章平衡 劉健 萬磊 孫玥

【摘 要】目的：觀察類風濕關(guān)節(jié)炎患者免疫球蛋白的變化及新風膠囊（XFC）對其影響。方法：選取304例類風濕關(guān)節(jié)炎患者，檢測血標本中免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量，類風濕因子（RF）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）等炎癥指標，并計算DAS28評分。同時，采用流式細胞術(shù)檢測外周血Treg、BTLA表達頻率。結(jié)果：①304例RA患者中有150例發(fā)生免疫球蛋白（IgG或IgA或IgM）改變，發(fā)生率為49.34%。其中IgG升高49例（16.12%），IgA升高87例（28.62%），IgM升高14例（4.61%）。②經(jīng)過12周的治療后，按照美國風濕病學會（ACR）制定的ACR20/50/70標準，XFC組與來氟米特（LEF）組療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。③與治療前比較，XFC組ESR、CRP水平明顯降低，BTLA、Treg明顯升高（P < 0.05）；與LEF組比較，XFC組BTLA升高較明顯

（P < 0.01），其余各指標改變與LEF組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。XFC組中，免疫球蛋白升高組治療前后比較，其ESR、RF、CRP、IgG、DAS28評分均明顯改善（P < 0.05）；免疫球蛋白不升高組治療前后比較，CRP明顯降低（P < 0.05），IgG、IgA均升高（P < 0.05）。④相關(guān)性分析結(jié)果顯示：RA患者外周血中IgG與ESR、RF等疾病活動性指標、VAS、DAS28評分呈正相關(guān)，與BTLA、Treg呈負相關(guān)（P < 0.05）；IgA與ESR、CRP、RF、抗CCP抗體呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）；IgM與ESR、DAS28評分以及醫(yī)師對疾病活動整體評估（VAS）呈正相關(guān)，與BTLA、Treg呈負相關(guān)（P < 0.05）。結(jié)論：類風濕關(guān)節(jié)炎患者普遍存在免疫球蛋白水平的改變，并且XFC能夠調(diào)節(jié)Treg、BTLA表達水平，從而進一步改善免疫球蛋白水平，調(diào)節(jié)類風濕關(guān)節(jié)炎患者的體液免疫。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕；免疫球蛋白；新風膠囊

Changes of Immunoglobulin in 304 Patients with Rheumatoid Arthritis and the Effects of Xinfeng Capsule（新風膠囊）on Them

ZHANG Ping-heng，LIU Jian，WAN Lei，SUN Yue

【ABSTRACT】Objective：To observe the changes of immunoglobulin in patients with rheumatoid arthritis and the effects of Xinfeng Capsule（XFC，新風膠囊）on them.Methods：Three hundred and four patients

with rheumatoid arthritis were selected to detect the contents of immunoglobulin IgA，IgG and IgM，and inflammatory indexes of rheumatoid factor（RF），C- reactive protein（CRP）and erythrocyte sedimentation rate（ESR），and DAS28 was calculated.Meanwhile，the expression frequencies of Treg and BTLA in peripheral blood were detected by flow cytometry.Results：

①Immunoglobulin（IgG or IgA or IgM）changed in 150 of 304 patients with RA，and the incidence rate was 49.34%.Among them，IgG increased in 49 cases

（16.12%），IgA increased in 87 cases（28.62%），and IgM increased in 14 cases（4.61%）.②After 12 weeks of treatment，there was no significant difference of curative effect between the XFC group and the leflunomide（LEF）group according to the ACR20/50/70 standard established by the American College for Rheumatology（ACR）（P > 0.05）.③Compared with before treatment，the levels of ESR and CRP in the XFC group decreased significantly，and BTLA and Treg increased significantly（P < 0.05）.Compared with the LEF group，the BTLA of the XFC group increased significantly（P < 0.01），and the other indexes were not significantly different from those in the LEF group

（P > 0.05）.In group XFC，the ESR，RF，CRP，IgG and DAS28 were significantly improved before and after treatment in the elevated immunoglobulin group（P < 0.05）；CRP decreased significantly（P < 0.05），

and IgG and IgA increased（P < 0.05）before and after the treatment in the group without elevation of immunoglobulin.④The results of the correlation analysis showed that IgG was positively related to ESR，RF，VAS and DAS28 in peripheral blood of RA patients，and negatively correlated with BTLA and Treg（P < 0.05）；IgA was positively correlated with ESR，CRP，RF，and Anti CCP antibody（P < 0.05 or P < 0.01）；and IgM was positively correlated ESR，DAS28 and VAS，and negatively correlated with BTLA and Treg（P < 0.05）.Conclusion：The level of immunoglobulin in patients with rheumatoid arthritis is universally altering，and XFC can regulate the expressions of Treg and BTLA，thus further improving the level of immunoglobulin and regulating humoral immunity of patients with rheumatoid arthritis.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；immunoglobulin；Xinfeng Capsule（新風膠囊）

