王振宇，葛勝晗，孔子浩，黃志偉，曾紹校，鄭寶東，林少玲*

（福建農(nóng)林大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，福建省特種淀粉品質(zhì)科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中愛(ài)國(guó)際合作食品物質(zhì)學(xué)與結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究中心，福建 福州 350002）

肥胖是世界范圍內(nèi)的主要健康問(wèn)題之一，也是多種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，主要是由體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子分泌增加引起的，臨床表現(xiàn)為體質(zhì)量增加、腰圍變寬、臀圍變大等癥狀，此外也伴隨著血壓升高、血脂異常、炎癥反應(yīng)、血栓等并發(fā)癥的出現(xiàn)。該病的高發(fā)生率使它成為一個(gè)世界性難題，每年至少有280萬(wàn) 名成年人因肥胖而死亡[1]。目前，已有藥物用于肥胖癥的治療，主要基于以下3 個(gè)方面：1）減少高熱量食物攝入，如苯丁胺；2）抑制胃腸道脂肪酶活力，防止食物中脂肪的吸收，如奧利司他；3）攝取食欲抑制類(lèi)減重產(chǎn)品，減少饑餓感，增加飽腹感[2-3]。然而，這些藥物表現(xiàn)出的療效卻不盡人意，而且還會(huì)產(chǎn)生如使患者神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、失眠多夢(mèng)等副作用。植物中的天然功能性成分如膳食纖維、植物甾醇、膳食鈣等用于肥胖的輔助治療已成為可能，而酚類(lèi)化合物，作為植物性功能成分的重要成員，通過(guò)體內(nèi)、體外大量研究表明它具有一定的降脂減肥作用，這無(wú)疑為人類(lèi)的健康帶來(lái)無(wú)可估量的益處[4-5]。

1 酚類(lèi)化合物分類(lèi)及主要食物來(lái)源

酚類(lèi)化合物是植物在生長(zhǎng)過(guò)程中合成的次生代謝產(chǎn)物，圖1列舉了植物中酚類(lèi)化合物的存在狀態(tài)、大致分類(lèi)、主要的食物來(lái)源及結(jié)構(gòu)。根據(jù)多酚的結(jié)構(gòu)特性，大致可分為非黃酮類(lèi)如酚酸、黃酮類(lèi)以及高度聚合物單寧3大類(lèi)，其中羥基苯甲酸、羥基肉桂酸是主要的酚酸類(lèi)化合物，主要存在于莓、梨、蘋(píng)果等水果以及土豆、生菜、菠菜等蔬菜中。黃酮類(lèi)化合物是另一類(lèi)重要的酚類(lèi)化合物，在水果、蔬菜、谷物和飲料（如茶、咖啡和紅酒）中較為常見(jiàn)，其可分為6 個(gè)亞組，即黃酮醇、黃酮、黃烷醇、花青素、異黃酮、黃烷酮。而其他多酚類(lèi)物質(zhì)如單寧，作為高分子多元酚類(lèi)化合物，可分為水解單寧（鞣花單寧）和縮合單寧（原花色素），以植物果實(shí)（桃子、漿果、豌豆）、木質(zhì)部、果皮、根部等食物所含比例較高。而這些酚類(lèi)化合物在植物體內(nèi)主要以可溶性多酚和不溶性多酚兩種形式存在，可溶性多酚主要存在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的液泡中，而不溶性多酚則以醚鍵、酯鍵和碳碳鍵等共價(jià)鍵與結(jié)構(gòu)蛋白、纖維素和果膠等大分子物質(zhì)結(jié)合于細(xì)胞壁中[6-7]。

