肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在癌癥致死患者中占有較高比例。原發(fā)性肺癌中，肺腺癌約占40%[1]。肺腺癌早期以胸痛、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀為主，與普通呼吸系統(tǒng)疾病區(qū)別不明顯，極易被患者忽視，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)展至晚期且發(fā)生轉(zhuǎn)移，從而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。目前，臨床治療常采用培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療，此方案能夠延長(zhǎng)患者的生存周期，提高其生活質(zhì)量，但不良反應(yīng)較大。本研究收集2016年7月至2017年8月瓦房店市中心醫(yī)院腫瘤科收治的晚期肺腺癌患者 80例，評(píng)價(jià)貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌的臨床效果及其對(duì)血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2017年8月瓦房店市中心醫(yī)院腫瘤科收治的晚期肺腺癌患者80例作為研究對(duì)象，按照臨床治療方法分為觀察組和對(duì)照組，每組 40例。觀察組患者中，男 24例，女16例，年齡 45～77歲，平均（59±12）歲；腫瘤TNM分期：Ⅲb期13例，Ⅳ期27例；初治16例，復(fù)治24例。對(duì)照組患者中，男22例，女18例，年齡46～80歲，平均（58±11）歲；腫瘤TNM分期：Ⅲb期11例，Ⅳ期29例；初治14例，復(fù)治26例。兩組患者基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①綜合病史、臨床表現(xiàn)及病理學(xué)檢查證實(shí)為晚期（Ⅲb/Ⅳ期）肺腺癌；②預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（ECOGPS）≤2分；④患者均自愿簽署了知情同意書(shū)，依從性好，可配合檢查治療與隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎功能不全；②存在精神疾病史、認(rèn)知功能障礙，無(wú)法正常交流；③臨床資料不完整或中途退出、失訪病例。

1.3 治療方法 兩組患者均在化療開(kāi)始前至少5 d補(bǔ)充葉酸和維生素 B12，葉酸需一直服用到化療結(jié)束21 d后，維生素B12需每三個(gè)療程補(bǔ)充1次?；熐? d進(jìn)行保肝、保護(hù)胃黏膜治療，化療前30 m in給予5-羥色胺受體拮抗劑及地塞米松以減輕惡心、嘔吐反應(yīng)。觀察組患者第 1天靜脈滴注貝伐單抗（7.5 mg/kg）+培美曲塞（500 mg/m2），第3天靜脈滴注順鉑（7.50 mg/m2），21 d為1個(gè)治療周期，共治療 6個(gè)周期。對(duì)照組患者治療方案的培美曲塞、順鉑的用法及用量同觀察組，但不給予貝伐單抗，21 d為1個(gè)治療周期，共治療6個(gè)周期?；熤衅谌舫霈F(xiàn)骨髓抑制需給予升血藥物，化療結(jié)束后均給予托烷司瓊5 mg。

1.4 觀察指標(biāo) 近期療效評(píng)價(jià)：每?jī)芍苓M(jìn)行1次影像學(xué)腫瘤評(píng)估，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、惡化（PD）。同時(shí)于初診時(shí)與治療結(jié)束時(shí)，采集患者清晨空腹肱靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：病灶徹底消失；部分緩解：病灶最大直徑總和減少超過(guò) 30%；穩(wěn)定：病灶面積無(wú)變化，或最大直徑總和減少低于 30%；惡化：病灶擴(kuò)大或轉(zhuǎn)移[3]。治療總有效率（%）=CR率+PR率，控制率（%）=CR率+PR率+SD率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，VEGF水平組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組治療有效率和控制率組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較 兩組患者均完成6個(gè)周期的化療治療，療效評(píng)估顯示觀察組治療總有效率與控制率均明顯高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 治療前后 VEGF水平比較 兩組患者初診時(shí)VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療結(jié)束時(shí)，觀察組患者的VEGF水平明顯降低，且顯著低于對(duì)照組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后VEGF水平比較(±s)

