殷潔烽 張喆 林聰利

[摘要] 目的 分析術(shù)前纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。 方法 選取2012年1月～2014年4月在我院診治的80例GIST患者為研究對(duì)象，對(duì)所有患者行手術(shù)干預(yù)，術(shù)后隨訪3年，調(diào)查患者術(shù)后3年的一般資料及總生存率，并分析影響GIST患者預(yù)后的主要因素。 結(jié)果 GIST患者術(shù)后三年的總生存率為75%，經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）危險(xiǎn)分級(jí)、FIB水平、D-D水平及癌胚抗原（CEA）水平可顯著影響患者預(yù)后（P<0.05）；經(jīng)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB及D-D水平是影響GIST患者預(yù)后的主要因素。 結(jié)論 術(shù)前FIB及D-D水平對(duì)GIST患者的預(yù)后有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 胃腸道間質(zhì)瘤；纖維蛋白原；D-二聚體；預(yù)測(cè)價(jià)值

[中圖分類號(hào)] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）18-0027-03

[Abstract] Objective To analyze the predictive value of preoperative fibrinogen（FIB）and D-dimer（D-D）levels in patients with gastrointestinal stromal tumors（GIST）. Methods 80 patients with GIST who were diagnosed and treated in our hospital from January 2012 to April 2014 were selected as the study subjects. All patients underwent surgical intervention. The patients were followed up for 3 years. The general data and overall survival rate after 3 years of operation were investigated， and the main factors affecting the prognosis of patients with GIST were analyzed. Results The overall survival rate of GIST patients after 3 years of operation was 75%. Univariate analysis found that the patient's National Institutes of Health（NIH） risk classification， FIB levels， DD levels and carcinoembryonic antigen（CEA） level could significantly affect the prognosis of patients（P<0.05）. Cox regression analysis found that FIB and DD levels were the main factors affecting the prognosis of GIST patients. Conclusion Preoperative FIB and D-D levels have a high predictive value for the prognosis of patients with GIST.

[Key words] Gastrointestinal stromal tumor； Fibrinogen； D-dimer； Predictive value

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，約占胃腸道惡性腫瘤的1%～3%[1]。由于GIST對(duì)化療和常規(guī)放療均不敏感，臨床通常采用手術(shù)進(jìn)行治療，但其預(yù)后較差，術(shù)后兩年內(nèi)的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[2，3]。因此，對(duì)GIST患者術(shù)后療效的預(yù)測(cè)在GIST患者臨床治療中有一定指導(dǎo)意義。有研究表明[4]，血流中凝血與纖溶反應(yīng)的異?？稍谝欢ǔ潭壬嫌绊懩[瘤的發(fā)生。纖維蛋白原（FIB）是血漿中重要的凝血因子，D-二聚體（D-D）是一種特異性纖溶過程標(biāo)記物[5，6]，本研究旨在通過分析術(shù)前FIB及D-D水平對(duì)GIST患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，為GIST患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2014年4月在我院診治的80例GIST患者為研究對(duì)象，其中，男42例，女38例，平均年齡（55.33±11.02）歲；腫瘤分化程度：低度分化15例，中度分化42例，高度分化23例；術(shù)前轉(zhuǎn)移情況：無轉(zhuǎn)移37例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移43例。所有患者均自愿參與且簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡40～70歲；②CT診斷確診為原發(fā)性GIST且術(shù)前未行靶向治療；③術(shù)前血常規(guī)檢測(cè)：血紅蛋白>100 g/L，血小板>100×109/L，白細(xì)胞>3.5×109/L；④術(shù)前未出現(xiàn)肺栓塞、靜脈栓塞等現(xiàn)象。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①術(shù)前一個(gè)月內(nèi)用過阿司匹林、腎上腺皮質(zhì)激素和雌激素等影響凝血功能的藥物；②GIST輔助治療后復(fù)發(fā)者；③有心、肝、腎等其他主要臟器功能不全者。

1.4 方法

1.4.1 術(shù)前檢測(cè) 所有患者均取清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血2 mL，注入真空抗凝管中，充分混勻，離心分離15 min，離心半徑為18 cm，轉(zhuǎn)速為3000 r/min，取血漿層置于-20℃環(huán)境中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)各患者體內(nèi)的D-D與癌胚抗原（CEA）水平，采用凝血酶法檢測(cè)各患者的FIB水平。

