陳駿，溫浩

(1.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 肝膽包蟲病外科,新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院普外科,新疆 烏魯木齊 830000)

肝棘球蚴病(hepatic hydatidosis)，又稱為肝包蟲病，是由棘球絳蟲的幼蟲感染導致的人畜共患性寄生蟲病[1- 2]，廣泛分布于全世界的各個地區(qū)，在非洲、南美洲、歐洲、亞洲分布較多[3]，國內(nèi)主要分布在西北與西南地區(qū)，大規(guī)模的流調(diào)顯示在流行區(qū)域內(nèi)其平均患病率為1.08%[4]，牧區(qū)的牧業(yè)損失可達數(shù)億元[5]，故此病對個人健康、家庭穩(wěn)定與國家經(jīng)濟的危害都是巨大的，其防治工作仍然是國家衛(wèi)生防疫工作重點之一。肝棘球蚴病主要分為囊型包蟲病(cystic echinococcosis，CE)與泡型包蟲病(alveolar echinococcosis，AE)兩種類型，前者占大多數(shù)。隨著醫(yī)療水平的提高與臨床經(jīng)驗的積累，肝棘球蚴病的診治水平進展迅速，國內(nèi)以往的研究與相關(guān)綜述主要關(guān)注肝棘球蚴病的外科治療方法，對CE與AE兩種類型的診治異同點總結(jié)較少，作者就CE與AE的診治進展綜述如下。

1 CE

CE是由細粒棘球絳蟲(Echinococcusgranulosus)的幼蟲感染引起[6]，肝臟是其主要的感染器官，但也能感染肺臟、脾臟、腎臟、腦與乳房，其發(fā)病較為緩慢，多數(shù)患者可在感染數(shù)年內(nèi)無任何臨床表現(xiàn)，病死率為2%～4%，死亡主要由并發(fā)癥導致[7]。細粒棘球絳蟲是一種小型絳蟲，又稱包生絳蟲，屬帶科、棘球?qū)偕铮悇游锸瞧浼纳淖罱K宿主，羊與豬是其常見的中間宿主，其成蟲主要寄生在最終宿主的肝臟，蟲卵通過糞便排出，可在中間宿主的胃腸內(nèi)孵化為棘球蚴(幼蟲階段)，其能緊緊地黏附在腸壁上，通過血管與淋巴管轉(zhuǎn)移到肝臟、肺臟等其他器官。人類是該寄生蟲的偶然宿主，主要通過糞口途徑進行傳播，蟲卵容易在肝臟形成一個包蟲囊腫，其內(nèi)有清亮的囊液，囊壁的內(nèi)、外表面分別稱為生發(fā)層與角質(zhì)層。隨著時間的推移，蟲卵逐漸成熟，引起局部的炎癥反應(yīng)，最終被纖維組織所包繞取代。

1.1 臨床表現(xiàn)

大多數(shù)CE患者無臨床表現(xiàn)，主要原因是包蟲囊腫進展非常緩慢，每年生長約1～5 mm，故主要發(fā)生在成人，多為偶然發(fā)現(xiàn)[8- 9]。當包蟲囊腫增大到一定程度時可出現(xiàn)臟器的壓迫癥狀，常首先出現(xiàn)右上腹部不適、食欲不振，也可因壓迫肺臟出現(xiàn)呼吸困難，對于少數(shù)巨大包蟲囊腫可首先表現(xiàn)為腹部包塊、肝臟腫大。包蟲囊腫破裂是其主要并發(fā)癥，90%的囊腫破裂后流入膽道系統(tǒng)引起膽管炎、肝炎、膿腫、栓塞等，10%的囊腫破裂后流入腹腔和(或)胸腔引起皮膚瘙癢等過敏反應(yīng)，囊腫破裂后可再次出現(xiàn)CE，并在短期內(nèi)迅速生長。

