翟明明 曲繼平 李佐靜

糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）是一種慢性非傳染性疾病，會(huì)嚴(yán)重威脅人類的生命健康，并在全世界廣泛流行[1]。近年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，糖尿病的患病率也在上升，并且以 2型糖尿病為主[2]。2型糖尿病，即成人發(fā)病型糖尿病，病因多樣，治療復(fù)雜。治療方式除了運(yùn)動(dòng)治療和控制飲食外，主要通過各種藥物來控制體內(nèi)血糖，如雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）抑制劑等[1]。傳統(tǒng)的治療藥物多依賴于胰島素發(fā)揮功效，但是胰島 B細(xì)胞的功能隨著患者病程的不斷進(jìn)展會(huì)進(jìn)一步減退，使血糖再次失去控制[3]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium glucose co-transporters 2,SGLT2）是降血糖藥物作用的新靶點(diǎn)，在近曲小管前S1節(jié)段表達(dá)，負(fù)責(zé)葡萄糖在腎臟的重吸收[4]。通過抑制SGLT2，SGLT2抑制劑能夠阻斷腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，將多余的葡萄糖通過尿液排出，從而降低血糖。SGLT2抑制劑不依賴于胰島素發(fā)揮作用，因此不會(huì)影響正常血糖的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，降低了低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3,5,6]。在目前關(guān)于 SGLT2抑制劑的研究中發(fā)現(xiàn)，其可以改善成人2型糖尿病的短期結(jié)果[7]，降低 HbA1c、體重指數(shù)以及空腹血糖[8]，具有一定的降壓作用，這些作用對(duì)于治療 2型糖尿病有利[9]。在聯(lián)合用藥方面，SGLT2抑制劑與二甲雙胍合用比單用二甲雙胍，血糖的控制效果更好[3]。但是，使用 SGLT2抑制劑也有導(dǎo)致嚴(yán)重尿路感染和增強(qiáng)血液酸性的風(fēng)險(xiǎn)[10]。第一個(gè)通過美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的SGLT2抑制劑是Canagliflozin，第二個(gè)上市的是Dapagliflozin。Ipragliflozin于2014年在日本上市[5]。因?yàn)镾GLT2抑制劑在治療2型糖尿病中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，所以SGLT2抑制劑作為一類新型治療糖尿病的藥物，逐漸成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。目前已有關(guān)于 SGLT2抑制劑治療有效性的 Meta分析，但是由于藥品上市時(shí)間以及臨床費(fèi)用等問題，還缺少對(duì)于不同SGLT2抑制劑療效的比較。不同的SGLT2抑制劑在化學(xué)結(jié)構(gòu)等方面不同，其療效存在區(qū)別，對(duì)于不同指標(biāo)的控制效果也存在一定的差異，通過間接比較的方法可以對(duì)不同SGLT2抑制劑的療效進(jìn)行對(duì)比。本研究通過收集使用不同SGLT2抑制劑類的藥物治療亞洲 2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)Meta分析和數(shù)據(jù)包絡(luò)分析的方法，對(duì)比了不同SGLT2抑制劑對(duì)亞洲患者的治療效果，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法 Meta分析，又稱薈萃分析，可以對(duì)具備特定條件的同一主題的多個(gè)小樣本研究進(jìn)行歸納，是循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的重要手段。Meta分析通過匯總使用了同一治療措施不同研究的試驗(yàn)結(jié)果，可以對(duì)這一治療措施產(chǎn)生的效果進(jìn)行定量的分析評(píng)價(jià)。單個(gè)試驗(yàn)由于財(cái)力、物力、人力等因素的限制，進(jìn)行研究的樣本數(shù)量不夠大，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不夠明顯，使用Meta分析可以對(duì)這樣的結(jié)果進(jìn)行合并分析，擴(kuò)大樣本容量，提高統(tǒng)計(jì)功效[11]。

網(wǎng)絡(luò)Meta分析是一種循證醫(yī)學(xué)的新興方法，是在Meta分析基礎(chǔ)上的擴(kuò)展，包括調(diào)整間接比較和混合治療比較分析[12]。網(wǎng)絡(luò)Meta分析的特點(diǎn)在于其可以對(duì)比缺少直接比較證據(jù)的不同干預(yù)措施的治療效果。通過網(wǎng)絡(luò)Meta分析的方法可以比較多種不同的干預(yù)措施，幫助醫(yī)師從中選擇較為合適的治療方案。

1.2 數(shù)據(jù)選取

1.2.1 數(shù)據(jù)來源 本研究檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane（考克蘭）圖書館和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2017年4月。檢索關(guān)鍵詞如下：SGLT2 inhibitors、Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor、dapagliflozin、canagliflozin、empagliflozin、BI-10773、ASP1941、ipragliflozin、tofogliflozin、GSK 189075、remogliflozin。