1.4.2 隨訪 所有患者均采用查房、電話詢問、門診復(fù)診等方式進(jìn)行隨訪，記錄患者的術(shù)后恢復(fù)、腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及死亡情況。術(shù)后前6個(gè)月內(nèi)，每月對(duì)患者進(jìn)行1次隨訪，此后每6個(gè)月隨訪1次，隨訪時(shí)間截止至2017年5月。

1.5 觀察指標(biāo)

對(duì)比術(shù)后3年內(nèi)不同性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）危險(xiǎn)分級(jí)、FIB水平、D-D水平及CEA水平患者的生存情況差異。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，患者術(shù)后3年內(nèi)的生存情況采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析，單因素與多因素分析均采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存曲線

本研究共隨訪患者80例，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后恢復(fù)39例，腫瘤轉(zhuǎn)移12例，腫瘤復(fù)發(fā)9例，死亡20例，患者3年總生存率為75%（60/80），見圖1。

2.2 患者預(yù)后單因素分析

患者的NIH危險(xiǎn)分級(jí)、FIB水平、D-D水平及CEA水平可顯著影響患者預(yù)后（P<0.05），見表1。

2.3 Cox多因素分析

以患者術(shù)后3年內(nèi)的生存情況為因變量，以單因素分析有意義的因素（NIH危險(xiǎn)分級(jí)、FIB水平、D-D水平及CEA水平）為自變量，做Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB與D-D水平是影響GIST患者預(yù)后的主要因素。見表2。

3 討論

GIST是一類源于消化道間葉組織的常見腫瘤，具有潛在惡性和非定向分化的特點(diǎn)，好發(fā)于胃腸道、腹腔、卵巢等多種部位，主要表現(xiàn)為腹部腫塊、消化道出血及腹部不適等癥狀[7-9]。GIST起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)通常只能采用手術(shù)進(jìn)行切除，但術(shù)后轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率較高，影響患者生活質(zhì)量[10-12]。因此，GIST的早期預(yù)測(cè)在患者治療中有一定指導(dǎo)意義。

近年來，有研究表明[13]，惡性腫瘤的發(fā)生通常伴隨著凝血功能的紊亂，主要表現(xiàn)為機(jī)體抗凝血功能衰退及凝血功能亢進(jìn)。本研究發(fā)現(xiàn)，患者的FIB水平是影響GIST患者預(yù)后的重要因素，在GIST患者的術(shù)后預(yù)測(cè)中有較高應(yīng)用價(jià)值，分析原因?yàn)椋篎IB是血漿中含量最高的凝血因子，分裂后可形成纖維蛋白，為腫瘤的生長(zhǎng)提供支架[14]，同時(shí)，徐繼等[15]的研究顯示，F(xiàn)IB可增強(qiáng)血小板對(duì)腫瘤細(xì)胞的黏附性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，腫瘤細(xì)胞可刺激血管壁釋放大量組織因子，激活抑制酶，抑制FIB降解[16]，從而使FIB水平升高，增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)率，影響患者康復(fù)，因此術(shù)前患者血清中的FIB水平對(duì)患者預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

Junquera C等[17]的研究表明，不同病情GIST患者血清中的D-D水平存在明顯差異，本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，患者的D-D水平是影響GIST患者預(yù)后的另一重要因素，對(duì)GIST患者的預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。D-D是交聯(lián)性纖維蛋白在纖溶酶降解后所形成的最終穩(wěn)定}產(chǎn)物，是血液高凝狀態(tài)的重要標(biāo)記物，其水平可顯著反映機(jī)體凝血狀態(tài)[18，19]。惡性腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物可與其宿主細(xì)胞相互作用，引起血液的高凝狀態(tài)，激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)，打破機(jī)體內(nèi)的常規(guī)凝血與抗凝血狀態(tài)[20]，從而導(dǎo)致患者血漿中的D-D水平顯著升高，凝血功能增強(qiáng)，提高GIST患者術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率。

綜上所述，GIST患者血清中的FIB水平及D-D水平是影響患者預(yù)后的主要因素，F(xiàn)IB水平及D-D水平的早期檢測(cè)對(duì)GIST患者的預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床可通過術(shù)前FIB水平及D-D水平的檢測(cè)為GIST患者的治療及預(yù)后提供指導(dǎo)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Rutkowski P，St？覿 Pniak J. The safety of regorafenib for the treatment of gastrointestinal stromal tumors[J]. Expert Opin Drug Saf，2016，15（1）：105-116.