1.2 診斷

CE的診斷主要依賴于影像學檢查與免疫學檢測，影像學檢查方法包括腹部B超、CT、MRI等，其中X線片對診斷的價值較小，腹部超聲檢查是臨床上最為常用的CE診斷方法，其簡便易行，能顯示包蟲囊腫的位置、數(shù)量與大小，但對小囊腫容易漏診。1981年Gharbi等[10]首次提出了腹部超聲下肝包蟲囊腫的形態(tài)分型，分為Ⅰ～Ⅴ 5種類型(表1)。2001年世界衛(wèi)生組織包蟲病專家工作組(WHO/IWGE)擬定了關(guān)于包蟲囊腫分型的共識意見[11]，并增加了包蟲囊腫的活動性評估，該分型認為1型與2型的CE處于活動期，3型處于過渡期，而4型與5型處于非活動期(表2)。但該分型仍有爭議，有學者認為CE3a應(yīng)為非活動期，CE3b為活動期[8]。除了診斷以外，腹部超聲還能用于囊腫的術(shù)后監(jiān)測，通常建議每3～6個月進行超聲檢查，囊腫穩(wěn)定后每年復查1次，如果5年內(nèi)仍未復發(fā)則可考慮停止監(jiān)測[12]。當腹部超聲難以確診時可考慮進行CT與MRI檢查，適用于極度肥胖、膈下囊腫、囊腫繼發(fā)感染以及伴有膽瘺、囊液流入腹腔等復雜病例者，可用于術(shù)前評估與術(shù)后隨訪觀察，且MRI的診斷與隨訪監(jiān)測的價值高于CT[13]。

表1Gharbi的CE包蟲囊腫分型

分型特征Ⅰ型單房性囊腫、單純囊液積聚Ⅱ型囊液積聚伴囊壁分裂(水上浮蓮征)Ⅲ型多個子囊、囊內(nèi)分隔(蜂窩征)Ⅳ型囊內(nèi)雜亂回聲,無子囊Ⅴ型囊壁部分或全部鈣化

表2WHO/IWGE的CE包蟲囊腫分型

分型特征活動性CE1單房囊型占位,內(nèi)容物回聲均勻,超聲下可見雙線征活動CE2囊腫內(nèi)多個分隔,子囊填充于單房母囊中活動CE3a囊液積聚伴囊壁分裂(水上浮蓮征)過渡期CE3b子囊內(nèi)充滿實心內(nèi)容物過渡期CE4囊內(nèi)充滿不均勻的變性內(nèi)容物,無子囊不活動CE5厚的囊壁鈣化不活動

血液檢測方面，目前無特異的血液指標來診斷CE，膽紅素、堿性磷酸酶與γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等肝功能指標升高可能提示囊腫破裂流入膽管。盡管CE是寄生蟲感染，但嗜酸粒細胞水平并不會持續(xù)升高?？傊?，血清學檢測結(jié)果主要用于支持影像學診斷結(jié)果和隨訪評估，且患者對該病的免疫反應(yīng)因人而異，完整的包蟲囊腫可能僅引起輕微的免疫反應(yīng)，當囊腫破裂或囊液泄漏可能引起強烈的免疫反應(yīng)。間接血凝試驗(IHA)并不具有特異性，常聯(lián)合ELISA或免疫印跡法來聯(lián)合診斷，IHA聯(lián)合ELISA對CE的診斷敏感性可達到85%～96%，當兩者聯(lián)合難以確診時，常采用免疫印跡法進行聯(lián)合診斷，其中細粒棘球絳蟲抗原B與抗原5是最特異的抗原。然而，這些免疫學方法常與其他寄生蟲感染疾病或非寄生蟲疾病(如惡性腫瘤、肝硬化)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，其檢測的敏感性與囊腫的位置、大小、數(shù)量、分型有關(guān)，多發(fā)囊腫者的陽性率較高，CE2與CE3型患者的陽性率高于另外3種。在影像學檢查和血清學檢測均難以確診時，可考慮行超聲引導下經(jīng)皮細針穿刺(FNA)活檢，通過觀察棘球蚴、囊壁、細粒棘球絳蟲的抗原或DNA來進行確診，但穿刺活檢具有引起過敏反應(yīng)的風險，發(fā)生率約為2.5%[14]。為了預防CE再次發(fā)生，穿刺前推薦應(yīng)用阿苯達唑4 d，且穿刺后繼續(xù)服用1個月。