2 酚類(lèi)化合物體內(nèi)吸收途徑

人體可通過(guò)攝取食物使食物中酚類(lèi)成分進(jìn)入胃、腸等消化道，被吸收利用，從而實(shí)現(xiàn)健康益處。據(jù)估計(jì)，48%的膳食多酚在小腸變得生物可接受，其余52%在大腸[8]，圖2展示了酚類(lèi)物質(zhì)進(jìn)入腸道后的吸收途徑以及可能帶來(lái)的益生功效。食物中的酚類(lèi)物質(zhì)可在腸黏膜細(xì)胞肉桂酰酯酶（圖2A）、小腸絨毛邊緣的乳糖酶-根皮苷水解酶（圖2C）、腸上皮細(xì)胞β-葡萄糖苷酶（圖2D）等腸道酶的作用以及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)用載體（sodium-dependent glucose transporters，SGLT）1（圖2B）的參與下，得以釋放[9]，而結(jié)腸部位是主要發(fā)生場(chǎng)所，僅有少量被胃和小腸吸收[10]。研究表明腸道微生物酶可破壞細(xì)胞壁和斷裂與結(jié)合酚相連的共價(jià)鍵，從而使游離酚和結(jié)合酚脫離束縛，得以釋放[11]。小腸絨毛邊緣的乳糖酶-根皮苷水解酶（lactase phloridzine hydrolase，LPH）被證明能夠水解一部分黃酮和異黃酮苷化合物[12]，如Sesink等[13]通過(guò)大鼠體內(nèi)研究認(rèn)為異槲皮苷可能僅僅通過(guò)LPH水解，才能被腸道所吸收利用；因此，LPH可能對(duì)黃酮類(lèi)化合物的吸收起重要的作用。此外，其他酚類(lèi)成分如苷類(lèi)則可通過(guò)SGLT1被輸送到腸上皮細(xì)胞，被細(xì)胞吸收，進(jìn)而發(fā)揮其功效[14]。所以，當(dāng)食物中酚類(lèi)物質(zhì)（游離酚和結(jié)合酚）進(jìn)入到人體胃腸道時(shí)，在腸道酶、微生物等的作用下，通過(guò)體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織和細(xì)胞[11]，發(fā)揮其促進(jìn)健康益處的作用，如抑制膽固醇合成和促進(jìn)脂質(zhì)體氧化[15]，調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝酶的活性、抑制食物中脂肪消化和吸收、促進(jìn)體內(nèi)能量消耗以及抑制脂肪細(xì)胞分化、生成，加速脂肪細(xì)胞的凋亡以及脂肪分解等，降低脂肪在體內(nèi)的貯存。

圖 2 酚類(lèi)化合物在腸道的主要吸收途徑[9]Fig. 2 Absorption pathways of phenolic compounds through the gastrointestinal tract[9]

3 酚類(lèi)化合物與脂肪組織

脂肪組織具有不同的顏色、形態(tài)、代謝功能、生化特性和基因表達(dá)模式，哺乳動(dòng)物（包括人類(lèi)和小鼠）具有兩種截然不同的脂肪，即白色脂肪和棕色脂肪[16]。白色脂肪廣泛分布在體內(nèi)皮下組織和內(nèi)臟周?chē)饕δ苁潜Ｗo(hù)器官、負(fù)責(zé)儲(chǔ)存多余的熱能以備不時(shí)之需，若過(guò)多也可能對(duì)健康有負(fù)面影響，從而引起胰島素抵抗、代謝綜合征和肥胖病等疾病的發(fā)生。棕色脂肪主要位于人體頸部以及肩胛骨，能夠燃燒儲(chǔ)存為脂肪的能量，同時(shí)消耗葡萄糖并燃燒脂肪將其轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃縖17-18]。棕色脂肪細(xì)胞根據(jù)其形態(tài)和功能的區(qū)別，又可分為兩類(lèi)：典型棕色脂肪和第三類(lèi)脂肪細(xì)胞（米色脂肪細(xì)胞），米色脂肪細(xì)胞位于白色脂肪（鼠）、鎖骨（人體）中，可促進(jìn)體內(nèi)能量的消耗[19]，表1列舉了3 種脂肪組織在人體和動(dòng)物體的主要部位。脂肪組織的棕色化被認(rèn)為是預(yù)防和治療肥胖和相關(guān)代謝疾病的有效手段，已有研究表明表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）能降低小鼠附睪周?chē)咨窘M織的質(zhì)量，同時(shí)，也能降低棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪含量，使其能量代謝增加，控制體質(zhì)量的增長(zhǎng)；而白藜蘆醇可通過(guò)促進(jìn)白色脂肪組織轉(zhuǎn)化成棕色或米色脂肪組織，以增加脂肪細(xì)胞能量消耗和減少體內(nèi)總脂肪量[20-21]。Dulloo等[22]也指出，綠茶提取物（富含兒茶素）可促進(jìn)去甲腎上素的釋放，刺激棕色脂肪組織產(chǎn)熱，從而達(dá)到控制體質(zhì)量的目的。