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性風濕性疾病。其病情易反復(fù)，最終導致關(guān)節(jié)功能障礙，嚴重者甚至殘疾[1]。故各醫(yī)學專家對本病早期實驗室診斷相當重視[2-3]。RA是一種自身免疫性疾病，其主要特征是自身抗體存在Fc片段，如類風濕因子（RF）活化后，通過體液循環(huán)滲透關(guān)節(jié)滑膜組織激活免疫細胞，包括白細胞活化以及炎性細胞因子的釋放[4-5]，趨化吞噬細胞和淋巴細胞大規(guī)模浸潤于關(guān)節(jié)滑膜[6]，從而導致軟骨和骨質(zhì)的破壞[7]。早期認為RA發(fā)病機制主要是由于CD4+輔助性

T淋巴細胞Th1免疫失衡所致，但隨著研究的不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)，由于B淋巴細胞具有識別抗原和遞呈抗原的能力，并可發(fā)出共刺激信號輔助

T淋巴細胞活化，從而分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）等炎性細胞因子和產(chǎn)生RF、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體等自身抗體，以及在異位生發(fā)中心反應(yīng)中的作用[8-9]。因此，這些免疫細胞在RA發(fā)病過程中的作用不容小覷。

新風膠囊（XFC，又名復(fù)方芪薏膠囊）是劉健教授基于理論基礎(chǔ)研究及多年臨床經(jīng)驗創(chuàng)制的中成藥制劑，由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣4味中藥組成，具有益氣健脾、利濕通絡(luò)除痹功效[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)，XFC還具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、改善微循環(huán)及保護胃黏膜等作用[11-13]。且在動物模型實驗中發(fā)現(xiàn)，XFC對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中致炎抑炎因子具有良好的調(diào)節(jié)作用[14]。本文主要對304例RA患者免疫球蛋白的變化及XFC對其影響進行觀察和分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年9月在安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕科，蚌埠醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕科及皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院風濕科就診的RA患者304例。其中男54例，女250例；年齡19～70歲，平均（48.95±10.41）歲；病程2～400個月，平均（70.48±61.34）個月。本試驗為多中心、隨機、雙盲、陽性藥物對照的Ⅲ期臨床研究，故由電腦系統(tǒng)隨機取號分為XFC組和來氟米特（LEF）組，每組152例。XFC組男30例，女122例；年齡19～68歲，平均（47.29±16.98）歲；病程2～

380個月，平均（69.41±59.12）個月。LEF組男24例，女128例；年齡19～70歲，平均（50.71±15.94）歲；

病程4～400個月，平均（70.12±60.24）個月。

2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本試驗方案通過研究負責單位安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查（批號2012AH-038-01）。由中國中醫(yī)科學院臨床基礎(chǔ)研究所臨床研究中心進行質(zhì)控評價。

1.2 診斷標準 按照2009年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的最新RA分類標準和評分系統(tǒng)[15]進行診斷。疾病活動性標準根據(jù)DAS28-3進行判斷[16]。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準；②患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①4周內(nèi)使用過肌肉注射或靜脈滴注糖皮質(zhì)激素者；②DAS28-3評分 > 5.1分（高活動性）者；③重疊其他風濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴重膝骨關(guān)節(jié)炎者；④合并心血管、腦、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病或近期有嚴重感染者；⑤妊娠期、哺乳期婦女及精神病患者；⑥白細胞< 3.5×109·L-1、血小板 < 90×109·L-1、

血紅蛋白 < 85 g·L-1者；⑦胃十二指腸潰瘍、胃炎活動期或長期服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）導致胃病者；⑧對試驗藥物過敏者；⑨1個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者。

2 方 法

2.1 治療方法 XFC組：XFC（安徽中醫(yī)藥大學制劑室，皖藥制字Z20050062，規(guī)格0.4 g），每次

1.2 g，每日3次，口服；LEF模擬劑（安徽中醫(yī)藥大學制劑室，規(guī)格10 mg），每次10 mg，每日1次，口服。LEF組：XFC模擬劑（安徽中醫(yī)藥大學制劑室，規(guī)格0.5 g），每次1.5 g，每日3次，口服；LEF片（福建江天生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050175，規(guī)格10 mg），每次10 mg，每日1次，口服。2組療程均為12周。