1.3 治療

CE的治療方法包括藥物治療、經(jīng)皮治療與外科手術(shù)3種。目前國內(nèi)外均無隨機對照臨床研究來比較各個治療方法的效果，故無統(tǒng)一的標準化、廣泛接受的治療方法，多根據(jù)WHO的診斷分型來制定治療計劃[15]：(1) 對于直徑<5 cm的CE1與CE3a型囊腫者，單用阿苯達唑治療足矣；對于直徑≥5 cm者，則在應(yīng)用阿苯達唑基礎(chǔ)上，多聯(lián)用經(jīng)皮穿刺+抽吸囊液+向囊內(nèi)注入無水乙醇的方法，即進行PAIR治療模式(Percutaneous Puncture- Aspiration- Injection Reaspiration)。(2) 對于CE2與CE3b型囊腫者，則推薦進行穿刺引流或手術(shù)治療。(3) 對于CE4和CE5型囊腫，由于其多不活動，則推薦進行隨訪監(jiān)測，暫時無需治療。

1.3.1 藥物治療 藥物治療常作為經(jīng)皮治療與外科手術(shù)的輔助治療方法，對于不適宜行經(jīng)皮治療與外科手術(shù)者，也可采用藥物治療進行診斷性治療。阿苯達唑、甲苯咪唑等苯并咪唑類藥物被證明是對細粒棘球絳蟲最為有效的藥物[8]，目前阿苯達唑是CE最常用的治療藥物，單用該藥的劑量為每天口服10～15 mg·kg-1，持續(xù)3～6個月，而甲苯咪唑的吸收效率較差，故需要更大的治療劑量(每天40～50 mg·kg-1)與更長的治療時間。對于直徑<5 cm的CE1與CE3a型囊腫者，常推薦連續(xù)服用3～6個月的苯并咪唑類藥物，其治愈率為28.5%～58%，且此時再延續(xù)治療時間不會增加治愈率[16]。根據(jù)WHO的推薦，藥物治療應(yīng)在手術(shù)治療前4～30 d即開始應(yīng)用，至少持續(xù)1個月(阿苯達唑)或3個月(甲苯咪唑)。藥物治療同樣適用于囊腫自發(fā)或外傷性破裂者，同樣至少持續(xù)1個月(阿苯達唑)或3個月(甲苯咪唑)。頭痛、惡心、中性粒細胞減少、脫發(fā)、肝毒性是苯并咪唑類藥物最常見的不良反應(yīng)，故肝功能衰竭、骨髓抑制與妊娠是藥物治療的禁忌證，并推薦每月監(jiān)測1次血白細胞計數(shù)與肝功能指標。

1.3.2 經(jīng)皮治療 在20世紀80年代，經(jīng)皮治療開始應(yīng)用于肝臟CE的治療，包括PAIR與經(jīng)皮穿刺引流術(shù)兩種模式。PAIR的原理是通過生理鹽水或高滲鹽水等來破壞囊壁的生發(fā)層，與外科手術(shù)比，其具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、痛苦少、費用低等特點，對于CE1和CE3b患者的治療成功率超過97%，死亡率低于1%，復發(fā)率不高，不良反應(yīng)主要是發(fā)熱與皮疹(11%～13%)，過敏反應(yīng)的發(fā)生率很低。PAIR不適合多子囊型囊腫、囊內(nèi)包含有不能被吸收的內(nèi)容物、有向腹腔破裂風險或已破裂的囊腫、不活動或鈣化囊腫患者。對囊內(nèi)內(nèi)容物難以被吸收或多子囊型囊腫，臨床上可考慮行經(jīng)皮穿刺置管引流術(shù)，其也能用于CE2和CE3型囊腫，以及PAIR治療后的復發(fā)囊腫。但是，經(jīng)皮穿刺治療有出現(xiàn)過敏性休克等并發(fā)癥的風險，限制了其應(yīng)用。Brunetti等[17]回顧性分析了5 943例行經(jīng)皮治療的CE患者的臨床資料，結(jié)果表明過敏反應(yīng)的發(fā)生率為1.7%，其中致死性過敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.03%。對此，有學者建議在經(jīng)皮治療前4 h服用阿苯達唑，并持續(xù)到術(shù)后30 d[15]。經(jīng)皮治療聯(lián)合阿苯達唑在非復雜囊腫上的療效與外科手術(shù)接近，且具有微創(chuàng)、住院時間短、痛苦小等優(yōu)點，但其發(fā)生膽漏、殘腔感染或復發(fā)的風險更高。

