分類號]R619+.6 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018） 08-0151-03

增生性瘢痕（hypertrophic scar， HS）是病理性瘢痕中最為常見的一種，是機體對各種創(chuàng)傷修復(fù)持續(xù)過度而形成的一種病理狀態(tài)。其實質(zhì)是以成纖維細胞增殖、活性增強，產(chǎn)生大量的膠原蛋白，使包括I、Ⅲ型膠原為主的細胞外基質(zhì)成分在組織中大量沉積，而難以被機體吸收或重塑的病理狀態(tài)。由于增生性瘢痕高出皮膚表面、瘙癢、刺痛、色素沉著及攣縮，嚴重影響患者容貌美及運動功能。本文就增生性瘢痕的生物學(xué)基礎(chǔ)予以系統(tǒng)分析，并對其相關(guān)防治藥物的臨床應(yīng)用及進展綜述如下。

1 增生性瘢痕的生物學(xué)基礎(chǔ)

日常生活中常常會遇到皮膚損傷，如：身體的創(chuàng)傷、手術(shù)切口、燒傷、皰疹病毒感染，蚊蟲叮咬等都可能引起皮膚破損，由此繼發(fā)產(chǎn)生瘢痕。研究顯示，發(fā)達國家每年約有1億人的皮膚存在瘢痕問題。通常表淺損傷不留下明顯的瘢痕，但皮膚深層損傷可能會產(chǎn)生嚴重問題。常見的瘢痕主要是增生性瘢痕，嚴重影響患者的運動功能及生活質(zhì)量。增生性瘢痕是纖維增生性疾病，是傷口異常愈合的結(jié)果，定義為增加或降低某些傷口愈合過程的調(diào)控作用。

1.1 傷口愈合過程：增生性瘢痕愈合分為三個過程，主要是炎癥期、增生期和重塑期。傷口愈合的第一個階段是炎癥期，大約持續(xù)2?3d。此時發(fā)生凝血反應(yīng)，激活補體、血小板脫顆粒，防止液體和血液損失。纖維蛋白形成凝集狀態(tài)，保護傷口。免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)被激活，預(yù)防感染，同時去除壞死組織[1]。增生期新生組織的形成大約在組織損傷后3d，此時有活躍的細胞增殖。角質(zhì)形成細胞迀移到受損的真皮，新血管生長向內(nèi)在受損的組織，通過巨噬細胞和成纖維細胞的作用，新的毛細血管肉芽組織取代纖維蛋白基質(zhì)。肉芽組織形成一種新的基底角質(zhì)形成細胞的遷移。角質(zhì)形成細胞增殖和成熟的肉芽組織在傷口邊緣，恢復(fù)保護功能的上皮細胞。在增生晚期的成纖維細胞，一部分分化為肌成纖維細胞與巨噬細胞。成纖維細胞和肌成纖維細胞產(chǎn)生細胞外基質(zhì)（ECM），主要是膠原蛋白的形成，積累的膠原蛋白形成最終瘢痕。其他成分包括細胞外基質(zhì)蛋白，透明質(zhì)酸和蛋白多糖。肌成纖維細胞中含有肌動蛋白絲，有收縮的特性，可增加傷口邊緣聚集時間。一旦傷口縫合完成，最終重塑階段開始。這一階段的特點是組織的過度降解，從而轉(zhuǎn)化成一個成熟形式的不成熟治療產(chǎn)品。重構(gòu)可能會持續(xù)一年或一年以上。ECM降解產(chǎn)物、重塑的Ⅲ型膠原和成熟的Ⅰ型膠原[2-3]，是早期傷口愈合過程中ECM的主要成分。

1.2 愈合過程中蛋白質(zhì)和細胞因子所起的作用：在傷口愈合過程中，蛋白質(zhì)和細胞因子的作用是相當(dāng)重要的。根據(jù)增生性瘢痕愈合的不同時間點，每個時間點都有不同的細胞因子和蛋白質(zhì)參與。傷口愈合的經(jīng)典模型涉及三個不同但重疊的階段：炎癥，增殖和重塑階段。炎癥期參與的主要有血小板、中性粒細胞、單核細胞、巨噻細胞、淋巴細胞參與炎癥與免疫反應(yīng)；增殖期參與的主要有角膜細胞、巨噬細胞、成纖維細胞和肌成纖維細胞；而重塑期主要細胞為肌成纖維細胞[4-5]。在炎癥期和增生期，長期過度炎癥反應(yīng)的結(jié)果使纖維細胞的活動增加，此時產(chǎn)生大量的細胞外基質(zhì)。此階段血小板釋放和激活轉(zhuǎn)化生長因子，如TGF-β1和TGFβ2，另夕卜血小板源性生長因子（PDGF）、胰島素樣生長因子（IGF-1）和表皮生長因子（EGF）也是其中一部分。這些細胞因子不僅是致纖維化生長因子，而且研究顯示[6-7]增生性瘢痕組織中成纖維細胞的形成明顯受到這些生長因子的影響。

