張麗，王浩，孫妍，賈六軍，吳偉春，李彬，劉松巖，李巨波

近年來，超聲造影技術(shù)及超聲造影劑（ultrasound contrast agents， UCA）得到快速發(fā)展，超聲造影成為疾病診斷、鑒別診斷及輔助治療的一種新方法[1，2]。該技術(shù)的相關(guān)并發(fā)癥比較少見，主要包括頭痛、惡心和過敏反應(yīng)。筆者在相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，團(tuán)注造影劑后右心出現(xiàn)一過性擴(kuò)大現(xiàn)象，進(jìn)而對其可能的原因及機(jī)制進(jìn)行探討，以期為今后的超聲造影實(shí)驗(yàn)研究提供相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)借鑒及理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

實(shí)驗(yàn)動物： 24只健康中華小型豬，體重（24.2±3.4）kg，雌雄不拘，按注射的造影劑劑量進(jìn)行隨機(jī)分組，即2 ml組、1 ml組和0.5 ml組，每組8只。飼養(yǎng)7天進(jìn)行環(huán)境適應(yīng)后開始實(shí)驗(yàn)。5%戊巴比妥鈉1 ml/kg腹腔注射麻醉，胸前區(qū)備皮，耳緣靜脈置管，連接心電圖，氣管插管。超聲心動圖檢查心臟結(jié)構(gòu)及功能，留取超聲心動圖基線圖像及數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：無心臟結(jié)構(gòu)及功能異常、無少量及以上瓣膜反流、無明顯的心律失常。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，觀察7天。

實(shí)驗(yàn)儀器:應(yīng)用 GE公司的Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀，選擇M5S經(jīng)胸超聲探頭，頻率1.7～3.3 MHz。造影時(shí)機(jī)械指數(shù)范圍0.05～0.07。UCA采用SonoVueTM（意大利Bracco公司），主要成分為六氟化硫微泡，90%微泡直徑＜8 μm，平均直徑2.5 μm，pH值:4.5～7.5。使用前以生理鹽水5 ml手動震蕩溶解。

超聲造影:按實(shí)驗(yàn)分組情況，抽取基礎(chǔ)濃度造影劑2 ml、1 ml、0.5 ml，分別經(jīng)耳緣靜脈團(tuán)注，隨后快速推注5 ml生理鹽水。以出現(xiàn)右心擴(kuò)大、左心被壓現(xiàn)象為行下一步注射的判斷標(biāo)準(zhǔn)，待該現(xiàn)象消失后進(jìn)行再次注射。每組分別依次以造影劑稀釋2倍、4倍、6倍快速注射，然后5 ml生理鹽水沖管。記錄從注射造影劑至出現(xiàn)右心擴(kuò)大的時(shí)間、該現(xiàn)象持續(xù)時(shí)間；當(dāng)出現(xiàn)該現(xiàn)象時(shí)，快速留取超聲動、靜態(tài)圖像及數(shù)據(jù)，包括各個(gè)房室內(nèi)徑、三尖瓣和肺動脈瓣反流情況、三尖瓣和肺動脈瓣的反流速度、心室收縮功能。以胸骨旁左心室長軸切面測量左心房前后徑、左心室舒張和收縮末期內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑（右心室流出道近端）；以心尖四腔心切面測量右心房左右徑；以胸骨旁大動脈短軸切面測量主肺動脈內(nèi)徑。同時(shí)觀測三尖瓣、肺動脈瓣反流程度及反流速度，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料（左心房前后徑、左心室舒張和收縮末期內(nèi)徑、右心室內(nèi)徑、右心房左右徑、主肺動脈內(nèi)徑、三尖瓣反流速度、LVEF及TAPSE）用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組比較采用重復(fù)測量資料的方差分析，并采用LSD檢驗(yàn)在各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行組間的兩兩比較；計(jì)數(shù)資料（發(fā)生一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象的例數(shù)）以例數(shù)表示，采用Fisher’s檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組中華小型豬團(tuán)注不同劑量及濃度造影劑后出現(xiàn)右心擴(kuò)大現(xiàn)象情況（表1，圖1）： 2 ml組不同注射濃度出現(xiàn)一過性右心擴(kuò)大的只數(shù)分別為7、6、4、3；1 ml組不同注射濃度出現(xiàn)該現(xiàn)象的只數(shù)分別為6、5、3、1；0.5 ml組不同注射濃度出現(xiàn)該現(xiàn)象的只數(shù)分別為5、5、2、0；三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；各組間比較可見，隨著造影劑注射劑量減少、濃度減低，出現(xiàn)右心擴(kuò)大的現(xiàn)象明顯減少。