1.3.3 外科手術(shù) 外科手術(shù)適用于復雜型囊腫(如合并膽漏或穿孔的囊腫)，多子囊的CE2、CE3b型囊腫，以及<10 cm的表面囊腫或破裂風險較高的不適于行經(jīng)皮治療者。外科手術(shù)的不良反應(yīng)總發(fā)生率為3%～25%，術(shù)后復發(fā)率為2%～40%，其與囊腫的位置、大小、手術(shù)方式的選擇及術(shù)者的經(jīng)驗均有關(guān)，尚無一種明確的最安全、最有效的手術(shù)方式。根據(jù)是否保留囊壁，手術(shù)方式分為根治手術(shù)與姑息性手術(shù)，前者指切除全部囊腫，而姑息性手術(shù)則僅切除囊腫內(nèi)容物，但保留了囊壁，由于姑息性手術(shù)的復發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率高于根治性手術(shù)[18]，故應(yīng)用較少。根據(jù)是否切除外囊，手術(shù)方式又可分為內(nèi)囊摘除術(shù)與外囊摘除術(shù)兩類，具體包括內(nèi)囊摘除術(shù)+外囊殘腔引流、內(nèi)囊摘除術(shù)+外囊殘腔開放、內(nèi)囊摘除術(shù)+外囊殘腔縫合閉鎖、內(nèi)囊摘除術(shù)+外囊殘腔大網(wǎng)膜填塞、內(nèi)囊摘除術(shù)+外囊部分切除、內(nèi)囊摘除術(shù)+外囊外外囊部分切除、內(nèi)囊摘除術(shù)+外囊完全切除、完整外囊切除術(shù)、肝部分切除術(shù)、肝包蟲囊腫外囊外完整摘除術(shù)等多種術(shù)式。目前國內(nèi)外多數(shù)患者采用內(nèi)囊摘除術(shù)，但其術(shù)后并發(fā)癥多且發(fā)生率較高[19- 20]，二次手術(shù)率較高，故是否仍然將其作為主要術(shù)式仍需探討。外囊切除術(shù)可分為切開外囊的外囊切除術(shù)和不切開外囊的外囊切除術(shù)，有研究報道不切開外囊的外囊切除術(shù)的效果明顯優(yōu)于切開外囊者[21]，切開外囊后仍有復發(fā)的可能，故目前多提倡不切開外囊的外囊切除術(shù)。根據(jù)手術(shù)入徑，治療方法可分為傳統(tǒng)開腹手術(shù)與腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，目前臨床上仍主要采用開腹手術(shù)。1992年，Katkhouda等[22]成功完成了世界上第1例CE的腹腔鏡手術(shù)，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下內(nèi)囊摘除術(shù)現(xiàn)已作為一種肝棘球蚴病的安全、有效的微創(chuàng)方法，其治愈率、復發(fā)率、并發(fā)癥的發(fā)生率與開腹手術(shù)接近，且具有創(chuàng)傷小、恢復快、住院時間短等優(yōu)點[23]。但是，腹腔鏡手術(shù)的應(yīng)用并不廣泛，適應(yīng)證較為局限，需嚴格篩選患者，不適用于囊腫位置較深、與下腔靜脈臨近、囊壁鈣化、多發(fā)(>3個)囊腫、巨大(直徑>10 cm)囊腫、向鄰近器官穿破、腹腔廣泛粘連等。