表 1 3 種脂肪組織在動(dòng)物和人體的主要部位Table 1 Three kinds of adipose tissue in animals and human

4 酚類(lèi)化合物對(duì)脂肪炎癥的影響

肥胖者脂肪組織的炎癥現(xiàn)象是最近關(guān)于肥胖及相關(guān)代謝疾病研究的重點(diǎn)。脂肪組織是最先被發(fā)現(xiàn)炎癥與肥胖癥相關(guān)的部位，而肥胖程度與炎癥水平之間存在直接的關(guān)系，所以有學(xué)者開(kāi)始用“慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)”描述肥胖[23]。抑制炎癥的發(fā)生可降低脂質(zhì)過(guò)度積累，有幾個(gè)基因（TNF-α、IL-10、IL-6）已被確定與參與炎癥相關(guān)，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）是炎癥急性期合成的重要介質(zhì)，可促進(jìn)炎癥的發(fā)生[24]，而IL-10是一種有效的抗炎性因子，可阻斷促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、炎癥趨化因子和細(xì)胞表面分子的基因[25]，而植物中的酚類(lèi)化合物則可通過(guò)調(diào)節(jié)這些基因的表達(dá)，從而干擾活化蛋白（activator protein-1，AP-1）、核因子кB（nuclear factor-кB，NF-кB）轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而直接或者間接阻止環(huán)氧酶cox-2的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)理如圖3所示。研究表明經(jīng)常飲食富含多酚的食物對(duì)炎癥的產(chǎn)生具有一定的抑制作用，可減少肥胖癥的發(fā)生率，這可能與其提高葡萄糖的利用率和抑制炎性細(xì)胞因子的活性有關(guān)[27-28]。如葡萄多酚有利于IL10基因產(chǎn)生、促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌，漿果多酚在促進(jìn)脂聯(lián)素生成的同時(shí)也可抑制TNF-α基因表達(dá)，這使得機(jī)體脂肪代謝異常的發(fā)生率大大降低[29-30]。此外，一些黃酮類(lèi)化合物如槲皮素能降低TNF-α基因的表達(dá)，影響組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，使機(jī)體糖代謝平衡，而花青素則可直接有效地抑制cox-2活力，從而抑制脂肪炎癥現(xiàn)象，進(jìn)而防止肥胖癥的發(fā)生[31-32]。眾所周知，經(jīng)常喝茶具有降脂減肥的作用，這與茶葉中的多酚類(lèi)物質(zhì)不無(wú)關(guān)系，據(jù)報(bào)道綠茶多酚不僅能減少I(mǎi)L-6生成，更能誘導(dǎo)IL-10生成[33]，而茶黃素不僅能抑制c-fos和c-jun基因，同時(shí)也能抑制產(chǎn)生細(xì)胞因子基因如TNF-α、NF-κB以及IL-6，最終達(dá)到抗炎作用[34]，這為以前研究所得結(jié)論——茶多酚具有較好抗肥胖效果提供了機(jī)理證據(jù)。

圖 3 酚類(lèi)化合物對(duì)炎癥細(xì)胞因子的影響[26]Fig. 3 Effects of polyphenols on inf l ammatory cytokines[26]