表1 三組中華小型豬團(tuán)注不同劑量及濃度造影劑后出現(xiàn)右心擴(kuò)大現(xiàn)象的情況[只（%）]

圖1 超聲造影前、后胸骨旁左心室短軸觀（二尖瓣水平）

三組中華小型豬注射基線濃度造影劑前后超聲心動圖參數(shù)的變化（表2）：該現(xiàn)象約在注射造影劑（26±15）s后出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間約（47±21）s。出現(xiàn)該現(xiàn)象時(shí)，右心室明顯擴(kuò)大，左心室明顯被壓縮小，右心房擴(kuò)大，三尖瓣反流速度明顯增高，與同組基線值及恢復(fù)后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；三尖瓣反流量明顯增大，中-大量不等；左、右心室收縮功能與基線超聲測值無明顯差異。待該現(xiàn)象消失后，心臟各房室內(nèi)徑、瓣膜反流情況、心室收縮功能與基線數(shù)據(jù)無明顯差異。

整個(gè)過程中無其他心臟相關(guān)并發(fā)癥如惡性心律失常、遲發(fā)心血管事件等及其他各系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥。

表2 三組中華小型豬注射基線濃度造影劑前后超聲心動圖參數(shù)的變化（）

表2 三組中華小型豬注射基線濃度造影劑前后超聲心動圖參數(shù)的變化（）

注：RV：右心室；RA：右心房；LV：左心室；LA：左心房；MPA：主肺動脈；TR：三尖瓣反流；TRV：三尖瓣反流速度；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；TAPSE：三尖瓣環(huán)收縮期位移。與同組基線值和恢復(fù)后比較* P＜0.001。－：無

組別 RV (mm) RA (mm) LV (mm) LA (mm) MPA (mm) TR TRV (m/s) LVEF (%) TAPSE 2 ml組基線值 9.8±0.8 20.5±1.7 32.4±2.1 20.9±1.9 9.5±1.0 微-少量 1.8±0.6 66.3±13.2 18.5±2.5右心擴(kuò)大時(shí) 25.8±5.9* 36.7±10.6* 8.8±16.7* 21.9±1.0 9.9±1.2 中大-大量 4.0±1.0* 65.3±13.0 17.7±2.3恢復(fù)后 9.9±0.8 20.7±1.7 32.3±2.2 20.7±1.7 9.6±1.2 微少-少量 2.2±0.5 66.5±13.1 17.9±2.8 F值 283.865 302.746 441.732 0.094 0.087 - 276.583 0.339 0.326 P值 0.000 0.000 0.000 0.921 0.957 - 0.000 0.850 0.798 1 ml組基線值 10.0±0.9 20.9±2.0 33.1±1.0 21.4±1.8 9.7±1.1 微-少量 1.7±0.8 68.4±12.5 18.3±2.2右心擴(kuò)大時(shí) 22.4±8.6* 32.8±17.3* 9.2±15.6* 21.8±1.9 9.8±1.2 中大-大量 3.8±1.5* 68.2±12.1 17.8±1.7恢復(fù)后 10.2±1.0 20.8±2.1 33.0±1.5 21.3±1.8 9.6±1.0 微-少量 1.9±0.7 68.1±12.0 18.0±1.8 F值 196.556 296.682 393.663 0.085 0.091 - 197.568 0.217 0.352 P值 0.000 0.000 0.000 0.945 0.945 - 0.000 0.845 0.785 0.5 ml組基線值 10.3±0.8 20.4±1.6 32.8±2.0 21.2±1.6 9.4±1.0 微-少量 1.6±0.6 67.1±15.0 19.2±1.9右心擴(kuò)大時(shí) 19.3±7.2* 26.9±18.5* 9.5±14.9* 21.7±1.6 9.6±1.0 中大-大量 3.0±1.4* 67.5±14.5 18.6±2.1恢復(fù)后 9.2±0.7 20.6±1.5 32.5±2.0 21.0±1.7 9.7±1.2 微-少量 1.7±0.7 67.2±13.2 19.0±1.9 F值 158.815 256.761 358.678 0.076 0.080 - 180.506 0.103 0.267 P值 0.000 0.000 0.000 0.972 0.969 - 0.000 0.906 0.835