對于外科手術(shù)前明確囊腫與膽管相連的患者，術(shù)前可通過內(nèi)鏡逆行膽胰管造影(ERCP)行括約肌切開術(shù)，以此降低術(shù)后膽漏的發(fā)生率(11.1%vs7.6%)[24]。如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)囊腫與膽管相連，術(shù)者可通過術(shù)中膽管造影確定膽總管與分支膽管內(nèi)有無囊腫內(nèi)容物殘留，若有殘留則需予以清除，并置入T管或行膽總管十二指腸吻合術(shù)。此外，如果術(shù)后仍存在明顯膽漏，則需要ERCP+括約肌切開術(shù)+鼻膽管或膽管支架進行引流。20%高滲鹽水是術(shù)中最常用藥物，其次是阿苯達唑、雙氫除蟲菌素、吡喹酮，與囊腫的生發(fā)層需接觸至少15 min。近期的一項體內(nèi)研究表明術(shù)中應(yīng)用一種含硒的納米顆粒(250～500 μg·ml-1)10～20 min同樣能起到良好的效果[25]。術(shù)后復發(fā)通常是由于術(shù)中囊腫剝離失敗和(或)囊液擴散導致，故術(shù)者應(yīng)重點防止囊液的播散[26]，一旦囊液流入腹腔，則推薦采用高滲鹽水進行腹腔沖洗，術(shù)后至少服用3～6個月的阿苯達唑及7 d的吡喹酮。

2 AE

AE是由多房棘球絳蟲(Echinococcusmultilocularis)感染引起，其同樣屬于小型絳蟲，成蟲的外形和結(jié)構(gòu)與細粒棘球絳蟲相似，但蟲體更小，主要寄生在終末宿主(狐、狗、貓等)的腸道，其蟲卵隨糞便排出體外，通過糞口途徑傳播給中間宿主(如人類、鼠)，幼蟲期(即泡球蚴)在肝臟形成AE，AE的囊腫結(jié)構(gòu)與CE相似，但囊腫較小，內(nèi)容物可以是半固體狀。

2.1 臨床表現(xiàn)

在多房棘球絳蟲感染的潛伏期，患者可無臨床癥狀，常持續(xù)5～10年，比CE的潛伏期更長。AE通常位于肝臟的右葉，其囊腫大小不定，最小可僅數(shù)毫米，大者可達到20 cm。AE可能在局部擴散，或者通過血液轉(zhuǎn)移到大腦、骨、肺等其他部位，但肝外的臨床表現(xiàn)較少見。疲乏、消瘦、上腹痛與肝腫大是AE患者的常見臨床表現(xiàn)，無特異性，在AE的進展期可能發(fā)生肝功能衰竭、脾大與門脈高壓。預后方面，接受系統(tǒng)治療者的生存期可超過20年[27]，但未治療或治療不徹底的預后較差。

2.2 診斷

與CE類似，AE的診斷主要依賴于影像學檢查，血清學檢測常作為輔助診斷方法。腹部超聲是最常用的診斷手段，多普勒超聲檢查有助于檢查病灶有無累及膽管與血管。CT與MRI能較清晰地顯示出囊腫與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，尤其是后者。經(jīng)皮膽管造影術(shù)能顯示出多泡型病灶與膽管的關(guān)系。此外，臨床上需行頭顱與肺部的影像學檢查來確定AE患者有無遠處器官的累及。WHO/IWGE擬定了AE的PNM分期系統(tǒng)[28]，其與腫瘤的TNM分期類似，P代表原發(fā)病灶，即肝臟包蟲囊腫的位置及有無累及膽管、血管，N代表與鄰近器官的關(guān)系，M代表遠處轉(zhuǎn)移(表3)。與CE相比，血清免疫學檢測(IHA或ELISA)對AE更加特異，如泡球蚴組織抗原2(Em2)和EmⅡ/3- 10抗原對AE的診斷具有很高的特異性，Em18抗原還能用于AE與CE的鑒別診斷[29]。血清學檢測還能用于AE的術(shù)后隨訪監(jiān)測[30]，如術(shù)后IgG4水平再次升高提示疾病可能復發(fā)，可作為術(shù)后寄生蟲感染再次活動的標志物。對于疑似患者，可進行經(jīng)皮穿刺活檢，如果病理學檢查發(fā)現(xiàn)多泡型病灶，則有助于AE的確診，對活檢組織行多房棘球絳蟲DNA的PCR檢測對AE具有很高的陽性預測值，但結(jié)果陰性也不能完全排除活動性AE的可能[15]。

