張曉江，顏紅兵，祖曉麟，王成剛，遲云鵬，趙林，張銘，汪國(guó)忠，趙全明

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）后支架血栓發(fā)生率在1%左右[1-3]，雖然發(fā)生率低，但是隨著接受PCI的患者越來越多，支架血栓逐漸成為一個(gè)不容忽視的問題。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于已經(jīng)發(fā)生了支架血栓的患者在抗血小板治療方面尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)[4]。本研究收集我院近年來冠脈造影證實(shí)的支架血栓患者的相關(guān)資料，對(duì)其進(jìn)行隨訪以了解這些患者的抗栓治療情況及預(yù)后。

1 資料與方法

研究對(duì)象：納入2008-01-01至2016-12-31期間北京安貞醫(yī)院冠脈造影證實(shí)為支架血栓的患者1204例，通過查閱病歷、電話隨訪的方式，收集這些患者的資料。根據(jù)支架血栓發(fā)生的時(shí)間，將1204例患者分為四組：急性支架血栓組（＜24小時(shí)，n=106）、亞急性支架血栓組（24小時(shí)～30天，n=206）、晚發(fā)支架血栓組（＞30天 ～1年，n=268）、 極晚發(fā)支架血栓組（＞1年，n=624）。記錄四組患者的基線資料、PCI情況、患者的抗栓方案。主要的研究終點(diǎn)為再發(fā)支架血栓，住院期間死亡25例，失訪435例，完成隨訪769例。次要終點(diǎn)為主要不良心血管事件（MACE）包括死亡、心肌梗死、靶血管重建和卒中。診斷心肌梗死采用全球通用定義[5]：血清心肌標(biāo)志物（主要是肌鈣蛋白）升高（至少超過99%參考值上限），并至少伴有以下一項(xiàng)臨床指標(biāo)：（1）缺血癥狀；（2）新發(fā)生的缺血性心電圖改變[新的ST-T改變或左束支阻滯（LBBB）]；（3）心電圖病理性Q波形成；（4）影像學(xué)證據(jù)顯示有新的心肌性喪失或新發(fā)的局部室壁運(yùn)動(dòng)異常；（5）冠脈造影或尸檢證實(shí)冠狀動(dòng)脈內(nèi)有血栓。診斷支架血栓采用美國(guó)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)2006年對(duì)支架血栓的定義[6]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有的數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者的基線資料比較（表1）

急性支架血栓組的陳舊心肌梗死比例最低，為24.5%（P=0.03）。亞急性支架血栓組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%的比例（28.2%）及肌鈣蛋白I峰值均高于其他組（P=0.01）。極晚發(fā)支架血栓組患者合并糖尿病的比例最高，達(dá)34.1%（P=0.01）。

表1 四組患者的基線資料比較[例(%)]

急性支架血栓組均應(yīng)用了雙聯(lián)抗血小板策略，阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)占98.2%，阿司匹林加替格瑞洛占1.8%。96.5%的亞急性支架血栓和94.5%的晚發(fā)支架血栓患者正在使用二聯(lián)或三聯(lián)抗血小板藥物。而95.2%的極晚發(fā)支架血栓組患者服用雙聯(lián)抗血小板藥物或單用抗血小板藥物：12.8%患者使用雙聯(lián)抗血小板藥物，82.4%服用單藥抗血小板治療，包括阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛。

2.2 四組患者的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果和PCI情況（表2）

表2 四組患者冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果和PCI情況[例(%)]

從冠脈造影結(jié)果看，急性支架血栓組前降支發(fā)生支架血栓的比例（51.9%）高于其他組。極晚發(fā)支架血栓組有21.9%的患者術(shù)前為TIMI級(jí)3級(jí)血流，明顯高于其他組別。

手術(shù)操作過程中，急性支架血栓組血栓抽吸的比例較低（59.4%），冠脈注射Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的比例最高（93.4%），術(shù)中IABP/ECMO輔助的比例（38.7%）也較其他三組高。亞急性支架血栓組沒有新置入支架，極晚發(fā)支架血栓組再次置入支架的比例較高（37.0%）。術(shù)后恢復(fù)為TIMI血流3級(jí)血流的比例在極晚發(fā)支架血栓組最高（97.4%）。

2.3 四組患者的抗血小板方案分析（表3）

四組患者在出院時(shí)的抗血小板治療方案都是雙聯(lián)或三聯(lián)方案，各組均以阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)血小板治療方案為最多。急性支架血栓組的阿司匹林+氯吡格雷的雙聯(lián)血小板治療方案占比為83.2%。晚發(fā)支架血栓組采用阿司匹林+替格瑞洛的雙聯(lián)血小板治療方案的比例最高，為37.0%。晚發(fā)支架血栓組中采用三聯(lián)抗血小板的比例最高，達(dá)16.1%。

隨訪過程中，四組患者雙聯(lián)抗血小板的比例（阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛）均在40%以上。極晚發(fā)支架血栓組單用阿司匹林的比例達(dá)53.6%，高于其他三組。晚發(fā)支架血栓組的阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療方案比例（37.6%）高于其他三組。極晚發(fā)支架血栓組的阿司匹林+替格瑞洛的雙聯(lián)血小板治療方案占10.1%，高于其他三組。除亞急性支架血栓組外，各組都有患者未服用任何抗血小板藥物。