3 討論

超聲造影已廣泛應(yīng)用于肝臟[3]、腎臟[4]、心臟[5-7]、胰腺[8]、脾臟[9]、前列腺[10]、卵巢[11]、子宮[12]、甲狀腺[13]、大血管和腹部外傷[14,15]，并在多種疾病的診斷和鑒別診斷中顯現(xiàn)出越來越大的潛力。該技術(shù)的實(shí)驗(yàn)研究，也見諸多報(bào)道。造影相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)道很少[16,17]，集中在頭痛、注射部位反應(yīng)及惡心等。

實(shí)驗(yàn)豬團(tuán)注法超聲造影可出現(xiàn)一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象:團(tuán)注UCA，隨后快速推注5 ml生理鹽水沖管的方法，通常在除心臟之外，其他臟器的造影時(shí)常用，因而容易忽略對心臟結(jié)構(gòu)和功能的監(jiān)測。本研究顯示，以中華小型豬作為實(shí)驗(yàn)對象，無論造影劑初始計(jì)量為2 ml、1 ml或0.5 ml，而后5 ml生理鹽水快速推注沖管，發(fā)生一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象的比率均很高，但隨著注射劑量的減少，發(fā)生率有減小趨勢。

發(fā)生一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象的可能機(jī)制：本實(shí)驗(yàn)觀察到，在出現(xiàn)右心擴(kuò)大、左心明顯被壓時(shí)，三尖瓣的反流量也明顯增加，且反流速度明顯增高，說明肺動脈收縮壓明顯增高，推測其可能的機(jī)制為團(tuán)注造影劑后致一過性肺動脈壓力增高，繼發(fā)右心擴(kuò)大。

SonoVue為血池造影劑，通過肺臟進(jìn)行代謝，其直徑與人類紅細(xì)胞直徑相似。

而豬的紅細(xì)胞直徑比人的紅細(xì)胞直徑小[18]，團(tuán)注法快速注射與人類臟器造影所需的相等劑量及濃度的UCA，可短時(shí)間內(nèi)大量阻塞肺微血管床，導(dǎo)致肺動脈壓升高；隨著造影劑微泡的不斷破裂，這一情況得到改善，形成一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象。

避免一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象可采取的措施：（1）UCA劑量:本研究表明，在濃度不變的情況下，采用不同劑量UCA團(tuán)注，隨著劑量的減少，發(fā)生一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象的比率減小。（2） UCA濃度:同樣，該研究顯示，隨著UCA濃度的減低，發(fā)生一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象的比率也隨之減小。（3）UCA注射方法:本研究采用的是團(tuán)注UCA，隨后快速推注5 ml生理鹽水的方法，可使造影劑迅速聚集在肺微血管床，肺血管來不及代償。若在不影響靶器官造影效果的情況下，減慢造影劑及生理鹽水的注射速度，可能會改善右心擴(kuò)大這一現(xiàn)象，有待后續(xù)研究證實(shí)；（4）動物品種:本研究以健康中華小型豬為研究對象，出現(xiàn)一過性右心擴(kuò)大現(xiàn)象的比率高。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，在其他動物品種的實(shí)驗(yàn)中并未見該現(xiàn)象的報(bào)道。一方面，本研究所述的注射方法，通常為除心臟之外其他臟器造影時(shí)所用，因造影劑注射后的時(shí)效性短，關(guān)注的目標(biāo)皆集中在靶器官，容易忽略對心臟結(jié)構(gòu)和功能的檢測；另一方面，該現(xiàn)象為一過性表現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間短，且對心臟本身的結(jié)構(gòu)與功能無即時(shí)和延遲影響，易造成遺漏。若排除以上因素，在今后該領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)研究，可考慮選擇其他品種的動物。

本研究的局限性:首先，本研究的樣本量較小，后續(xù)研究可擴(kuò)大樣本量，以使數(shù)據(jù)更有說服力；其次，對于文中所提及的其他動物品種、其他造影劑注射方法的問題，因?qū)嶒?yàn)時(shí)間所限無法進(jìn)行，可在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中探討。