組別 例數(shù) 初診時(shí)(pg/ml) 治療結(jié)束(pg/ml)對(duì)照組 40 874±85 91±10觀察組 40 878±87 34±8 t值 0.962 13.477 P值 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

肺腺癌是一種常見(jiàn)的肺部惡性腫瘤，也是肺癌的主要病理類(lèi)型，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，對(duì)人們的生命安全造成極大威脅[4]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，肺腺癌的治療技術(shù)越來(lái)越先進(jìn)，靶向藥物治療等新型方法也取得了突破性進(jìn)展。但目前晚期肺腺癌仍以傳統(tǒng)化療為主，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合三代化療藥物仍然是一線標(biāo)準(zhǔn)方案[5]。多種化療藥物聯(lián)合使用可有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量，但以順鉑等為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案其不良反應(yīng)發(fā)生率較高。因此，需要尋找一種更加安全可靠的化療方案以增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)。

順鉑是治療惡性腫瘤的常用藥物，屬于重金屬化療藥物[6]，通過(guò)損傷腫瘤細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制過(guò)程，是晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合化療的基礎(chǔ)藥物。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸藥物[7]，通過(guò)降低機(jī)體內(nèi)胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶和二氫葉酸還原酶的活性抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞停滯于DNA合成期，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的。由于二者代謝過(guò)程和藥理作用不同，臨床應(yīng)用中可以互相補(bǔ)充，近年作為肺癌常用化療方案進(jìn)行應(yīng)用。

VEGF與其受體結(jié)合后誘導(dǎo)腫瘤血管生成，能夠調(diào)節(jié)血管通透性和滲漏性，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[8]。一方面，通過(guò)增大內(nèi)皮細(xì)胞間隙，導(dǎo)致血管通透性增加，使腫瘤細(xì)胞獲得更多的營(yíng)養(yǎng)；另一方面，滲漏性增加導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞透過(guò)血管壁經(jīng)血液向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。既往研究發(fā)現(xiàn)[9]，通過(guò)阻斷 VEGF因子與其受體結(jié)合抑制腫瘤血管生成，近年來(lái)抗血管生成治療已經(jīng)成為惡性腫瘤治療的一個(gè)新方向。

貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgG1抗體，能夠與 VEGF-A特異性結(jié)合，阻斷其與內(nèi)源性VEGF-2相結(jié)合，從而抑制VEGF表達(dá)，減少腫瘤血液、氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[10]。對(duì)于早期腫瘤患者，貝伐單抗通過(guò)促進(jìn)腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管退化達(dá)到縮小腫瘤體積的目的；對(duì)于中期腫瘤患者，貝伐單抗通過(guò)降低血管壁的通透性確?；熕幬锏竭_(dá)腫瘤內(nèi)部，從而增強(qiáng)化療藥物的臨床應(yīng)用效果[11]；對(duì)于晚期腫瘤患者，貝伐單抗仍可以通過(guò)有效控制腫瘤營(yíng)養(yǎng)血管再生，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

本研究表明，觀察組40例患者采用貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑治療后，實(shí)體瘤控制效果滿意，治療總有效率和控制率分別為67.5%、87.5%，明顯高于對(duì)照組的47.5%和70.0%，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，觀察組患者治療結(jié)束時(shí) VEGF水平明顯降低，低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示貝伐單抗對(duì) VEGF的抑制作用明顯。既往研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗抑制 VEGF后會(huì)導(dǎo)致血管舒張釋放減少，從而引起高血壓[12]，故臨床用藥時(shí)需要注意患者的血壓變化，并根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行對(duì)癥治療。此外，由于本研究樣本量有限，其用藥安全性需要今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和研究周期進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞加順鉑治療晚期肺腺癌較單純化療具有更高的臨床效益，但在應(yīng)用過(guò)程中需注意控制高血壓風(fēng)險(xiǎn)。