2.4 四組患者的臨床終點(diǎn)事件分析 （表4）

住院期間，極晚發(fā)支架血栓組患者死亡率較低，為0.8%，其他三組分別為4.7%、4.4%和2.2%。急性支架血栓組（3.8%）和亞急性支架血栓組（3.4%）再發(fā)支架血栓的比例高于晚發(fā)支架血栓組（1.1%）和極晚發(fā)支架血栓組（0.8%）；急性支架血栓組住院期間死亡率（4.7%）明顯高于極晚發(fā)支架血栓組（0.8%）。

隨訪期間，四組患者的死亡率分別高達(dá)23.6%、26.7%、26.3%和18.9%。隨訪期間亞急性支架血栓組再發(fā)支架血栓的比例（12.4%）和死亡率（26.7%）較其他組高，雖然極晚發(fā)支架血栓組再次心肌梗死發(fā)生率最高（36.2%），但是再發(fā)支架血栓（6.9%）和死亡率（18.9%）是最低的。

表3 四組患者的抗血小板方案分析[例(%)]

表4 四組患者的臨床終點(diǎn)事件分析[例(%)]

3 討論

PCI術(shù)后患者即使堅(jiān)持抗血小板治療，支架血栓仍不能避免，雖然發(fā)生率低,一旦發(fā)生，患者的預(yù)后欠佳。本研究隨訪了我院近年來冠脈造影證實(shí)的支架血栓患者，對(duì)這些患者的臨床特征、抗血小板治療方案及預(yù)后情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于支架血栓患者的抗血小板治療沒有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，發(fā)生支架血栓之后可以采用阿司匹林+高劑量氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑、阿司匹林+替格瑞洛，阿司匹林+普拉格雷等方案。有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑這種方案在預(yù)防再發(fā)支架血栓方面優(yōu)于阿司匹林+高劑量氯吡格雷[7]。如果患者在進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)候發(fā)生了支架血栓，則首選的方案為阿司匹林+替格瑞洛或普拉格雷[8，9]。本研究中患者雙聯(lián)方案大多仍采用用阿司匹林+氯吡格雷，可能與替格瑞洛進(jìn)入我院時(shí)間較晚有關(guān)。需要注意的是本研究中采用阿司匹林+替格瑞洛在亞急性支架血栓組的比例是最高的，尚不明確是否與患者無(wú)法耐受替格瑞洛呼吸困難的副反應(yīng)導(dǎo)致服藥不規(guī)律有關(guān)。

發(fā)生支架血栓后雙聯(lián)抗血小板治療到底需要多長(zhǎng)時(shí)間，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏這方面的研究?？紤]到再發(fā)支架血栓的5年發(fā)病率為24%及3年的MACE發(fā)生率達(dá)50%[10，11]，有學(xué)者建議終身雙聯(lián)抗血小板治療，但這必然帶來出血風(fēng)險(xiǎn)的升高[12-15]。本研究中約有40%以上的患者維持了長(zhǎng)期的雙聯(lián)抗血小板治療。通過應(yīng)用光學(xué)相干斷層成像（OCT） ，研究者發(fā)現(xiàn)，急性和亞急性支架血栓多由于支架貼壁不良（48%）和膨脹不全（26%），重新對(duì)支架擴(kuò)張塑形可以改善患者預(yù)后[16]。近年來，人們發(fā)現(xiàn)無(wú)論金屬裸支架還是藥物洗脫支架，支架置入后局部新生的內(nèi)膜組織也可發(fā)生新的動(dòng)脈粥樣硬化病變，即所謂的“新生粥樣硬化”[17]，一旦斑塊破裂，也會(huì)導(dǎo)致支架血栓形成。與急性和亞急性支架血栓不同，晚發(fā)支架血栓和極晚發(fā)支架血栓中有近1/3的比例由“新生粥樣硬化”破裂引起[18]，這種機(jī)制引起的支架血栓是否能被雙聯(lián)抗血小板治療有效預(yù)防，目前尚不明確。

大多數(shù)支架血栓患者臨床表現(xiàn)為心原性猝死或ST段抬高型心肌梗死，即使成功救治，患者的預(yù)后仍然較差[19]。國(guó)外有研究表明，發(fā)生支架血栓死亡率最高可達(dá)45%，而再發(fā)心肌梗死的比例可以達(dá)到20%[20-22]。本研究隨訪時(shí)死亡率較高的為亞急性支架血栓組和晚發(fā)支架血栓組，與急性支架血栓患者不同，這兩組患者多于院外發(fā)病，可能會(huì)導(dǎo)致救治不及時(shí)影響預(yù)后。所以對(duì)于這些患者來說,更有效的預(yù)防支架血栓再發(fā)才是關(guān)鍵。

本研究有一定的局限性。研究收集的病例時(shí)間跨度較大，期間經(jīng)歷了支架工藝的改進(jìn)、新的抗血小板藥物的問世、介入治療技術(shù)的革新，后期血栓事件發(fā)生率較前期有所降低?；颊卟±龜?shù)不多，尤其是急性支架血栓的病例較少。本研究是回顧性分析，不是隨機(jī)試驗(yàn)，這些因素都可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。