5 酚類(lèi)化合物對(duì)動(dòng)物體的抗肥胖作用

酚類(lèi)化合物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在抗肥胖作用已在一些研究中被報(bào)道，如表2列舉了一些多酚物質(zhì)和富含酚類(lèi)的食物對(duì)小鼠體質(zhì)量以及血清常規(guī)指標(biāo)的影響。Chen Qiuping等[35]以100 mg/kg的劑量灌胃小鼠油茶多酚30 d，發(fā)現(xiàn)小鼠的體質(zhì)量以及血清中總膽固醇與對(duì)照組相比顯著降低，而脂蛋白和甘油三酯的含量則無(wú)明顯差異，但提高劑量使各項(xiàng)指標(biāo)顯著性增強(qiáng)；無(wú)獨(dú)有偶，Liang Xing等[36]的研究也表明提高多酚灌胃小鼠的劑量，可降低小鼠體內(nèi)膽固醇、甘油三酯的含量以及葡萄糖濃度，與此同時(shí)，也減少了脂肪在肝臟的堆積。此外，一些黃酮類(lèi)化合物如兒茶素、花青素、槲皮素等被已被證實(shí)在肥胖癥的治療中發(fā)揮著重要作用。如以茉莉花茶分離的兒茶素（劑量5.7 g/kg）灌胃老鼠4 周，可促使小鼠的體質(zhì)量、血清生化指標(biāo)（總膽固醇和甘油三酯）和肝臟內(nèi)脂質(zhì)水平等降低，因此長(zhǎng)期飲用茶有利于抑制飲食引起的肥胖[37]。另外，Jayaprakasam等[38]報(bào)道稱(chēng)灌胃小鼠花青素劑量1 g/kg時(shí)，與高脂組相比，樣品組的體質(zhì)量以及葡萄糖濃度明顯下降，說(shuō)明花青素能夠抑制體質(zhì)量增加，對(duì)肥胖的產(chǎn)生具有一定的抑制作用。而在小鼠身上進(jìn)行的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明槲皮素能明顯降低老鼠體質(zhì)量，甘油三酯、膽固醇的含量以及葡萄糖濃度[39]。但有時(shí)單一組分酚類(lèi)化合物作用效果不強(qiáng)，而恰以混合物的形式存在或許會(huì)發(fā)揮更好的抑制肥胖效果，如Huang Yuwen等[40]采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1% EGCG和0.2%紅茶提取物（含質(zhì)量分?jǐn)?shù)15% EGCG）探討對(duì)小鼠體質(zhì)量影響，發(fā)現(xiàn)EGCG組與肥胖組相比沒(méi)有顯著區(qū)別，而紅茶提取物卻可顯著降低小鼠體質(zhì)量、脂肪組織含量，可能原因是紅茶提取物中另外所含的茶黃素也對(duì)脂肪合成酶和脂肪酶產(chǎn)生了抑制作用。綜上所述，動(dòng)物模型驗(yàn)證結(jié)果表明酚類(lèi)化合物具有降脂減肥的功效，其作用的效果與酚類(lèi)成分和酚類(lèi)含量息息相關(guān)。

表 2 酚類(lèi)化合物對(duì)動(dòng)物體的抗肥胖作用Table 2 Anti-obesity effect of polyphenols in animals