2.2 合并用藥規(guī)定 ①試驗期間，如入選時服用NSAIDs，則品種和劑量應(yīng)維持不變，可根據(jù)情況減量，但不得加量。不得加用其他NSAIDs。②試驗期間，如入選時服用糖皮質(zhì)激素，則品種和劑量應(yīng)維持不變，禁止局部或靜脈滴注、肌肉注射糖皮質(zhì)激素。③試驗中，如關(guān)節(jié)疼痛劇烈且不能忍受，經(jīng)過研究者檢查并判斷后，決定是否加用藥物治療。允許加用的對癥處理藥物：對乙酰氨基酚片，每次1～2片（每片0.3 g），24 h內(nèi)不得超過7片。并在受試者病歷上記錄用藥時間、次數(shù)和劑量。但訪視前1 d不可服用。療程結(jié)束時據(jù)此判斷止痛藥暴露程度。④試驗期間，不得加用治療本病或緩解本病癥狀的其他中西藥物和治療方法。⑤合并其他疾病須繼續(xù)服用的藥物和治療方法，必須在合并用藥表中詳細記錄。

2.3 有效性與安全性衡量 有效性評價指標：主要療效指標包括疾病療效ACR20；次要療效指標包括疾病療效ACR50、ACR70。生化指標包括RF、紅細胞沉降率（ESR）、抗CCP抗體、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、凝血常規(guī)。生活質(zhì)量運用健康狀況評估問卷（HAQ）。安全性評價指標：①生命體征，如體溫、脈搏、心律、呼吸、血壓；②實驗室檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能（ALT、AST、BUN、Cr）；③心電圖；④不良反應(yīng)。

2.4 觀察指標及方法 魏氏法測定ESR，日本HITACHI7060全自動生化儀測定免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、CRP、RF、抗CCP抗體等炎癥指標，并計算DAS28評分；免疫功能指標采用流式細胞術(shù)檢測外周血Treg、BTLA表達頻率。疼痛評分根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院臨床研究中心的視覺模擬評分法（VAS）。

2.5 實驗室 本試驗完成于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院國家委員會（CNAS）認可的ISO15189醫(yī)學實驗室（證書編號CNASMT0111）。

2.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗、校正χ2檢驗、Fisher精確檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman秩和檢驗。以

P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié) 果

3.1 免疫球蛋白升高在304例RA患者中的發(fā)生率 304例RA患者中有150例發(fā)生免疫球蛋白（IgG或IgA或IgM）改變，發(fā)生率為49.34%。其中IgG升高49例（16.11%），IgA升高87例（28.62%），IgM升高14例（4.61%）。

3.2 2組患者臨床療效比較 LEF組和XFC組療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表1。

3.3 2組患者治療前后免疫球蛋白及疾病相關(guān)指標比較 與治療前比較，XFC組ESR、CRP水平明顯降低，BTLA、Treg明顯升高（P < 0.05）；與LEF組比較，XFC組BTLA升高較明顯（P < 0.01），

其余各指標改變與LEF組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。在XFC組中，免疫球蛋白升高組治療前后比較，ESR、RF、CRP、IgG、DAS28評分均明顯改善（P < 0.05）；免疫球蛋白不升高組治療前后比較，CRP明顯降低（P < 0.05），IgG、IgA均升高（P < 0.05）。見表2、表3。

3.4 RA患者免疫球蛋白的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，RA患者外周血中IgG與ESR、RF等疾病活動性指標、VAS、DAS28評分呈正相關(guān)，與

BTLA、Treg呈負相關(guān)（P < 0.05）；IgA與ESR、CRP、

RF、抗CCP抗體呈正相關(guān)（P < 0.05或P < 0.01）；

IgM與ESR、DAS28評分以及醫(yī)師對疾病活動整體評估（VAS）呈正相關(guān)，與BTLA、Treg呈負相關(guān)

（P < 0.05）。其余指標相關(guān)性分析見表4。

4 討 論

RA是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主的慢性全身性自身免疫性疾病[17-18]。研究發(fā)現(xiàn)，BTLA、Treg失衡與風濕病的發(fā)病有關(guān)[19]。T細胞的免疫調(diào)節(jié)與BTLA及CD4+CD25+CD27Treg密切相關(guān)，BTLA能夠調(diào)節(jié)T細胞、抗原遞呈細胞（APC）的功能，通過交聯(lián)T細胞抗原受體，從而達到抑制Treg活化的目的[20]。BTLA還能夠抑制T細胞的

增殖，下調(diào)CD25（一種T細胞活化的標志分子）表達。另外，Treg的表達也會影響B(tài)TLA的表

達。BTLA與Treg的協(xié)同調(diào)控作用，能夠抑制炎

性細胞因子的釋放[21-22]，降低炎性介質(zhì)對組織損傷概率。本研究對40例RA患者外周血BTLA、CD4+CD25+CD27 Treg檢測發(fā)現(xiàn)，伴有免疫球蛋白升高組的BTLA、Treg明顯低于不伴有免疫球蛋白升高組。