1.3 免疫反應(yīng)與傷口愈合關(guān)系：研究認為在傷口愈合中輔助T細胞和CD4細胞是主要的免疫調(diào)節(jié)細胞。CD4細胞和T細胞表達Thl或Th2。Thl型免疫反應(yīng)產(chǎn)生干擾素和白細胞介素被認為與肝纖維化形成的衰減有關(guān)，CD4細胞可能與Th2反應(yīng)發(fā)生相關(guān)。IL-4、IL-5和IL-13，IL-6被認為是促纖維化，而IL-10是抗纖維化。這些細胞因子促進或阻礙成纖維細胞浸潤和增生，細胞外基質(zhì)沉積、血管生成和再上皮化也是必不可少的。內(nèi)皮細胞因子如IL-8、胰島素樣生長因子、成纖維細胞生長因子和肝素促進血管生成[8]。重塑期間，細胞外基質(zhì)降解，合成Ⅲ型膠原。此階段有未成熟的膠原形成，并轉(zhuǎn)化為成熟的Ⅰ型膠原。在增生性瘢痕組織中顯著降低了TGF-β3 mRNA的表達?；|(zhì)金屬蛋白酶家族對細胞外基質(zhì)的降解和重塑的主要作用是介導(dǎo)Ⅲ型和Ⅰ型膠原的降解。MMP-2和MMP-9活性的重塑期，MMP-9參與IV型和V型膠原降解，纖維粘連蛋白和彈性蛋白。MMP-2在降解變性膠原及ECM重構(gòu)中發(fā)揮重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶下調(diào)作用是通過降低和對抗炎癥趨化因子[9]。

1.4 骨膜蛋白分泌的細胞外基質(zhì)蛋白和microRNA與增生性瘢痕的關(guān)系：骨膜蛋白是分泌細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白，最初被鑒定成骨細胞。有研究顯示骨膜異常升高常發(fā)生在增生性瘢痕，microRNA（miRNA）是一組短的非編碼RNA，在互補性與靶基因和基因轉(zhuǎn)錄后沉默，是負性調(diào)節(jié)靶基因的表達。miRNAs被認為是放松管制在許多皮膚疾病，如：惡性皮膚疾病和瘢痕的基因。研究表明，miRNA表達芯片在瘢痕疙瘩和正常組織上調(diào)或下調(diào)均有相關(guān)表達，miRNA在瘢痕組織的表達有區(qū)別于正常組織[10]。

2 防治增生性瘢痕的常見藥物及其應(yīng)用進展

增生性瘢痕的防治是臨床醫(yī)學(xué)的難題之一，目前比較一致的看法是，任何有效的非外科手術(shù)治療和瘢痕預(yù)防都是針對抑制成纖維細胞的生長，抑制由成纖維細胞所致的膠原合成和沉積，以及增加由膠原酶所致的膠原降解。目前，增生性瘢痕的非外科手術(shù)防治方法主要有：放射治療、壓力治療、冷凍治療、硅膠片貼敷、激光治療、藥物治療等，均取得了一定療效。其中，對藥物治療的研究較多，治療藥物主要有皮質(zhì)類固醇激素類、抗腫瘤藥、鈣離子拮抗劑和中藥等。

2.1 類固醇藥物：類固醇藥已用于治療增生性瘢痕。最常用的方法是病灶內(nèi)注射類固醇藥物，雖然類固醇藥日益普及，但其治療機理主要是鑒于其抗炎作用。采用激素治療，減少膠原的合成，使成纖維細胞增殖和膠原纖維變性。另一個是血管收縮機制介導(dǎo)的局部類固醇結(jié)合經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素受體。對于局部類固醇注射是可變的。以往的研究大多采用注射曲安奈德（TAC），單獨或與其他治療方法如5-FU、維拉帕米組合，冷凍治療或手術(shù)。注射TAC濃度10?40mg/ml，但推薦濃度為40mg/ml進行注射，一般采用2次/月直到瘢痕平展。但病灶內(nèi)注射類固醇可能會產(chǎn)生副作用，如皮膚萎縮、毛細血管擴張[11-12]。

2.2 抗腫瘤藥物：5-FU是一種主要用于治療癌癥的藥物。通過注射到靜脈，可用于食管、胃、胰腺癌、結(jié)腸癌，乳腺癌和宮頸癌的治療。它也可以用于局部光化性角化病、基底細胞癌或溶液配方，也被用于治療增生性瘢痕。其可能的機制是抗血管生成、抗細胞增殖和抗Ⅰ型膠原的表達TGF-β。這種治療方法可單獨使用或與其他治療相結(jié)合，此外它還對轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）誘導(dǎo)的Ⅰ型膠原基因表達有抑制作用。此外，如平陽霉素、博來霉素及他莫昔芬等，也證實能夠通過抑制成纖維細胞增生及抑制膠原合成而對瘢痕產(chǎn)生明顯的抑制作用[13-14]。