6 酚類(lèi)化合物對(duì)人體的抗肥胖作用

體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型體內(nèi)研究表明酚類(lèi)化合物能夠影響脂肪代謝，抑制脂肪細(xì)胞的生成。而臨床干預(yù)研究也表明攝入酚類(lèi)化合物可對(duì)肥胖人群的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍和體脂量等產(chǎn)生一定的抑制效果，表3例舉了短期或長(zhǎng)期攝取酚類(lèi)化合物對(duì)人體的脂肪生成和肥胖的影響研究。眾所周知，植物的果實(shí)中富含多酚等功能性成分，而人體通過(guò)攝食這些富含酚類(lèi)物質(zhì)的食物，可對(duì)肥胖癥的發(fā)生起抑制作用。如飲食可可多酚6 個(gè)月雖對(duì)人體的BMI、腰圍等指標(biāo)的降低影響不顯著（P＞0.05），但卻能夠提高人體的高密度脂蛋白含量，并降低血液的甘油三酯和血糖含量（P＜0.05）[41]；每天給予測(cè)試者300 mg野櫻莓多酚提取物，持續(xù)2 個(gè)月，測(cè)試者的BMI、血壓、甘油三酯等指標(biāo)都有顯著的降低（P＜0.05）[42]。此外通過(guò)體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)，也證明了一些黃酮類(lèi)純品如染料木素、槲皮素、白藜蘆醇、兒茶酚能夠下調(diào)某些脂質(zhì)參數(shù)，如研究表明染料木素可降低低密度脂蛋白的含量，槲皮素能同時(shí)下調(diào)低密度脂蛋白以及血壓水平，從而降低體內(nèi)膽固醇含量[32,44]；飲食白藜蘆醇3 個(gè)月后人的BMI、腰圍、血糖含量都顯著降低[46]；兒茶酚對(duì)人BMI、腰圍和甘油三酯含量也都有明顯的抑制作用（P＜0.05）[47]。此外，一些廢棄料如果皮或樹(shù)皮，由于富含多酚類(lèi)成分，也可抑制脂肪生成和肥胖產(chǎn)生，如桂皮多酚提取物可顯著減少人體脂含量，增加瘦肉比例，降低血糖含量（P＜0.01）[43]，橘皮苷不僅能下調(diào)低密度脂蛋白，而且能抑制胰島素抵抗，控制血糖平衡[45]。所以，酚類(lèi)化合物可通過(guò)影響人體的一些指標(biāo)來(lái)降低人體內(nèi)的脂肪含量，進(jìn)而控制肥胖癥的發(fā)生，但目前實(shí)驗(yàn)對(duì)象主要還是動(dòng)物，從人體實(shí)驗(yàn)中可以獲得的可靠數(shù)據(jù)并不多，還需要更多的人體實(shí)驗(yàn)來(lái)證明酚類(lèi)化合物的降脂減肥功效。

表 3 酚類(lèi)化合物對(duì)人體的抗肥胖作用Table 3 Anti-obesity effect of polyphenols in humans

7 酚類(lèi)化合物降脂減肥的機(jī)理

從細(xì)胞生物學(xué)角度來(lái)說(shuō)，肥胖包括脂肪細(xì)胞體積增大（脂肪的合成或分解）和脂肪細(xì)胞數(shù)目增加（前體脂肪細(xì)胞增殖分化）。而脂肪細(xì)胞增殖、分化失常引起脂肪組織過(guò)多堆積，導(dǎo)致肥胖癥的發(fā)生。研究表明酚類(lèi)化合物可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝酶的活性，抑制食物中脂肪在體內(nèi)的消化與吸收，或者加快膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及體內(nèi)能量消耗以及調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子等，從而影響脂肪的合成或分解，最終降低機(jī)體內(nèi)的脂肪含量，抑制肥胖癥的發(fā)生。

7.1 調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝酶的活性

細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)主要是在脂肪合成酶和脂肪分解酶的作用下進(jìn)行合成與分解的，而酚類(lèi)化合物則可影響這些代謝酶（甘油三酯脂肪酶、激素敏感性甘油三酯脂肪酶、胰脂肪酶等）的活性，從而加速體內(nèi)脂肪動(dòng)員，使脂肪細(xì)胞質(zhì)量減輕、體積變小，從而達(dá)到抑制肥胖癥的效果。