[2] Abdessayed N，Gupta R，Mestiri S，et al. Rare triad of periampullary carcinoid，duodenal gastrointestinal stromal tumor and plexiform neurofibroma at hepatic hilum in neurofibromatosis type 1：A case report[J]. Bmc Cancer，2017，17（1）：579-584.

[3] Dressler JA，Palazzo F，Berger AC，et al. Long-term functional outcomes of laparoscopic resection for gastric gastrointestinal stromal tumors[J]. Surg Endosc，2016，30（4）：1592-1598.

[4] 葉為德，鄒麗芳，姚一蕓，等.胃腸道惡性腫瘤患者凝血功能的研究[J].血栓與止血學(xué)，2015，21（4）：222-224.

[5] Boikos SA，Pappo AS，Killian JK，et al. Molecular subtypes of KIT/PDGFRA wild-type gastrointestinal stromal tumors：A report from the national institutes of health gastrointestinal stromal tumor clinic[J]. JAMA Oncol，2016， 2（7）：922-928.

[6] Tran Le MD，Jacob New BS，Jones JW，et al. Inhibition of fibroblast growth factor receptor with AZD4547 mitigates juvenile nasopharyngeal angiofibroma[J]. Anticancer Drugs，2017，7（10）：973-979.

[7] Cameron S，Beham A，Schildhaus HU. Current standard and future perspectives in the treatment of gastrointestinal stromal tumors[J]. Digestion，2017，95（4）：262-268.

[8] Toshirou N，Jean-Yves B，Seiichi H，et al. The standard diagnosis，treatment，and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines[J]. Gastric Cancer，2016， 19（1）：3-14.

[9] 王秀英.胃腸道間質(zhì)瘤螺旋CT診斷價(jià)值[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（17）：10-12.

[10] Wada N，Kurokawa Y，Takahashi T，et al. Detecting secondary C-KIT mutations in the peripheral blood of patients with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor[J]. Oncology，2016，90（2）：112-117.

[11] Luo XF，Zhou LH. Prognostic significance of neutrophil to lymphocyte ratio in patients with gastrointestinal stromal tumors：A meta-analysis[J]. Clin Chim Acta，2018， 477（10）：7-12.

[12] Coe TM，F(xiàn)ero KE，F(xiàn)anta PT，et al. Population-based epidemiology and mortality of small malignant gastrointestinal stromal tumors in the USA[J]. J Gastrointest Surg，2016， 20（6）：1132-1140.

[13] 汪超，彭萬仁，王雪委，等.胃癌患者凝血指標(biāo)檢測(cè)及臨床意義[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（6）：531-534.

[14] Gao Z，Wang C，Xue Q，et al. The cut-off value of tumor size and appropriate timing of follow-up for management of minimal EUS-suspected gastric gastrointestinal stromal tumors[J]. BMC Gastroenterology，2017，17（1）：8-16.

[15] 徐繼，吳浩，葉再元，等.腹腔鏡與開腹手術(shù)治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效及對(duì)外周血凝血功能影響的對(duì)比研究[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2015，17（5）：660-663.

[16] Nishida T，Goto O，Raut CP，et al. Diagnostic and treatment strategy for small gastrointestinal stromal tumors[J]. Cancer，2016，122（20）：3110-3118.

[17] Junquera C，Castiella T，Mu？觡oz G，et al. Biogenesis of a new type of extracellular vesicles in gastrointestinal stromal tumors：Ultrastructural profiles of spheresomes[J]. Histochem Cell Biol，2016，146（5）：557-567.

[18] 蔡軍，尹杰，張軍，等.胃癌患者血漿D-二聚體檢測(cè)的臨床意義[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（11）：894-896.

[19] 張理想，韓文秀，韋之見，等.D-二聚體對(duì)胃癌患者的轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值及評(píng)估預(yù)后的研究[J].國(guó)際外科學(xué)雜志，2017，44（2）：99-103.

[20] 曹志華.惡性腫瘤患者血漿D-二聚體檢測(cè)意義[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2017，29（5）：34-35.

（收稿日期：2018-01-15）