1.2.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為2型糖尿病患者；②試驗(yàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用 SGLT2抑制劑治療，對(duì)照組使用安慰劑；④患者為亞洲人；⑤結(jié)局指標(biāo)包括糖化血紅蛋白、空腹血糖、體重。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為動(dòng)物、健康受試者或1型糖尿病患者；②患者非亞洲人；③非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④對(duì)照組為其他降糖藥物。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 排除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過閱讀檢索到的文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并記錄篩選過程，確定所納入的文獻(xiàn)。提取納入文獻(xiàn)的資料，包括研究者的姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、干預(yù)組用藥、給藥劑量、用藥人群、干預(yù)組人數(shù)、安慰劑組人數(shù)、試驗(yàn)時(shí)間和試驗(yàn)終點(diǎn)。

1.3 數(shù)據(jù)分析 本研究采用 RevMan軟件對(duì)提取到的數(shù)據(jù)進(jìn)行有效性分析。連續(xù)型變量需要提取的數(shù)據(jù)分別為對(duì)照組和試驗(yàn)組的樣本量、均值和標(biāo)準(zhǔn)差。連續(xù)型變量單位統(tǒng)一時(shí)選擇均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，單位不統(tǒng)一時(shí)選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)，采用95%置信區(qū)間（CI）。通過χ2檢驗(yàn)和I2對(duì)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)。當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P≤0.1，I2≥50%時(shí)，提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。本研究以0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)對(duì)總效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 本研究檢索四個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，共計(jì)檢索到7457篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余3246篇文獻(xiàn)，初篩時(shí)主要通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，排除無關(guān)文獻(xiàn)、綜述、病例報(bào)告、動(dòng)物研究等文獻(xiàn)后，剩余76篇文獻(xiàn)，通過閱讀全文，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、交叉試驗(yàn)、非安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、無結(jié)局指標(biāo)、無關(guān)藥物、無全文文獻(xiàn)、質(zhì)量較低文獻(xiàn)后，最終納入15篇文獻(xiàn)。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息 共納入文獻(xiàn)15篇[13-27]，患者均為亞洲2型糖尿病患者，共計(jì)3678例，其中試驗(yàn)組2558例，對(duì)照組1120例，患者來自日本、中國(guó)、韓國(guó)、印度和中國(guó)臺(tái)灣，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并且對(duì)照組使用安慰劑，治療時(shí)間從12周到24周不等；試驗(yàn)組使用 SGLT2抑制劑。其中，5項(xiàng)研究使用Dapagliflozin、6項(xiàng)研究使用Ipragliflozin、4項(xiàng)研究使用Luseogliflozin；8項(xiàng)研究為聯(lián)合用藥；6項(xiàng)研究中存在不同給藥劑量。納入文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)臨床試驗(yàn)的基本信息

2.3 糖化血紅蛋白變化 5項(xiàng)[13-17]研究比較了Dapagliflozin和安慰劑治療前后糖化血紅蛋白的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.41＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Dapagliflozin降低糖化血紅蛋白的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-0.65，95%CI：-0.73～-0.56），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖2。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖3。

6項(xiàng)[18-23]研究比較了Ipragliflozin和安慰劑治療前后糖化血紅蛋白的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=36%，P=0.17＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Dapagliflozin降低糖化血紅蛋白的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-1.10，95%CI：-1.19～-1.01），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖 4。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖5。

4項(xiàng)[24-27]研究比較了 Luseogliflozin和安慰劑治療前后糖化血紅蛋白的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.48＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Luseogliflozin降低糖化血紅蛋白的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-0.66，95%CI：-0.75～-0.56），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖 6。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖7。

比較Dapagliflozin、Ipragliflozin和Luseogliflozin降低糖化血紅蛋白的效果，結(jié)果顯示Ipragliflozin的效果最好，見表2。

表2 三種藥物治療亞洲2型糖尿病患者降低糖化血紅蛋白效果的兩兩比較結(jié)果

2.4 空腹血糖變化 5項(xiàng)[13-17]研究比較了Dapagliflozin和安慰劑治療前后空腹血糖的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=30%＜50%，P=0.22＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Dapagliflozin降低空腹血糖的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-28.43，95%CI：-31.75～-25.12），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖 8。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖9。

6項(xiàng)[18-23]研究比較了Ipragliflozin和安慰劑治療前后空腹血糖的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.49＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Ipragliflozin降低空腹血糖的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-40.39，95%CI：-44.13～-36.65），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖10。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖11。