7.1.1 甘油三酯脂肪酶

酚類(lèi)化合物可通過(guò)提高脂肪代謝相關(guān)酶活性如甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）、激素敏感性脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL）等，從而促進(jìn)脂肪氧化分解為脂肪酸和甘油，最終以CO2和水的形式排出體外，達(dá)到降脂減肥的功效（圖4）。陳美珍等[48]以大鼠為研究對(duì)象，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)烏龍茶可顯著降低飲食誘導(dǎo)肥胖型大鼠血清的濃度并有效抑制大鼠體質(zhì)量增加，主要因?yàn)榧に孛舾兄久傅幕钚栽跒觚埐璧淖饔孟驴傻玫教嵘?，使得體內(nèi)脂肪組織的氧化分解速度加快。郭慧敏[49]研究認(rèn)為山楂提取液能抑制小鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)和減少體脂含量的部分原因是由于提取液中的黃酮類(lèi)成分可以提高激素敏感性脂肪酶的活性，顯著地促進(jìn)脂肪組織釋放脂肪酸。而以富含酚類(lèi)物質(zhì)的仙草萃取物處理肥胖大鼠，發(fā)現(xiàn)鼠肝臟內(nèi)脂質(zhì)、膽固醇含量、脂肪組織質(zhì)量以及脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量等顯著地降低，其原因可能是萃取物中的酚類(lèi)物質(zhì)（綠原酸、水楊酸、咖啡酸等）促進(jìn)了脂質(zhì)分解代謝關(guān)鍵酶ATGL和HSL的表達(dá)[50]。另外，一些酚類(lèi)化合物也可通過(guò)影響參與脂肪酸和甘油三酯合成酶的mRNA的表達(dá)，繼而抑制有關(guān)代謝酶的活性，從而降低脂肪在體內(nèi)的積累[51]。

圖 4 酚類(lèi)化合物對(duì)脂肪分解酶的影響Fig. 4 Effects of phenolic compounds on lipolytic enzymes

7.1.2 胰脂肪酶

胰脂肪酶是水解膳食脂肪最重要的酶，經(jīng)過(guò)胰脂肪酶的消化，飲食中的脂肪得以被人體吸收[52]。因此，若人們可通過(guò)攝取植物中的天然成分而達(dá)到抑制其活性的效果，則有望控制體質(zhì)量增長(zhǎng)和治療肥胖，而黃酮、苷類(lèi)等一些酚類(lèi)化合物等作為植物化學(xué)物抑制劑已有研究表明其能抑制胰脂肪酶活性[53]，它不像奧利司他等藥物，既不會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，又不影響營(yíng)養(yǎng)的消化吸收，這無(wú)疑將為肥胖病的治療帶來(lái)福音。烏龍茶（富含54 種酚類(lèi)化合物）能夠預(yù)防肥胖和改善脂質(zhì)代謝，一個(gè)重要的原因是這些酚類(lèi)化合物如EGCG和酯化的黃烷-3-醇能夠?qū)σ戎久府a(chǎn)生明顯的抑制作用[54]。另外Ikeda等[55]在大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，比較剛攝食的大鼠飲食兒茶素前后的TG含量變化，發(fā)現(xiàn)兒茶素能降低TG含量，且劑量越大，效果越顯著，其可能的機(jī)制是酚類(lèi)化合物使胰脂肪酶的活性得到抑制，從而延緩了胃腸道對(duì)TG的吸收。皂苷，也被稱(chēng)為三萜類(lèi)化合物，同屬于酚類(lèi)化合物[5]，通過(guò)體外和小鼠模型的大量研究證實(shí)，粗皂苷能抑制胰腺脂肪酶活性，可抑制人體胃腸道對(duì)食物中脂肪的吸收，從而減少外源性脂肪進(jìn)入機(jī)體，抑制脂肪在體內(nèi)沉積[56-57]。

7.1.3 腺苷酸活化蛋白激酶

圖 5 AMPK激活對(duì)哺乳動(dòng)物肝臟、骨骼肌和脂肪組織的脂質(zhì)代謝影響[60]Fig. 5 Lipid metabolism induced by AMPK activation in liver, skeletal muscle and adipose tissues of mammals[60]