RA是一個非常復(fù)雜的疾病，其由兩個不同的階段組成：免疫反應(yīng)和炎癥過程。IgG在血清中約占總免疫球蛋白的75%～80%。IgG主要存在于血液和細胞外液，具有重要免疫學效應(yīng)。早期研究發(fā)現(xiàn)，人IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四個亞型，在血清中濃度分別為IgGl（60%～

70%）、IgG2（15%～20%）、IgG3（5%～10%）、IgG4（< 5%）[23]。STONE等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病中IgG4型自身抗體或IgG4陽性漿細胞的浸潤。IgA在自身免疫性疾病中也發(fā)揮多種生物學效應(yīng)。FcαRI（CD89）表達于中性粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等多種免疫細胞的IgAFc受體[25]。IgA與FcαRI發(fā)生交聯(lián)，從而發(fā)生一系列化學反應(yīng)，繼而激活PI3K等信號通路，最終引起吞噬、細胞因子釋放等效應(yīng)的產(chǎn)生[26]。IgM是最早產(chǎn)生的天然抗體，和IgA、IgG一樣具有抗感染作用、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用等，其血清水平含量較低，大部分天然IgM可以和自身抗原結(jié)合，發(fā)生自身反應(yīng)，有可能轉(zhuǎn)變成病理性自身抗體，造成機體的損傷或功能障礙[27]。國內(nèi)大量研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的免疫球蛋白水平存在不同程度的升高，其與疾病的活動程度明顯相關(guān)[28-31]。國外建立關(guān)于RA的小鼠模型，如膠原抗體誘導性關(guān)節(jié)炎（CAIA）和膠原誘導性關(guān)節(jié)炎（CIA）的研究發(fā)現(xiàn)，IgG的免疫復(fù)合物結(jié)合FcγR和促炎細胞因子是導致關(guān)節(jié)炎發(fā)病的重要原因[32-33]。這2種模型的關(guān)節(jié)炎癥和炎性細胞浸潤是由于免疫復(fù)合物的沉積以及補體活化所

致[34-35]。因此筆者對304例活動期RA患者的IgA、IgG、IgM及活動性指標進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，150例患者發(fā)生免疫球蛋白（IgG或IgA或IgM）改變，發(fā)生率為49.34%。

益氣健脾、通絡(luò)除痹是XFC的主要治療作用。其中黃芪含黃酮、多糖和苷類，能調(diào)節(jié)T細胞免疫功能；黃芪皂苷、黃芪多糖能增加機體

CD4+CD25+Treg表達，還可以發(fā)揮抗炎作用[36-37]。薏苡仁浸出物含薏苡仁酯，可顯著抑制中性粒細胞、淋巴細胞的分泌。雷公藤可上調(diào)Treg、FoxP3表達，并具有較強的抗炎作用[38-39]。既往研究發(fā)現(xiàn)，XFC可以調(diào)節(jié)RA患者體內(nèi)的免疫功能，且具有改善免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平的作用[40-41]，并在實驗研究中證明其具有調(diào)節(jié)免疫的功效[42-43]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，XFC組的ESR、CRP水平明顯降低，BTLA、Treg明顯升高

（P < 0.05）；與LEF組比較，XFC組BTLA升高較明顯（P < 0.01），其余各指標改變與LEF組差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。在XFC組，免疫球蛋白升高組治療前后比較，ESR、RF、CRP、IgG、DAS28評分均明顯改善（P < 0.05）；免疫球蛋白不升高組治療前后比較，CRP明顯降低（P < 0.05），

IgG、IgA均升高（P < 0.05）。且RA患者外周血中IgG與ESR、RF、VAS、DAS28評分呈正相關(guān)，與BTLA、Treg呈負相關(guān)；IgA與ESR、CRP、RF、抗CCP抗體呈正相關(guān)；IgM與ESR、DAS28評分以及醫(yī)師對疾病活動整體評估（VAS）呈正相關(guān)，與BTLA、Treg呈負相關(guān)。

綜上所述，免疫球蛋白的異常與RA疾病活動和免疫系統(tǒng)失衡密切相關(guān)，而XFC對免疫球蛋白具有雙向調(diào)節(jié)作用，可以下調(diào)異常升高的免疫球蛋白，而在免疫球蛋白較低時卻可以上調(diào)其水平，從而使紊亂的體液免疫達到新的平衡。并且XFC還可以改善RA患者的ESR、RF、CRP、DAS28評分等基本活動性指標，改善RA的發(fā)生、發(fā)展，而其具體機制尚有待進一步研究。

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收稿日期：2018-01-30；修回日期：2018-03-13