3項(xiàng)[25-27]研究比較了 Luseogliflozin和安慰劑治療前后空腹血糖的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.54＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Luseogliflozin降低空腹血糖的效果優(yōu)于安慰劑（MD=-25.35，95%CI：-29.16～-21.54），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖12。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖13。

對(duì)比3種SGLT2抑制劑的效應(yīng)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在降低空腹血糖方面，Ipragliflozin的效果最好，見表3。

2.5 體重變化 5項(xiàng)[13-17]研究比較了 Dapagliflozin和安慰劑治療前后患者體重的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=0%＜50%，P=0.69＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Dapagliflozin在降低體重方面優(yōu)于安慰劑（MD=-1.44，95%CI：-1.66～-1.22），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖14。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖15。

表3 三種藥物治療亞洲2型糖尿病患者降低空腹血糖效

5項(xiàng)[18,20-23]研究比較了 Ipragliflozin和安慰劑治療前后患者體重的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=12%＜50%，P=0.34＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Ipragliflozin在降低體重方面優(yōu)于安慰劑（MD=-1.31，95%CI：-1.52～-1.10），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖16。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖17。

3項(xiàng)[25-27]研究比較了 Luseogliflozin和安慰劑治療前后患者體重的變化值，采用固定效應(yīng)模型合并分析（I2=21%＜50%，P=0.28＞0.1）。Meta分析結(jié)果顯示，Luseogliflozin在降低體重方面優(yōu)于安慰劑（MD=-1.54，95%CI：-1.79～-1.29），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001），見圖18。觀察漏斗圖對(duì)稱，無發(fā)表偏倚，見圖19。比較3種SGLT2抑制劑的效應(yīng)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在降低體重方面，Luseogliflozin優(yōu)于其余兩種藥物，見表4。

圖2 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化Meta分析森林圖

圖3 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化漏斗圖

圖4 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化Meta分析森林圖

圖5 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化漏斗圖

圖6 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化Meta分析森林圖

圖7 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白變化漏斗圖

圖8 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化Meta分析森林圖

圖9 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化漏斗圖

圖10 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化Meta分析森林圖

圖11 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化漏斗圖

圖12 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化Meta分析森林圖

圖13 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的空腹血糖變化漏斗圖

圖14 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化Meta分析森林圖

圖15 Dapagliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化漏斗圖

圖16 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化Meta分析森林圖

圖17 Ipragliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化漏斗圖

圖18 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化Meta分析森林圖

圖19 Luseogliflozin治療亞洲2型糖尿病患者的體重變化漏斗圖

表4 三種藥物治療亞洲2型糖尿病患者降低體重效果的兩兩比較結(jié)果

3 結(jié)論與建議

3.1 結(jié)論 SGLT2抑制劑是一種新型的降血糖藥物，可以抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，通過尿液排出體內(nèi)多余的葡萄糖，從而降低血糖。本研究運(yùn)用Meta分析的方法，對(duì)不同SGLT2抑制劑治療亞洲2型糖尿病患者的有效性進(jìn)行了比較。從三個(gè)方面比較了Dapagliflozin、Ipragliflozin和Luseogliflozin三種SGLT2抑制劑的有效性，三種藥物的療效均優(yōu)于安慰劑；其中，在降低糖化血紅蛋白和空腹血糖方面，Ipragliflozin的效果更好，在減輕體重方面Luseogliflozin的效果更好。

3.2 建議 因?yàn)椴煌幬锏闹委熜Ч兴町?，所以臨床醫(yī)師在實(shí)際用藥時(shí)需要考慮具體的需要，合理選擇藥物?；颊咛腔t蛋白水平的升高，會(huì)直接導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率的升高[28]，針對(duì)初診時(shí)糖化血紅蛋白較高的患者，應(yīng)使糖化血紅蛋白早期達(dá)標(biāo)[29]；早期糖尿病視網(wǎng)膜病變與空腹血糖之間存在正相關(guān)性[30]，而降低空腹血糖可以降低發(fā)生視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于早期糖化血紅蛋白和空腹血糖較高的患者可以優(yōu)先選擇使用 Ipragliflozin治療。對(duì)于肥胖型2型糖尿病患者的治療，減輕體重是一個(gè)重要的目標(biāo)[31]，因此對(duì)于肥胖患者可以優(yōu)先選擇Luseogliflozin進(jìn)行治療。

3.3 局限性 雖然，本研究是按照使用SGLT2抑制劑的不同進(jìn)行合并分析，但是同一藥物的不同研究之間依然有一定異質(zhì)性存在。雖然觀察漏斗圖對(duì)稱，但是由于每一種藥物納入的研究數(shù)量都偏少，仍可能存在發(fā)表偏倚；并且，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，可能對(duì)合并后的結(jié)果造成影響。