脂質(zhì)在脂肪分解酶的作用下可形成游離脂肪酸并氧化供能，然而，過(guò)剩的游離脂肪酸在肝臟、骨骼肌、脂肪組織中卻可以重新合成脂肪。而腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）作為調(diào)節(jié)能量代謝的關(guān)鍵因子，一旦被激活，則可促進(jìn)脂肪酸的氧化，減少體內(nèi)脂肪的生成[58-59]。如圖5所示，在脂肪組織中，AMPK激活可減少葡萄糖和甘油三酯形成新的脂肪酸。在肝臟中，AMPK控制血糖平衡主要通過(guò)下調(diào)糖異生基因的表達(dá)，抑制丙酮酸異生成葡萄糖，進(jìn)一步抑制乙酰-輔酶A轉(zhuǎn)化為脂肪酸和合成膽固醇，并加速脂肪酸氧化分解為CO2，以降低多余的游離脂肪酸重新合成甘油三酯的機(jī)率，減少了體內(nèi)脂肪的生成。在骨骼肌中，由于AMPK的激活，使糖原合成酶失活，糖酵解和葡萄糖氧化速度加快，同時(shí)抑制糖原合成和糖異生，降低葡萄糖向脂肪的轉(zhuǎn)化率。目前，已有相關(guān)研究表明植物多酚提取物具有激活A(yù)MPK和抑制脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、HSL等酶活性的功效[61-62]。如Wu等[63]研究發(fā)現(xiàn)佛手瓜莖多酚提取物可降低肝細(xì)胞中脂肪積累量，一方面是因?yàn)锳MPK磷酸化了FAS、HMG-CoA還原酶（膽固醇合成的關(guān)鍵酶），抑制其活性；另一方面AMPK減少了脂肪細(xì)胞分化基因SREBP1的表達(dá)，從而抑制了脂肪合成。Mukai等[64]認(rèn)為紅小豆多酚能激活A(yù)MPK，磷酸化乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC），使ACC失去活性，同時(shí)抑制了基因SREBP-1c的表達(dá)，致使大鼠肝臟的脂質(zhì)含量下降。Herranz-López等[65]認(rèn)為AMPK激活是馬鞭草酚類(lèi)物質(zhì)降低小鼠脂肪生成和加速脂肪酸氧化的關(guān)鍵因素。因此，充分認(rèn)識(shí)酚類(lèi)化合物對(duì)AMPK信號(hào)通路的作用，有望將其作為治療肥胖的藥理學(xué)靶點(diǎn)。

7.2 促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及體內(nèi)能量消耗

酚類(lèi)化合物一方面能通過(guò)抑制不飽和脂肪酸的氧化，減少其氧化物在動(dòng)脈壁上沉積，從而預(yù)防高脂血癥；另一方面，也可通過(guò)刺激生熱作用增加人體內(nèi)棕色脂肪組織產(chǎn)熱，起到減肥的效果[22,66]。長(zhǎng)期攝取富含酚類(lèi)成分的食物能夠降血壓降血脂，其原因可能在于減少了腸道對(duì)膽固醇的吸收[67]。L?est等[68]研究將綠茶提取物以及兒茶素以不同的劑量灌胃大鼠（切除卵巢），結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴中膽固醇含量依劑量增加而顯著降低，最主要的原因是由于EGCG為主的兒茶素使胰腺磷脂酶的活性得到降低，從而抑制了膽固醇吸收。Davies等[69]也研究發(fā)現(xiàn)中度高膽固醇血癥患者（7男8女）飲用紅茶3 周后，這些患者體內(nèi)的TC和LDL-C水平得到很大程度的降低，可能的原因是紅茶中的多酚類(lèi)化合物促進(jìn)了腸道內(nèi)脂質(zhì)的氧化并抑制了膽固醇吸收。因此，酚類(lèi)化合物具有抑制腸道對(duì)膽固醇吸收的作用。