2.3 鈣離子拮抗劑：鈣離子拮抗劑對瘢痕組織的成纖維細胞具有一定影響，能抑制成纖維細胞的增殖。維拉帕米的濃度在10 mmol內(nèi)能較好地抑制細胞前移，阻斷蛋白激酶C途徑。另外，也能改變成纖維細胞的形狀，可以使其從雙極形轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐?，促進正常膠原蛋白酶基因表達。在生物活性方面，可以減少細胞與細胞外液之間的傳導(dǎo)，減少細胞內(nèi)外信號通道及下調(diào)成纖維細胞的生物活性，同時使超細微結(jié)構(gòu)變小。在實際應(yīng)用中局部痛苦小、便宜，有一定的效果[15]。

2.4干擾素（IFN）： IFN是由具有抗增殖和抗肝纖維化作用的細胞因子組成。如前所述，干擾素抑制膠原的合成，通過抑制TGF-β1的成纖維細胞增殖。雖然不良反應(yīng)包括注射部位的疼痛和類似流感的癥狀，但IFN在治療中是比較常見的[16-17]。

2.5 轉(zhuǎn)化生長因子-β：TGF-β亞型（TGF-β1，2，3）長期以來一直是抗瘢痕疙瘩的治療目標。一些研究表明，TGF-β3比TFG-β1和β2是更重要的影響瘢痕進展或緩解因子。許多研究已進行探討外源性TGF-β1影響β2中和抗體，外源TFG-β3已被證明影響TGF-β異構(gòu)體；TGF-β1和β2增加纖維化，TGF-β3抑制纖維化。重組人轉(zhuǎn)化生長因子-β3、阿伏特明顯示成功的結(jié)果已在I/II期臨床試驗，但未能在III期進行臨床試驗[18-19]。

2.6 A型肉毒毒素：肉毒毒素是一種神經(jīng)毒素，阻斷神經(jīng)肌肉的傳導(dǎo)。研究顯示A型肉毒毒素可以在傷口愈合過程中降低肌張力，從而減少瘢痕的形成，使細胞周期處于非增殖狀態(tài)，G0或G1，影響TGF-β1表達。局部注射是首選的給藥方法，使用A型肉毒毒素每3個月注射1次或間隔為3個月或9個月（3次）進行注射，注射劑量70?140U。肉毒毒素注射治療后效果良好，且患者滿意度高。相關(guān)報道[20]說明肉毒毒素還具有改善疼痛、觸痛和癢的不適感。

2.7 博來霉素：博來霉素是一種抗腫瘤、抗病毒及抗菌制劑，已應(yīng)用于皮膚疾病，如尖銳濕疣也被用來治療增生性瘢痕。有研究發(fā)現(xiàn)，博來霉素處理人皮膚成纖維細胞可減少膠原的合成，并減少賴氨酰氧化酶的水平。局部注射是首選的給藥方法，1.5IU/ml博萊霉素注射2?6次，每月1次，注射博萊霉素能減少54%?73%的瘢痕組織，也可減少疼痛和瘙癢癥狀[21]。其可能的副作用包括注射部位疼痛、潰瘍、萎縮和色素沉著，但尚未發(fā)現(xiàn)全身的不良反應(yīng)。

3 總結(jié)與展望

影響瘢痕產(chǎn)生發(fā)展的因素很多，只有建立在廣泛生物學(xué)基礎(chǔ)上的治療才能相對有效地對其進行防治。就目前研究得出的結(jié)論，非手術(shù)治療瘢痕應(yīng)從抑制成纖維細胞增殖和調(diào)整膠原代謝異常這一重要環(huán)節(jié)著手，藥物干預(yù)是其中-個重要手段。臨床上應(yīng)用的藥物主要有激素類、抗腫瘤藥、鈣離子拮抗劑、P物質(zhì)抑制劑、抗組胺藥、膠原酶和中藥等，作用機理也已經(jīng)能夠從細胞、分子學(xué)水平上進行闡明，并在臨床證實有效。但給藥方法只有局部注射、外敷和口服，其中局部注射較外敷效果為佳，口服則多為輔助。

筆者在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，由于各類藥物存在不同程度的毒副作用，局部藥物注射治療僅限于小面積的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩使用。對于大面積增生性瘢痕只能釆用外敷藥膏治療，但由于藥物滲透有限，臨床效果不佳。為克服給藥方法的局限，提高藥物在瘢痕中的滲透，目前有研究提出使用微針、超聲、離子、壓力療法等治療大面積增生性瘢痕，而且結(jié)論確切，這為治療大面積增生性瘢痕提供了新思路。筆者相信在不久的將來，隨著研究的不斷深入，治療增生性瘢痕的方法會不斷改進，并會取得更加滿意的效果。

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