2.3 治療

與CE相比，AE的治療難度更大，藥物治療與外科手術(shù)是其主要的治療方法，其中首選外科手術(shù)，常采用根治性手術(shù)，由于姑息性手術(shù)與藥物治療相比無明顯優(yōu)勢，故應(yīng)用較少，其具體的手術(shù)方案與CE類似。目前推薦根據(jù)AE患者的PNM分期來制定相應(yīng)的治療方案：(1) 對于P1N0M0、P2N0M0、P3N0M0者，推薦采用根治性手術(shù)切除+術(shù)后口服阿苯達唑；(2) 對于P3N1M0、P4N0M0、P4N1M0者，推薦長期服用阿苯達唑，視情況行外科手術(shù)；(3) 對于嚴重的肝功能衰竭、反復膽管炎或不適合于根治性手術(shù)的終末期AE患者，可考慮行自體肝移植術(shù)。由于AE介于良、惡性疾病之間，其特點是惡性腫瘤樣浸潤性增殖生長，但其生長相對緩慢，剩余健康肝臟的代償性增生多能滿足移植的要求，故對于終末期AE可采用體外肝切除+自體肝移植治療，術(shù)后多能獲得滿意的效果，但術(shù)者應(yīng)精確評估剩余肝臟的大小及儲備功能，嚴格掌握手術(shù)的適應(yīng)證，包括APACHE評分<60分、術(shù)前無肝硬化表現(xiàn)(包括黃疸、腹水等)、肝功能Child A級，其中AE侵犯到肝周重要血管，常規(guī)肝臟切除術(shù)難以達到根治目的，這是施行體外肝切除+自體肝移植的最佳適應(yīng)證。目前認為AE患者術(shù)前無需口服阿苯達唑，但術(shù)后推薦服用阿苯達唑至少2年，該藥的效果優(yōu)于甲苯咪唑、吡喹酮、兩性霉素B、硝唑尼特[31]。對于不接受外科手術(shù)的AE患者仍然推薦服用阿苯達唑，其能將患者15年的生存率從0提高到53%～80%，但目前仍不清楚阿苯達唑的最佳療程，有報道稱有患者連續(xù)服用阿苯達唑超過20年，期間沒有發(fā)生任何并發(fā)癥[15]。

表3AE的PNM分期

分期特征P原發(fā)病灶 Px難以評估的首發(fā)病灶 P0不能檢測的肝臟病灶 P1病灶位于周邊,沒有侵犯膽管與鄰近血管 P2病灶位于中央,但局限在半肝內(nèi),可侵犯膽管或血管 P3病灶位于中央,且同時侵犯左右肝、膽管與肝門部血管 P4病灶沿著膽管樹或者肝內(nèi)血管生長N鄰近器官 N0未累及鄰近器官、組織 N1累及鄰近器官、組織M遠處轉(zhuǎn)移 M0無遠處轉(zhuǎn)移 M1單個病灶遠處轉(zhuǎn)移

3 小結(jié)與展望

總之，細粒棘球絳蟲與多房棘球絳蟲是引起肝棘球蚴病的主要寄生蟲，由于它們生長較慢，故多發(fā)生于成年患者，其癥狀主要是右上腹痛、膽管炎與包蟲囊腫破裂引起的過敏反應(yīng)。腹部超聲檢查是主要診斷方法，血清免疫學檢測常作為輔助診斷與術(shù)后隨訪工具。WHO分類不僅用于疾病分期與病情評估，還能輔助臨床醫(yī)生選擇治療方式。目前肝包蟲病的治療方法很多，各有優(yōu)缺點，希望醫(yī)師能熟悉各種方法的適應(yīng)證與禁忌證，根據(jù)病情來選擇合適的治療方案。免疫預防是未來防治肝棘球蚴病的理想方法，但疫苗的研制尚處于探索之中，其中核酸疫苗的前景最佳，不僅生產(chǎn)方便、安全可靠，且能誘導體內(nèi)產(chǎn)生全面的免疫應(yīng)答，能在病原體不同亞型之間產(chǎn)生交叉防御作用。肝棘球蚴病對人類健康與社會發(fā)展的危害逐漸受到重視，相信在國內(nèi)外同仁的努力下，能制訂出一套以預防為主、防治結(jié)合為主的經(jīng)濟、安全、有效的治療方法。