7.3 影響脂肪細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子

肥胖發(fā)生的病理機(jī)制是脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加和體積的增大，而前脂肪細(xì)胞的增殖和分化對(duì)上述過(guò)程起著極其重要的作用。細(xì)胞分化的本質(zhì)是基因表達(dá)模式的轉(zhuǎn)變，由于脂肪細(xì)胞在分化中特定基因被誘導(dǎo)表達(dá)，所以發(fā)生細(xì)胞脂肪積累和形態(tài)學(xué)上的變化。目前，已經(jīng)鑒定出的對(duì)脂肪生成和脂肪細(xì)胞分化有直接影響的轉(zhuǎn)錄因子即：過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（peroxisome proliferatoractivated receptor，PPAR）、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP），而脂肪細(xì)胞決定與分化依賴(lài)因子1/固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（adipocyte determination and differentiation factor-l/steroid regulatory element binding proteins-l，ADD1/SREBP1）可通過(guò)刺激PPAR的表達(dá)進(jìn)而間接影響脂肪細(xì)胞分化，這些轉(zhuǎn)錄因子是前脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的關(guān)鍵所在[70-71]，圖6揭示了這些轉(zhuǎn)錄因子間的相互作用對(duì)脂肪細(xì)胞分裂分化的影響，即不含脂滴的前脂肪細(xì)胞（圖6a）定向分化為充滿脂滴的脂肪細(xì)胞（圖6b），其中包括脂類(lèi)合成酶表達(dá)，脂質(zhì)聚集和對(duì)胰島素敏感性增加等生物學(xué)變化[73]。一些酚類(lèi)物質(zhì)如黃烷醇[74]、黃酮醇[75]、肉桂酸類(lèi)衍生物[75-76]、黃酮[77]等具有預(yù)防肥胖的功能，可能原因是這些酚類(lèi)成分下調(diào)了某些脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（C/EBP、PPAR、ADD1/SREBP1）的mRNA表達(dá)量，進(jìn)而抑制白色脂肪細(xì)胞的分化，從而減少了脂肪在體內(nèi)的積聚量。Chang等[78]以桑葉多酚處理3T3-L1脂肪細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有關(guān)脂肪形成及脂類(lèi)代謝相關(guān)基因如SREBP1和PPARγ的表達(dá)受到抑制；而游義琳等[79]以BAT-cMyc（棕色脂肪）細(xì)胞為研究模型，結(jié)果表明桑椹多酚提取物可顯著上調(diào)C/EBPα和C/EBPδ兩個(gè)基因的表達(dá)（P＜0.05），從而促使了棕色脂肪的分裂分化，使體內(nèi)能量的消耗加快，減少體質(zhì)量的增加。此外，一些多酚單體如鄰香豆酸、蘆丁、白藜蘆醇等可調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成和積累，改善脂肪代謝綜合征的癥狀，主要原因是PPARγ和C/EBPα基因在3T3-L1脂肪細(xì)胞的表達(dá)受到抑制[75,80]。但也有例外，如單體EGCG雖能促進(jìn)PPARγ的表達(dá)，而最終細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的含量降低，其主要原因是EGCG下調(diào)了其他轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα和C/EBPβ的mRNA表達(dá)量，最終抑制了3T3-L1脂肪細(xì)胞的分化[81]。以上這些研究表明酚類(lèi)化合物可通過(guò)調(diào)控脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到降脂減肥的效果，這為肥胖病的有效治療提供了科學(xué)思路。

圖 6 酚類(lèi)化合物對(duì)脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的影響[72]Fig. 6 Effects of phenolic compounds on adipocyte transcription factors[72]

8 結(jié) 語(yǔ)

植物富含功能性成分多酚，眾多的體外及體內(nèi)研究表明植物酚類(lèi)物質(zhì)可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝酶的活性、促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及體內(nèi)能量消耗、影響脂肪細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子等，達(dá)到降低血糖、膽固醇、甘油三酯等含量，從而控制體質(zhì)量，抑制肥胖病的發(fā)生。然而，這些結(jié)果仍然具有不一致和不完整性，需要更多的研究來(lái)證明多酚類(lèi)物質(zhì)在肥胖防治方面的效果。此外，酚類(lèi)化合物在以動(dòng)物為模型所達(dá)到的降脂減肥的益生效果，更多需要在人體干預(yù)研究中得到證實(shí)。從目前研究來(lái)說(shuō)，酚類(lèi)化合物是可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪的代謝來(lái)達(dá)到抗肥胖的作用，但引起肥胖產(chǎn)生的機(jī)制還尚不明確，不過(guò)這將無(wú)疑為功能性和保健食品、藥品的開(kāi)發(fā)提供契機(jī)，成為臨床干預(yù)的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。